Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

диент сывороточного и асцитического альбумина менее 1,1 г/дл (концентрация альбумина сыворотки крови минус кон центрация асцитического альбумина).

Жидкость эвакуируют в количестве 1000—4000 мл в течение 1—2 ч, при необхо димости процедуру повторяют. Для возме щения потерь альбумина проводят его вну тривенные инфузии из расчета 6—8 г на 1 л асцитической жидкости; половину дозы вводят перед проведением парацентеза.

Термин “рефрактерный асцит” озна чает отсутствие эффекта от диуретичес кой терапии. В этом случае используют

хирургические методы лечения: пери тонеовенозный шунт, трансъюгулярный чреспеченочный шунт с одновременным включением пациента в лист ожидания трансплантации печени.

РФТ спонтанного бактериального перитонита

В данном случае назначают антибак0 териальные ЛС.

Цефотаксим в/в 2 г каждые 8—12 ч B не менее 5 дней или

Цефтриаксон в/в 3—8 г/сут (в 3— 4 введения) или Амоксициллин—клавуланат в/в 1,2 г 3—4 р/сут или Ципрофлоксацин в/в 200 мг 2 р/сут в течение 2 дней

После чего переходят на пероральный прием ципрофлоксацина.

Ципрофлоксацин внутрь 500 мг B 2 р/сут не менее 5 дней

Параллельно необходимо вводить рас твор альбумина для нормализации онко тического давления.

Альбумин в/в 100—200 мл/сут 10% А или 20% р ра

Риск рецидива перитонита может быть уменьшен профилактическим назначе нием норфлоксацина на длительный пе риод времени.

Норфлоксацин внутрь 400 B мг/сут

Больным с высоким риском разви тия спонтанного бактериального пе ритонита (например, при концентра ции альбумина в асцитической жид кости менее 1 г/дл) профилактически можно назначать норфлоксацин или длительными курсами по 5 из 7 дней в неделю.

Норфлоксацин внутрь 400 мг/сут

B или

Триметоприм/сульфаметоксазол внутрь 960 мг/сут

РФТ гепаторенального синдрома

Препаратами выбора являются альбу0 мин и вазоконстриктор терлипрессин.

Альбумин в/в в виде инфузии 10— А 20% р ра 100—200 мл/сут

Возможны другие комбинации: орни прессин в сочетании с допамином или окт реотид (аналог соматостатина) в сочета нии с мидадрином либо α адренергичес кие средства.

Прогноз

Прогноз для жизни определяется спо собностью пациента прекратить при

ем алкоголя и принадлежностью цир роза к тому или иному классу по шка ле Child Pugh (включает такие кли нические и лабораторные параметры, как печеночная энцефалопатия, ас цит, уровень альбумина сыворотки крови, уровень билирубина сыворот ки крови и протромбиновое время или индекс). У 50% пациентов с циррозом печени класса С по шкале Child Pugh продолжительность жизни составля ет менее 6 мес. К факторам риска ле тального исхода относятся почечная недостаточность, возраст старше 65 лет, удлинение протромбинового вре мени более 16 с, энцефалопатия, на рушение вентиляционной функции легких. Единственный метод лечения, который может улучшить прогноз у этих пациентов, — трансплантация печени.

Литература

1.Алкогольная болезнь печени (по мате риалам круглого стола). Рос журн гаст роэнтерол гепатол. 1993; 2: 6—11.

2.Ивашкин В.Т., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей. М.: М Вести. 2002; с. 102—13.

3.Маевская М.В. Алкогольная болезнь пе чени. Клин перспективы гастроэнте рол и гепатол. 2001; 1: 4—10.

4.Хазанов А.И. Важная проблема совре менности — алкогольная болезнь пече ни. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. 2003; 2: 13—20.

5.Friedman L., Keefee E., editors. Handbook of Liver Disease. Churchill Livingstone. 1998; p. 85—95.

6.Schiff E., Sorrell M., Maddrey W., editors. Diseases of the Liver. 8ht edition. Lippincott Raven. 1999; v. 1, p. 943—77.

