Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

Указатель описаний ЛС

Алифатические аминокислоты:

Орнитин аспартат

Аминокислоты и их производные:

Адеметионин

Производные деоксихолевой кислоты:

Алкогольная болезнь печени (АБП) — совокуп0 ность нозологических форм, обусловленных по0 вреждающим действием этанола на клетки пече0 ни; по клиническим и морфологическим критери0 ям выделяют три ее основные формы: жировой ге0 патоз, или жировая дистрофия печени (стеатоз), гепатит и цирроз.

Этиология и патогенез

Употребление более 40 г чистого этанола (син.: ал коголь, винный спирт) в день является фактором риска развития АБП, употребление более 80 г чис того этанола на протяжении 10 лет и более повыша ет вероятность формирования цирроза печени. Од нако прямой корреляции между степенью пораже ния печени и количеством принимаемого алкоголя нет: менее 50% лиц, употребляющих его в опасных дозах, страдают от тяжелых форм повреждения печени — гепатита и цирроза. В развитии тяжелых форм АБП играют роль такие сопутствующие фак торы, как генетическая предрасположенность, женский пол, инфицирование вирусами гепатита В и С. Роль недостаточного питания (дефицитэнерге тической ценности рациона и витаминов) оконча тельно не выяснена, хотя вклад этих факторов в прогрессирование поражения печени представля ется существенным.

Окисление этанола происходит при участии алькогольдегидрогеназы (АДГ) и микросомальной системы окисления этанола (МЭОС) с вовлечени ем изофермента цитохрома Р450 CYP IIE1, синте зируемого в присутствии этанола. Оба фермента тивных пути— с участием АДГ и МЭОС, генери руют токсический метаболит этанола ацетальде гид, который способен образовывать белковые комплексы, что сопровождается большим количе ством метаболических дефектов. К ним относится активация ферментов, уменьшение репарации ДНК, продукция антител, истощение запасов глу татиона, разобщение окисления и фосфорилиро вания, нарушение утилизации кислорода и повы

Наиболее частая форма повреждения печени — стеатоз, который развивается практически у всех злоупотребляющих алкоголем лиц. В основе стеатоза печени лежит дисбаланс между потреблением и метаболизмом липидов.

Клинические признаки и симптомы

У многих больных алкогольный стеатоз печени протекает бессимптомно и обнару живается случайно при обследовании. Иногда пациенты предъявляют жалобы на дискомфорт и тупую ноющую боль в пра вом верхнем квадранте живота, тошноту. При пальпации выявляют увеличенную, гладкую с закругленным краем печень.

Изменения перечисленных ниже лабо раторных показателей соответствуют признакам хронического употребления алкоголя.

Лабораторные показатели крови, из0 меняющиеся при хроническом употреб0 лении алкоголя.

2ГГТ.

2Средний объем эритроцитов.

2Углеводнодефицитный трансферрин.

2Отношение АсАТ/АлАТ (примерно 1,5—2).

2Иммуноглобулин A.

Инструментальные данные: ультра0 звуковое исследование (УЗИ) позволяет

выявить увеличенную в размерах печень повышенной эхогенности, оценить состо яние билиарной системы и диаметр сосу дов печени. Компьютерную томографию (КТ) и магнитно0резонансную томогра0 фию (МРТ) используют по индивидуаль ным показаниям.

Биопсия печени позволяет выявить жировые включения, которые локали зуются преимущественно в гепатоци тах 2 й и 3 й зон печеночного ацинуса, в более тяжелых случаях капли жира распределяются диффузно. Чаще все го жировые включения имеют боль шие размеры — крупнокапельное ожирение, или макровезикулярный стеатоз. Мелкокапельное ожирение (микровезикулярный стеатоз) ассоци ирован с повреждением митохондрий; прогноз для жизни при этом состоя нии хуже, чем при крупнокапельном ожирении.

Дифференциальный диагноз

Его необходимо проводить с неалко гольным стеатозом, или стеатогепати том, который развивается на фоне из быточной массы тела, сахарного диабе та и т.д. Основная задача состоит в уста новлении этиологического фактора за болевания, так как лабораторные и гис тологические признаки алкогольного и неалкогольного стеатоза очень схожи.

Общие принципы лечения

Основное условие эффективного лече ния — полное воздержание от приема алкоголя.

