Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

ставляет в среднем 50 дней от 15 до 160 дней).

Этиология и патогенез

Возбудитель — покрытый оболочкой РНК содержащий вирус диаметром 55 нм, относящийся к семейству Flavivi ridae. Вирус характеризуется высокой частотой мутаций участков генома, кодирующих белки Е1 и Е2/NS1, что обусловливает значительную измен чивость ВГС и возможность одновре менного инфицирования вирусами разных типов.

В качестве основных механизмов по вреждения печени при ВГС инфекции рассматривается прямое цитотоксиче0 ское действие и иммуноопосредован0 ное повреждение гепатоцитов; послед нее, по видимому, преобладает. Вирус реплицируется также в мононуклеар ных фагоцитах.

Клинические признаки и симптомы

Большинство случаев ОВГ С протека ет бессимптомно. Развитие желтухи наблюдается только в 25% случаев. Повышение активности трансаминаз обычно умеренное (менее чем в 15 раз по сравнению с нормальным уров нем). Фульминантные формы крайне редки.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Основой лабораторной диагностики яв ляются серологические методы.

HCV РНК — самый ранний маркер репликации вируса, определяемый с помощью ПЦР спустя несколько не дель после заражения (в качестве ме тода стандартной диагностики не при меняется). Антитела к ВГС (анти HCV) определяют иммуноферментным мето дом (в настоящее время используют диагностикумы III поколения), для подтверждения применяют рекомби нантный иммуноблоттинг. У 35% боль ных анти HCV появляются спустя 3—6 мес после инфицирования, в острую фазу болезни наблюдается феномен “серологического окна”. При выздоров лении анти HCV сохраняются дли тельно. Антитела могут отсутствовать у пациентов с врожденным или приоб ретенным иммунодефицитом.

Основные принципы лечения и профилактики

Вакцина против ВГС находится в стадии разработки. При ОВГ С ввиду высокой частоты перехода в хроническую форму показан α интерферон.

АИнтерферон 3—6 МЕ 3 раза в неде лю или ежедневно, 3—6 мес

Имеются также данные об эффектив ности комбинированной терапии α ин терфероном и рибавирином.

Прогноз

В 75—85% случаев инфекция приобре тает хроническое течение. Отрица тельный результат теста на HCV РНК нельзя рассматривать в качестве дока зательства полной элиминации вируса.

Эпидемиология

Распространенность вирусоносительст ва, пути передачи инфекции, вызванной сочетанием ВГВ и вируса гепатита D (ВГD), а также группы риска сходны. Перинатальное заражение ВГD наблю дается нечасто. Эндемичными по ВГD районами являются средиземноморские страны, Тайвань, юг Индии, некоторые районы Африки, Ближнего Востока, Южной Америки. Одновременное зара жение ВГВ и ВГD (коинфекция) или су перинфекция ВГD на фоне ВГВ приво дит к развитию ОВГ B+D. Инкубацион ный период при коинфекции такой же, как при ОВГ В, при суперинфекции — 4—7 нед.

Этиология и патогенез

аминаз на 15—32 й день болезни (актив ность АсАТ превышает активность АлАТ). Суперинфекция часто проявля ется признаками декомпенсации хрони ческого заболевания печени, отечно ас цитическим синдромом.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Основой лабораторной диагностики яв ляются серологические методы. С целью диагностики ВГD инфекции у HВsAg позитивных лиц наиболее широко ис пользуют антитела к ВГD класса IgM. HDAg и HDV РНК в клинической прак тике исследуют реже. ВГD подавляет репликацию ВГВ, поэтому в крови у та ких пациентов обычно не обнаруживают HВeAg и HBV ДНК, а титр HВsAg может существенно снижаться.

Указатель описаний ЛС

Аналоги нуклеотидов:

Рибовирин

Интерфероны:

α интерферон

Рекомбинантный интерферон α 2а

Хронический гепатит (ХГ) — воспаление печени, продолжающееся более 6 мес без тенденции к улучшению. Хронический вирусный гепатит (ХВГ) вызывается вирусами В, С и D, передающимися па рентеральным путем.

Хронический гепатит В

Эпидемиология

Носителями вируса гепатита В (ВГВ) в мире явля ются 300 000 000—370 000 000 человек. Распростра ненность носительства вируса составляет от 0,2— 1% в Западной Европе и США до 8—15% на Дальнем и Среднем Востоке и в Африке. В России распрост раненность ВГВ инфекции составляет примерно 7%, при этом отмечается тенденция к ее росту.

Этиология и патогенез

См. соответствующий раздел ст. “Острые вирусные гепатиты”.

Клинические признаки и симптомы

Специфические симптомы хронической ВГВ ин фекции отсутствуют. У большинства пациентов во обще не наблюдается клинических признаков забо левания.