Указатель описаний ЛС

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — самосто0 ятельная нозологическая единица, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при ал0 когольном гепатите; однако пациенты с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызвать повреждение печени.

Эпидемиология

Распространенность НАСГ в общей популяции неиз вестна. Среди пациентов, которым проводилась био псия печени, она составляет приблизительно 7—9% в западных странах и 1,2% в Японии, при этом алкоголь ный гепатит встречается в 10—15 раз чаще, чем НАСГ. Однако эти показатели не отражают распрост раненность НАСГ в популяции в целом. Чаще болеют женщины. Заболевание развивается в возрасте 40—60 лет, однако имеются сообщения о случаях НАСГ у мо лодых. Считается, что определенную роль в развитии НАСГ играют ожирение, сахарный диабет, а также

гипергликемия, гиперлипидемия. Чаще всего НАСГ сочетается с ожирением (в 39—100% случаев). Опре деленную роль играет резкое похудание. “Жирная пе чень” по результатам радиографических методов ис следования обнаруживается более чем у 75% пациен тов с ожирением, примерно у 50% из них имеются гис тологические изменения, представленные воспалени ем или фиброзом. Инсулиннезависимый сахарный ди абет (СД), или СД типа 2, и увеличение содержания глюкозы в крови отмечены у 34—75% пациентов с НАСГ. Сочетание ожирения и СД типа 2 резко увели чивает возможность развития НАСГ. Гиперлипиде мия (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия или их сочетание) тоже часто наблюдается при НАСГ

— в 20—81% случаев. В то же время в ряде исследова ний показано, что примерно у 50% пациентов с НАСГ масса тела (МТ), уровень глюкозы и липидов в крови были в пределах нормы. Гораздо реже наблюдается взаимосвязь НАСГ с обширной резекцией тонкой кишки, полным парентеральном питанием, диверти

цессов образования фиброзной ткани в печени.

Клинические признаки и симптомы

Симптомы, свойственные заболеваниям печени, у 48—100% пациентов с НАСГ от сутствуют. Только некоторые из них (осо бенно дети) отмечают незначительный дискомфорт в животе, боль в его правом верхнем квадранте, а также слабость и недомогание. Чаще больные обращаются к врачам по другим причинам (например, по поводу артериальной гипертензии, желчнокаменной болезни, ишемической болезни сердца, застойной сердечной не достаточности, опухолей, заболеваний периферических сосудов, гипотиреоза, гинекологических или психических забо леваний), и нарушение функции печени обнаруживается у них случайно. Во всех случаях необходимо исключить злоупо требление алкоголем. Чаще всего при первом обследовании отмечается увели0 чение печени без симптомов, характер ных для хронических заболеваний органа. Наиболее часто обнаруживается повыше ние в 2—3 раза активности аланинамино трансферазы (АлАТ) и аспартатаминот рансферазы (АсАТ) в крови. Активность щелочной фосфатазы (ЩФ) изменяется менее чем у половины больных, уровень билирубина повышается редко. Уровень альбумина в крови почти всегда остается в пределах нормы, удлинение протромби нового времени не характерно для НАСГ.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

В настоящее время для диагностики НАСГ используют диагностические кри терии по E. Powell с дополнениями.

2 При исследовании биоптата печени выявляются умеренная или выражен ная крупнокапельная жировая дис0 трофия и воспаление (лобулярное или портальное) при наличии или в отсут ствие гиалиновых телец Маллори, признаков фиброза или цирроза, деге нерации и баллонной дистрофии гепа тоцитов.

2При подробном сборе анамнеза тремя независимыми врачами, опросе членов семьи и участкового врача должно быть подтверждено отсутствие зло употребления алкоголем (потребление менее 40 г этанола в неделю). Резуль таты нескольких случайных анализов крови для определения уровня алкого ля в крови должны быть отрицатель ными. Результаты определения в сы воротке крови маркера употребления алкоголя — трансферрина, не содер жащего сиаловых кислот (если такое исследование проводилось), также должны быть отрицательными.