Необходимо полноценное питание с до бавлением поливитаминов (особенно, фолиевой кислоты и тиамина). При вы полнении всех врачебных рекомендаций стеатоз печени может полностью регрес сировать с восстановлением нормальной функции органа.

ЛС выбора являются метаболические ЛС и производные деоксихолевой кис0 лоты.

“Эссенциальные” фосфолипиды B внутрь во время еды 600 мг 3

р/сут, 3—6 мес или

Адеметионин в/в, в/м или

B внутрь 400 мг 2 р/сут не позднее 18 ч, 1—3 мес или

CУрсодеоксихолевая кислота внутрь 15 мг/кг/сут, принимая всю дозу вечером, 1—6 мес

Оценка эффективности лечения

Проводится по нормализации самочув ствия, размеров печени и биохимических тестов больного.

Прогноз

Прогноз для жизни благоприятный при условии прекращения приема ал коголя.

Осложнения

Печеночная недостаточность может быть острой и хронической. Ее крайнее клиническое проявление — кома (угро жающее жизни состояние). Острая пече ночная недостаточность может стать причиной смерти пациентов с массивным прогрессирующим некрозом печени или острым алкогольным гепатитом. Хрони ческая печеночная недостаточность раз вивается постепенно, как правило, на фоне цирроза печени.

Отечно асцитический синдром может служить клиническим проявлением на рушения синтетической функции пече ни (гипоальбуминемия) и/или порталь ной гипертензии.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Лабораторные показатели. Для алко гольного гепатита характерны макроци тарная анемия, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Изред ка отмечается лейкопения, которая ис чезает при прекращении приема алко голя. Приблизительно у 10% пациентов развивается тромбоцитопения, причи ной которой служит либо прямое токси ческое действие алкоголя на продукцию мегакариоцитов, либо гиперспленизм. Обычно повышен уровень АсАТ, однако более чем десятикратное увеличение встречается редко. Изменяется соотно шение АсАТ и АлАТ в пользу первого показателя. К характерным признакам алкогольного повреждения печени от носится повышение уровня ГГТ. У 60— 90% пациентов повышен уровень били рубина сыворотки крови, увеличение этого показателя в 10 раз и более в ком бинации с удлинением протромбинового

времени (снижением протромбинового индекса) свидетельствует о тяжелом алкогольном гепатите с риском смерти более чем в 50% случаев. Даже в отсут ствие цирроза печени у 50—75% паци ентов с алкогольным гепатитом отмеча ются снижение уровня альбумина и по вышение уровня γ глобулинов сыворот ки крови.

При развернутой картине острого ал когольного гепатита гистологигическое исследование позволяет выявить, что гепатоциты находятся в состоянии бал лонной и жировой дистрофии; практи чески обязательное присутствие по следней послужило поводом для введе ния термина “алкогольный стеатогепа тит”. В цитоплазме гепатоцитов выявля ют алкогольный гиалин (тельца Мэлло ри), который представляет собой эози нофильные включения, состоящие из конденсированных промежуточных ми крофиламентов цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольного повреждения печени, но могут встре чаться и при других формах ее пораже ния. У пациентов с алкогольным гепати том имеются в той или иной степени вы раженный перивенулярный и перисину соидальный фиброз, локализованный преимущественно вокруг центральных вен, очаговая инфильтрация нейтрофи лами с некрозом гепатоцитов в зоне ин фильтрации. Фиброзные изменения и воспалительная инфильтрация разной степени выраженности наблюдаются также в портальных трактах.

Использование УЗИ позволяет диффе ренцировать алкогольный гепатит от би лиарной обструкции (важно для пациен тов с желтухой), выявить субклиничес кую форму асцита. КТ с внутривенным контрастированием и МРТ позволяют вы явить степень развития коллатерального печеночного кровотока и сопутствующую патологию поджелудочной железы.

Дифференциальный диагноз

Необходимо проводить с различными формами холестаза другой этиологии, лекарственным гепатитом, вирусным ге патитом. С этой целью необходимы тща тельный сбор анамнеза заболевания и использование специфических сероло гических маркеров. Характерная гисто логическая картина алкогольного гепа тита, однако, затрудняет дифференци альную диагностику его с неалкоголь ным стеатогепатитом.