У остальных отмечаются повышенная утомляе мость, мышечные и суставные боли, проявления цирроза печени.

В 10—20% случаев наблюдаются внепеченочные проявления: узелковый полиартериит, гломеруло нефрит, криоглобулинемия, папулезный акродер матит, апластическая анемия и др.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

2Диагноз хронической ВГВ инфекции устанавливают по наличию поверхно стного антигена ВГВ (HВsAg) в крови. В фазе репликации выявляют e анти ген ВГВ (HВeAg) и HBV ДНК; при ин фицировании мутантным по precore области генома вирусом HВeAg не оп ределяется.

2Из биохимических показателей актив ность патологического процесса отра жают трансаминазы (АлАТ и АсАТ), хотя их нормальная концентрация не может служить доказательством от сутствия гистологической активности гепатита.

2В биоптатах печени обнаруживают дистрофию (преимущественно гидро пическую) и некроз гепатоцитов, воспа лительную клеточную инфильтрацию и фиброзные изменения в дольках и портальных трактах. О наличии ВГВ инфекции могут свидетельствовать «матово стекловидные» гепатоциты (содержат HВsAg) при окрашивании по Шиката. HВsAg, HВcAg и HBV ДНК могут быть определены в ткани печени (исследования не применяются в обыч ной клинической практике). Для полу количественной оценки степени актив ности воспаления и выраженности фи броза определяют индекс гистологиче ской активности (см. табл. 32.2).

Общие принципы лечения

Цели лечения:

2снижение смертности;

2предотвращение осложнений (цирроз, рак печени);

2улучшение гистологической картины печени;

2сероконверсия HВeAg → анти HBe;

2элиминация сывороточной HBV ДНК;

2нормализация уровня трансаминаз сыворотки крови.

При HВeAg0позитивном гепатите:

Аα Интерферон п/к 5—6 МЕ/сут, 4—6 мес или α Интерферон п/к 10 МЕ 3 р/нед,

4—6 мес

Вотсутствие HВeAg0антигена:

α Интерферон 10 МЕ 3 р/нед, 12

Амес

Используют также антивирусные ЛС.

Ламивудин внутрь 100 мг/сут, не А менее 12 мес

Возможна комбинация указанных пре паратов, хотя имеющихся данных недо статочно для суждения о реальном по вышении эффективности лечения при этом.

Оценка эффективности лечения

К прогностическим факторам хороше го ответа на интерферонотерапию от носятся: высокий уровень АлАТ, низ кая вирусная нагрузка (менее 106 ко пий вирусной ДНК в 1 мл крови), гис тологическая картина активного гепа тита, женский пол, инфицирование в зрелом возрасте, отсутствие сопутст вующей инфекции, вызванной ВГС, ВГD или вирусом иммунодефицита человека.

Прогноз

В целом из числа всех хронически инфи цированных лиц 70—80% становятся ла тентными носителями, у 10—30% форми руется хронический гепатит. В редких случаях возможно самостоятельное раз решение хронической ВГВ инфекции. Среди нелеченых пациентов с ХГ В у 20— 30% развивается цирроз; вероятность цир роза значительно повышается при злоупо треблении алкоголем. Риск развития гепа тоцеллюлярной карциномы на фоне цир роза составляет в среднем 4% в год.

Хронический гепатит С

Эпидемиология

Распространенность хронической ВГС инфекции в мире составляет от 0,5 до 2%. Существуют области с высо кой распространенностью: более 6% в Заире и Саудовской Аравии, 16% в изолированных поселениях в Японии. В России заболеваемость ВГС инфек цией в 1999 г. составила 19,3 на 100 000 населения.

Клинические признаки и симптомы

2У большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно.

2В 6% случаев отмечается астенический синдром.

2Достаточно часто наблюдается тупая непостоянная боль или тяжесть в пра вом подреберье, реже — тошнота, сни жение аппетита, кожный зуд, артрал гии и миалгии.

Из внепеченочных проявлений наибо лее часто выявляются смешанная крио глобулинемия (проявляется пурпурой, артралгиями, поражением почек, реже — нервной системы), мембранозный гломе рулонефрит, синдром Шегрена, красный плоский лишай, аутоиммунная тромбо цитопения, поздняя кожная порфирия.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

2Анти HCV могут не выявляться у лиц с врожденным или приобретенным имму нодефицитом или при использовании недостаточно чувствительных методов диагностики. Основной маркер вируса в организме — HCV РНК. Желательно также определение генотипа вируса: при генотипе 1 заболевание имеет менее благоприятный прогноз и хуже подда ется интерферонотерапии. Значение определения вирусной нагрузки (коли чественным или полуколичественным методом) до сих пор дискутируется.