2При серологическом исследовании от сутствуют признаки инфицирования вирусами гепатитов В, С, G. Исключе но наличие обменных, аутоимунных заболеваний.

Дифференциальный диагноз

НАСГ — одно из заболеваний, о которых следует помнить при проведении диффе ренциальной диагностики у пациентов с устойчивым повышением активности пе ченочных ферментов в крови и отсутстви ем клинической симптоматики, особенно, если они страдают ожирением, СД или ги перлипидемией. Для диагностики НАСГ необходимо исследовать биоптаты пече ни; биопсию следует назначать всем паци ентам с необъяснимым нарушением функции печени и отрицательными ре зультатами неинвазивных исследований.

Общие принципы лечения

Общепринятой схемы лечения НАСГ не существует. Поскольку он чаще всего со четается с ожирением, врачи часто счи тают необходимым снижать МТ пациен та. Однако оценить значение данного ме тода трудно, поскольку таким пациентам редко удается снизить МТ и особенно длительно поддерживать ее на достигну том уровне. Более того, снижение МТ влияет на течение болезни неоднозначно. После снижения МТ на 9—28% у боль шинства пациентов отмечается норма лизация биохимических показателей. Необходима коррекция суточного коли чества потребляемой энергии с учетом вида профессиональной и бытовой дея тельности пациента.

Основная цель терапии НАСГ — улуч шение биохимических показателей, ха рактеризующих воспаление и цитолиз, замедление или блокада фиброгенеза.

У части пациентов применение урсоде0 оксихолевой кислоты способствует улучшению биохимических показате лей, обратному развитию имевшихся ра нее клинических проявлений и улучше нию морфологической картины печени.

BУрсодеоксихолевая кислота внутрь 250 мг 3 р/сут, 3—6 мес

Применение клофибрата в рандомизи рованных плацебоконтролируемых ис следованиях у пациентов с НАСГ влияло лишь на снижение уровня триглицери дов и холестерина, что не коррелировало с достоверным улучшением биохимичес ких показателей, характерных для НАСГ и улучшением морфологической картины печени.

Применение метронидазола при нали чии илеоеюнального анастомоза с синд ромом мальабсорбции и избыточного

бактериального роста приводит к умень шению выраженности стеатоза печени.

Метронидазол внутрь 250 мг B 3 р/сут, 7—10 дней

Крупных рандомизированных контро лируемых исследований, в которых оце нивалась бы клиническая эффектив ность данных препаратов у пациентов с НАСГ, не проводилось, поэтому досто верно оценить целесообразность их ис пользования у пациентов данной катего рии не представляется возможным.

Антиоксиданты (витамин Е, α0токо0 ферол). К настоящему моменту выпол нены несколько исследований, которых оценивалась клиническая эффектив ность α токоферола у пациентов с НАСГ. Данные этих сообщений достаточно про тиворечивы, что диктует необходимость дальнейшего изучения целесообразнос ти применения α токоферола у пациен тов рассматриваемой категории.

Предварительные результаты прове денных недавно в Великобритании и США крупных исследований по оценке эффективности использования метфор0 мина— представителя группы перораль0 ных гипогликемических ЛС — у пациен тов с НАСГ, позволяют констатировать их позитивное воздействие как на биохими ческие показатели крови, так и на морфо логические проявления заболевания.

Литература

1.Angulo P., Deach J.C., Batts K.P., et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepati tis. Hepatology. 1999; 30: 1356—62.

2.Bacon B., Faravash M.J., Janney C.G., et al. Nonalcoholic steatohepatitis: An expandedclinical entity. Gastroentero logy. 1994; 107: 1103—6.

3.Bizzaro N., Tremolada F., Casarin C., et al. Serum alanine transferase levels among volunteer blood donors: Effect of sex, alcohol intake and obesity. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1992; 24: 237—41.

4.Coldwell S.H., Swerdlow R.H., Khan E.M., et al. Mitochondrial abnormalities in non alcoholoic steatohepatitis. J Hepatology. 1999; 31: 430—4.