BМетилпреднизолон внутрь 32 мг/сут (или эквивалентные дозы

преднизолона), 4—6 нед с постепен ным снижением дозы до полной от мены

Применяют также метаболические ЛС.

BАдеметионин в/м или в/в 400—800 мг/сут, 2—3 нед с последующим

назначением внутрь или Адеметионин внутрь 800—1600 мг/сут, 1—3 мес

Общие принципы лечения

Полное воздержание от приема алкого ля в течение всей жизни — непременное условие лечения при любой форме и в любой стадии АБП. В период анорексии необходимо обеспечить пациенту полно ценное питание с достаточным количе ством углеводов, белков и жиров, чтобы предупредить эндогенный катаболизм белков и обеспечить полноценный глю конеогенез для предотвращения гипо гликемии. Энергетическая ценность су точного рациона должна рассчитывать ся исходя из 40 ккал на 1 кг массы тела и 1,5—2 г белка на 1 кг массы тела (по следнее — в отсутствие печеночной эн цефалопатии). Показано назначение по ливитаминов, особенно фолиевой кисло ты и витаминов группы В, микроэлемен тов (цинк, селен).

Кортикостероиды (КС) назначают пациентам с тяжелым алкогольным гепатитом и нарушением функции пе чени, т.е. при индексе Мадрея (см. Прогноз) более 32. В этой ситуации применение КС позволяет улучшить краткосрочный прогноз для жизни. Длительные курсы лечения КС неце лесообразны.

РФТ холестатической формы алкогольного гепатита

При этой форме используют производ0 ные деоксихолевой кислоты.

СУрсодеоксихолевая кислота 15 мг/кг/сут, принимая всю дозу ве

чером, 1—6 мес

РФТ печеночной недостаточности

2Инфузионная терапия (глюкозовита минная смесь, гемодез и т.п.)

2Ограничение потребления белка до 0—30 г/сут с постепенным повыше нием его количества в рационе до 1,5—2 г на 1 кг массы тела (под кон тролем симптомов печеночной энце фалопатии).

2Метаболические ЛС

Орнитин аспартат в/в медленно B 20—40 г/сут

Максимальная скорость введения со ставляет 5 г/ч в зависимости от степени нарушения сознания; при уменьшении степени энцефалопатии переходят на пероральный прием.

Орнитин аспартат внутрь 5 г 2— B 3 р/сут, растворив предваритель

но в 200 мл жидкости

Слабительные ЛС

Лактулоза внутрь 20—30 г порош А ка или 30—50 мл сиропа 3 р/сут

РФТ прекомы или комы

Для лечения энцефалопатии используют лактулозу.

Лактулоза внутрь и/или в высо А ких клизмах 60—120 мл сиропа 2—3

р/сут

Затем — в индивидуальной поддержи вающей дозе для достижения полу оформленного стула (в среднем 2 дефе кации в день).

АЛактулоза внутрь 20—30 г порош ка или 30—50 мл сиропа 3 р/сут

Применяют также антибактериаль0 ные ЛС.

РФТ отечноBасцитического синдрома

2Заместительная терапия внутривен ными инфузиями 10% или 20% раство ра альбумина.

ААльбумин в/в капельно 200 мл 10% или 20% р ра

Дозу и длительность введения препа рата устанавливают индивидуально в зависимости от клинического состояния

и уровня альбумина сыворотки крови. Средняя разовая доза составляет 200 мл 10% раствора.

2Мочегонные ЛС в индивидуально по добранной дозе до достижения поло жительного диуреза (в среднем 200— 300 мл/сут).

Спироналоктон внутрь, в/м или А в/в 100—400 мг/сут

+

Фуросемид внутрь, в/м или в/в А 40—160 мг/сут

Оценка эффективности лечения

Проводится по исчезновению клиничес ких симптомов заболевания, нормализа ции размеров печени, показателей крови и восстановлению функции печени.

Прогноз

Для определения краткосрочного про гноза предложено определение индекса Мадрея (дискриминантная функция) = 4,6 × (протромбиновое время пациента в секундах — нормальное значение про тромбинового времени в секундах) + уровень общего билирубина в милли грамм/децилитр. При индексе Мадрея менее 32 прогноз относительно благо приятный. Если индекс Мадрея более 32, то вероятность летального исхода в пе риод текущей госпитализации составля ет более 50%.