2Уровень АлАТ редко достигает высо ких значений, подвержен спонтанным колебаниям и слабо коррелирует с вы раженностью гистологических изме нений. Только при его повышении в 10 и более раз можно с высокой степенью вероятности предполагать наличие мостовидных некрозов.

2Гистологическая картина не имеет па тогномоничных признаков, однако для ХГ С характерно, помимо неспецифи ческих воспалительно некротических изменений, сочетание жировой и гидро пической дистрофии, а также образова ние лимфоидных фолликулов. В ряде работ установлена четкая корреляция выраженности воспаления и фиброза с вероятностью формирования цирроза.

Общие принципы лечения

Цели лечения:

2предотвращение осложнений (цирроз, рак печени);

2снижение смертности;

2элиминация HCV РНК;

2нормализация уровня трансаминаз;

2улучшение гистологической картины печени.

Внастоящее время общепринятой схе

мой лечения ХГ С считается комбинация

α0интерферона и рибавирина. Доза пре паратов зависит от генотипа ВГС и мас сы тела пациента. Возможно подключе ние третьего противовирусного препара та (амантадин, ремантадин).

Впоследние годы используют также пролонгированные формы α интерферо

на (пегинтерфероны), обычно в комбина ции с рибавирином.

При инфицировании ВГС с генотипом 1b:

Аα Интерферон п/к или в/м 3 МЕ 3 р/нед, 12 мес или

Пег (40кDa) α2а интерферон п/к 180 мкг 1 р/нед, 12 мес или

Пег (12кDa) α2b интерферон 0,5— 1,5 мкг/кг 1 р/нед, 12 мес

При инфицировании ВГС с другим гено0 типом:

Аα Интерферон п/к 3 МЕ 3 р/нед, 6 мес или

Пег (40кDa) α2а интерферон п/к

180 мкг 1 р/нед, 6 мес или

Пег (12кDa) α2b интерферон п/к 0,5—1,5 мкг/кг (в зависимости от массы тела) 1 р/нед

При назначении комбинированной те0 рапии:

А Пег (12кDa) α2b интерферон п/к 1,5 мкг/кг

+

Рибавирин 2 р/сут во время еды в за висимости от массы тела (при <65 кг — 800 мг/сут, при 65—85 кг — 1000 мг/сут, при >85 кг — 1200 мг/сут)

Продолжительность комбинированного лечения составляет 12 мес при инфициро вании ВГС с генотипом 1b и 6 мес — при инфицировании ВГС с генотипом 2 или 3.

Примечание. Если через 12 нед после начала лечения исходная вирусная на грузка уменьшается менее чем в 100 раз (или на 2 log), то достижение устойчивого вирусологического ответа маловероятно, однако продолжение противовирусной те рапии может быть целесообразным с це лью уменьшения воспаления и замедле ния прогрессирования фиброза печени.

Прогноз

Цирроз у больных ХГ С развивается в среднем через 30 (10—50) лет после ос

Хронический гепатит D

Клинические признаки и симптомы

Коинфекция ВГВ+ВГD переходит в хро ническую форму только в 2% случаев, тогда как при суперинфекции ВГD риск развития ХГ D достигает 90%. В 15% слу чаев ХГ D протекает доброкачественно, однако у большинства пациентов наблю дается быстрое прогрессирование забо левания с формированием цирроза. При особо неблагоприятном течении (пре имущественно у наркоманов) печеноч ная недостаточность развивается в сро ки от нескольких месяцев до 2 лет. В то же время у некоторых пациентов функ ция печени может оставаться стабиль ной в течение десятилетий, несмотря на наличие цирроза. Частота развития ге патоцеллюлярной карциномы сходна с таковой при ХГ В.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

При хронической ВГD инфекции в крови определяется высокий титр анти HDV класса IgG, в то время как состояние по сле перенесенного ОВГ В+D характери зуется низким их титром. Репликация ВГD определяется по выявлению сыво роточной HDV РНК.

Общие принципы лечения

Единственный эффективный препарат при ХГ D — α интерферон, назначаемый

ввысокой дозе длительными курсами.

Аα Интерферон п/к 10 МЕ 3 р/нед, 12 мес

Прогноз

Частота рецидивов может превышать 90%, однако у большинства пациентов удается существенно улучшить биохи мические и гистологические показатели.

Литература

1.Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маев ская М.В. Хронический гепатит В: фак торы риска и лечение. Клин перспект га строэнтерол, гепатол. 2001; 2—6: 21—4.

2.Никитин И.Г. Лечение хронического ге патита С: вчера, сегодня, завтра. Росс журн гастроэнтерол, гепатол, коло проктол. 2002; 6: 11—6.

3.Kuntz E., Kuntz H. D. Hepatology. Principles and practice. Springer. 2002; p. 625—48.

4.Farci P., Mandas A., Coiana A. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha 2a. New Engl. J. Med. 1994; 330: 88—94.