5.Carpon J.P., Herve M.A., Ginestron J.L., et al. Metronidazole in prevention of cholestasis associated with total parenter al nutrition. Lancet. 1983; 1: 446—9.

6.Cope K., Risby T., Diehl A.M., et al. Increased gastrointestinal ethanol pro duction in obese mice: implication for fatty liver disease pathogenesis. Gastroenterology. 2000; 119: 1340—47.

7.Kohlroser J., Mathai J., Reichheld J., et al. Hepatotoxicity due to troglitazone: report of two causes and review of adverse events reported to the United States Food and Drug Administration. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 272—6.

8.Lavine J.E. Vitamin E treatment of nonal coholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr. 2000; 136: 7348.

9.Ludvig J., Viggiano R.T., McGill D.B. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic

experiences with a hitherto unnamed dis ease. Mayo Clin Proc. 1980; 55: 342—8.

10.Nair S., Cope K., Risby T., et al. Obesity and female gender increase breath ethanol concentration: potential implica tions for the pathogenesis of nonalco holic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2001; 96: 1200—4.

11.Powell E.E., Cooksley G.E., Hanson R., et al. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow up study of 42 patients for up to 21 years. Hepatology. 1990; 11: 74—80.

12.Rachid A., Wu T C., Huang C.C., et al. Mitochondrial proteins that regulate apoptosis and necrosis are induced in mouse fatty liver. Hepatology. 1999; 29: 1131—8.

13.Ratziu V., Giral P., Charlotte F., et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology. 2000; 118: 1117 —23.

14.Yang SQ., Zhu H., Li Y., et al. Mitocho ndrial adaptations to obesity related oxi dant stress. Arch Biocem Biophys. 2000; 378: 259—68.

15.Yin M., Wheeler M.D., Kono H., et al. Essential role of tumor necrosis factor alpha in alcohol induced liver injury in mice. Gastroenterology. 1999; 117: 942—52.

Указатель описаний ЛС

Производные деоксихолевой кислоты:

Лекарственные поражения печени — разнородная группа клинико0морфологических вариантов по0 вреждения печени, причиной развития которых явилось применение ЛС.

Глюкокортикоиды:

Метилпреднизолон

Другие ЛС:

Фитопрепараты

Гепатофальк планта

Лив 52

Эпидемиология

821

Лекарственные поражения печени составляют око ло 10% от всех побочных реакций организма, свя

занных с применением фармакологических препа

754

ратов. Лекарственные поражения печени в США

804

являются причиной 2,5—3,0% всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель еще несколько выше и составляет 3,0—4,0%. Следу ет подчеркнуть, что лекарственные поражения пе чени являются причиной фульминантной (молние носной) печеночной недостаточности в 25—28% случаев, занимая второе место после вирусных за болеваний.

Этиология и патогенез

Метаболизм лекарственных веществ в печени условно можно разделить на три фазы: I фаза — метаболизм ЛС с участи ем системы микросомальной фракции ге патоцитов, монооксигеназ, цитохром С редуктазы и цитохрома Р450. Универ сальным кофактором в этих системах служит восстановленный никотинамида дениндинуклеотидфосфат (НАДФ+Н+). II фаза — биотрансформация, которой подвергаются ЛС или их метаболиты. Сущность данной фазы состоит в конъю гации метаболитов с эндогенными моле кулами. При этом следует подчеркнуть, что ферментные системы, обеспечиваю щие эту конъюгацию, не являются спе цифичными для печени, однако обнару живаются в ней в высокой концентрации. III фаза — активный транспорт и экскре ция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой.

Система цитохрома Р450 представле на семейством гемопротеинов, располо женных в эндоплазматической сети ге патоцитов. В настоящее время иденти фицированы как минимум 55 изофер ментов системы Р450. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным ге ном. Существует мнение, что по мере продвижения в изучении генома челове ка в ближайшее время удастся иденти фицировать еще несколько изофермен тов системы Р450. У человека превраще ние ЛС в печени обеспечивают цитохро мы, относящиеся к трем семействам: Р450 — I, II, III. Каждый цитохром спо собен метаболизировать несколько ЛС. Выявленные в последнее время генети ческие различия каталитической актив ности фермента объясняют причину развития идиосинкразии на вводимое ЛС. Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате

их индукции резко повышает выработку токсичных метаболитов.