Продолжение приема алкоголя приво дит к формированию цирроза печени с его осложнениями и делает прогноз не благоприятным. В отсутствие приема ал коголя прогноз благоприятный.

Цирроз печени — конечная стадия АБП — обычно бывает микронодулярным. В по здних стадиях цирроз нередко приобре тает черты макронодулярного, что повы шает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Клинические признаки и симптомы

Алкогольный цирроз печени характери зуется широким спектром клинических признаков от практически бессимптом ных до тяжелых форм с высокой смерт ностью. В ряде случаев выраженного воспаления не наблюдается и диагноз устанавливают только при появлении симптомов декомпенсации заболевания. Выраженность диспепсии, появляющей ся на более ранних стадиях заболевания, увеличивается. Асцит появляется рань ше, чем при вирусных циррозах печени.

При объективном осмотре обращают внимание на алкогольные стигмы и вне печеночные проявления цирроза (сосу дистые звездочки, пальмарная эритема), характерны увеличение печени и селе зенки, часто развивается желтуха. Ос ложнения цирроза дополняют клиничес кую картину заболевания. К ним отно сятся портальная гипертензия с отека ми, асцитом, варикозным расширением вен пищевода и желудка (последние час то являются источником кровотечений); печеночная недостаточность с коагуло патией и энцефалопатией, спонтанный бактериальный перитонит и гепаторе нальный синдром. Гепаторенальный син дром характеризуется азотемией, олигу рией, гипонатриемией, низкой экскреци ей натрия с мочой и артериальной гипо тензией в отсутствие шока или каких

либо других причин у пациентов с тер минальной стадией цирроза печени. Смертность от этого осложнения без вы полнения трансплантации печени очень высока.

Печеночная энцефалопатия, как пра вило, развивается постепенно и бывает хронической. Клинически проявляется различными изменениями поведения и психической деятельности от наруше ния ритма сна до комы.

Спонтанный бактериальный перито0 нит клинически проявляется увеличени ем асцита, абдоминальной болью, лихо радкой и прогрессирующей энцефалопа тией у пациентов с циррозом печени и ас цитом, однако симптомы могут быть стертыми. Основной диагностический критерий — количество лейкоцитов в ас цитической жидкости более 5•102 в 1 мкл или 5•106 в 1 мл, при этом количество нейтрофилов превышает 2,5•102/ в 1 мкл или 2,5•106 в 1 мл. При исследовании культуры асцитической жидкости, как правило, выявляется рост Escherichia coli

и Streptococcus pneumoniae, анаэробная микрофлора встречается крайне редко.

Гепатопульмональный синдром пред ставляет собой триаду, включающую хроническое заболевание печени, повы шение альвеолярно артериального гра диента О2 (в то время как пациент нахо дится в обычных условиях) и дилатацию внутрилегочных сосудов или артериове нозное сообщение в результате форми рования внутрилегочного шунта справа налево. Пациенты предъявляют жалобы на одышку в покое. К наиболее информа тивным методам диагностики относится эхокардиография с контрастированием, что позволяет выявить расширенные ле гочные сосуды. Медикаментозная тера пия четко не разработана. Транспланта

ция печени может привести к разреше нию этого синдрома.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Лабораторные признаки аналогичны опи санным при алкогольном гепатите. Уро вень активности ферментов зависит от степени текущего воспаления и оставшей ся функционирующей печеночной ткани, повышается уровень γ глобулинов и им муноглобулинов (преимущественно клас са А). Нарушение синтетической функции печени выражается в снижении альбуми на сыворотки крови, холинэстеразы и уд линении протромбинового времени (сни жении протромбинового индекса).

УЗИ и другие методы визуальной диа гностики (КТ, МРТ) позволяют подтвер дить диагноз цирроза, уточнить харак тер структуры печени и степень пор тальной гипертензии, выявить субкли нический асцит и дифференцировать ал когольный цирроз печени от других форм ее повреждения, в частности гепа тоцеллюлярной карциномы.

Дуплексное УЗИ позволяет выявить направление печеночного кровотока, степень развития коллатерального кро вообращения, наличие тромбов в сосудах печени.

Эзофагогастродуоденоскопию прово дят для выявления варикозного расши рения вен пищевода и желудка и опреде ления его степени, портальной гастропа тии (эрозивно геморрагический гастрит) и дает возможность оценить риск разви тия кровотечения. Ректоскопию приме няют для выявления аноректальных ва рикозных узлов.

Лапароскопия с биопсией печени поз воляют описать поверхность печени, размеры узлов регенерации и морфоло гически подтвердить диагноз. Эти иссле

дования проводятся только в отсутствие противопоказаний к ним. Чрескожная пункционная биопсия печени нежела тельна, так как приводит к большому ко личеству диагностических ошибок.

Дифференциальный диагноз

Проводят с циррозом печени другой этиологии (для этого тщательно выяс няют этиологический фактор заболева ния) и фокальной нодулярной гипер плазией. Необходимо исключить пер вичный гепатоцеллюлярный рак (обяза тельно определяют уровень α фетопро теина) или метастатическое поражение печени.

Общие принципы лечения

Необходимы воздержание от приема ал коголя в течение всей жизни, коррекция статуса питания и лечение осложнений цирроза печени.

См. ст. “Алкогольный гепатит“.

Трансплантация печени показана па циентам с терминальной стадией алко гольного цирроза печени не ранее чем через 6 мес полного воздержания от при ема алкоголя.

РФТ печеночной энцефалопатии

2 Ограничение потребления белка до 0—30 г/сут с постепенным повышени ем его количества в рационе до 1,5—2 г на 1 кг массы тела.

2Инфузионная терапия (глюкозовита минная смесь, гемодез и т.п.).

2Метаболические ЛС.

Орнитин аспартат в/в медленно B 20—40 г/сут

Максимальная скорость введения со ставляет 5 г/ч в зависимости от степени нарушения сознания; при уменьшении степени энцефалопатии переходят на пероральный прием.

Орнитин аспартат внутрь 5 г 2— B 3 р/сут, растворив предваритель

но в 200 мл жидкости

2 Слабительные ЛС

Лактулоза внутрь 20—30 г порошка А или 30—50 мл сиропа 3 р/сут

РФТ прекомы или комы

2Для лечения энцефалопатии исполь зуют лактулозу.

АЛактулоза внутрь 20—30 г порошка или 30—50 мл сиропа 3 р/сут

Затем лактулозу назначают в индиви дуальной поддерживающей дозе для до стижения полуоформленного стула (в среднем 2 дефекации в день). Возможно использование лактулозы в виде ректаль ных клизм.

АЛактулоза ректально в клизме 300 мл сиропа на 700 мл воды

2 Антибактериальные ЛС

BНеомицин внутрь 0,51 г каждые 6 или 12 ч, 7 дней или

Ванкомицин внутрь 1 г 2 р/сут, 7 дней или Метронидазол внутрь 250 мг 3 р/сут, 7 дней

2Эрадикация инфекции Helicobacter pylori

(для уменьшения гипераммониемии).

См. ст. “Хронический гастрит”.

РФТ асцита

Консервативная терапия асцита вклю чает следующие мероприятия.

2 Ограничение потребления натрия с пищей (не более 5 г/сут), ограничение приема жидкости (менее 1500 мл/сут), поддержание нормального электро литного состава, устранение дефицита альбумина.

2Диуретическая терапия. Цель: у паци ентов без периферических отеков уменьшить массу тела приблизительно на 1,5 кг за 3 дня (максимальный диурез + 500 мл/сут); у пациентов с перифери ческими отеками уменьшить массу тела приблизительно на 3 кг в течение 3 дней (максимально + 700—1000 мл/сут). Оп тимальна комбинация спиронолактона с петлевыми диуретиками.

Спироналоктон внутрь 50— А 400 мг/сут

+

Фуросемид внутрь 20— А 160 мг/сут

Дозы диуретиков подбирают индиви дуально во избежание их побочных дей ствий, к которым относятся энцефалопа тия, гипонатриемия, гипокалиемия с по следующей азотемией.

2Осмотическая терапия. В случае не адекватного ответа на лечение (отсут ствие положительного диуреза) для коррекции гипоальбуминемии и гипо волемии применяют осмотические ди уретики и инфузии альбумина. Стиму ляция осмотического диуреза возмож на с использованием маннитола (10— 20% раствор).

2Парацентез. Показания к проведению: неадекватный ответ или отсутствие эф фекта от пошагового лечения асцита; массивный асцит с осложнениями, экс креция натрия более 10 ммоль/сут, гра