Не все ЛС способны метаболизировать ся через систему печеночных ферментов, подвергаясь дальнейшей биотрансфор мации. К настоящему времени изучены и иные механизмы повреждения печени при приеме ЛС, например, механизм им мунной гепатотоксичности. ЛС или его метаболит могут оказаться гаптеном для белков печеночной паренхимы, вызывая ее иммунное повреждение.

Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса

Этиология и патогенез

К веществам, применение которых по тенциально ведет к развитию лекарст венного повреждения печени преимуще ственно по типу некроза гепатоцитов III зоны ацинуса, относятся следующие: че0

тыреххлористый углерод, толуол, трих0 лористый этилен, α0аманитин, который

содержится в грибах рода Amanita, па0 рацетамол, салицилаты, кокаин.

Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени в основном связано с активными метабо литами ЛС, имеющих высокую поляр ность. Эти промежуточные вещества оказывают выраженное алкилирующее или ацетилирующее действие, благода ря чему ковалентно связываются с бел ками мембран и органелл гепатоцитов. Это приводит к катастрофическому сни жению интенсивности внутриклеточной детоксикации, что выражается значи тельным снижением уровня глутатиона. Следствием этого и является некроз, вы раженность которого, как правило, пря мо коррелирует с принятой дозой ЛС или токсина.

Клинические признаки и симптомы

К особенностям клинического течения лекарственных поражений печени, мор фологическим субстратом которого явля ется некроз гепатоцитов III зоны ацину са, следует отнести частое поражение других органов и систем, в частности по чек, что выражается различного рода на рушениями их функции вплоть до разви тия острой почечной недостаточности.

Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса

Этиология и патогенез

Препараты железа и фосфорорганичес0 кие соединения при приеме внутрь в больших дозах способны вызвать по вреждение печени с преимущественным поражением I зоны ацинуса (перипор тальной). При этом следует отметить, что в силу специфики веществ, вызыва ющих поражения данного типа, в морфо логической картине практически отсут ствуют изменения иных типов, свойст венные поражению гепатоцитов III зоны ацинуса — мелкокапельная жировая дистрофия, иногда достаточно выражен ная воспалительная реакция.

Клинические признаки и симптомы

У пациентов с лекарственным типом по ражения печени, характеризующимся преимущественно некрозом гепатоцитов I зоны ацинуса, отсутствуют сколь бы то ни было существенные признаки вовле чения в процесс почек, однако пораже

ние пищеварительного тракта при этом наблюдается часто и выражается гаст ритом и энтеритом.

Митохондриальные

цитопатии

Этиология и патогенез

Обычно лекарственное поражение печени данного типа ассоциировано с приемом

антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, мета0 циклин), аналогов нуклеозидов, приме0 няемых для лечения вирусных инфек0 ций (диданозин, зальцитабин, зидову0 дин), вальпроата натрия. Механизм ле карственного поражения печени при этом обусловлен в основном токсическим дей ствием ЛС на митохондрии, а точнее — блокадой ферментов дыхательной цепи. Непосредственный механизм подавления ферментов дыхательной цепи у перечис ленных выше ЛС различен: от прямого подавления (метаболит вальпроата на трия — 2 пропилпентаноевая кислота) до опосредованного (высокое сродство к вну триклеточным митохондриям противови русных нуклеозидных аналогов)

Клинические признаки и симптомы

С клинической точки зрения поражения данного типа характеризуются частым раз витием гипераммониемии, лактацидозом, развитием гипогликемий, диспепсического синдрома и полинейропатий. Морфологиче ские особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом ге патоцитов, в основном в III зоне ацинуса, развитием мелкокапельной жировой дис трофии. Электронная микроскопия позво