Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Основным методом подтверждения диа гноза является количественный пото+ вый тест после ионофореза с пилокарпи ном. Диагностически значимой считается концентрация Cl– более 60 мэкв/л. Лож ноотрицательные результаты могут на блюдаться у пациентов с отеками и гипо протеинемией. Вследствие повышения реабсорбции Na+ при муковисцидозе на блюдается повышение трансэпители альной разности потенциалов слизистой оболочки носа. Эту особенность можно использовать для диагностики заболева ния у пациентов с нормальной или погра ничной концентрацией Cl– в поте.

Для диагностики муковисцидоза (осо бенно пренатальной), а также выявления носителей можно использовать опреде+

ление мутаций.

При рентгенологическом исследова+ нии грудной клетки отмечают повыше ние воздушности, утолщение стенок бронхов. В случае прогрессирования за болевания появляются воспалительная инфильтрация, участки ателектазов (мо гут охватывать сегменты и даже доли легкого), увеличение прикорневых лим фатических узлов, впоследствии обнару живают бронхоэктазы, кисты, признаки легочной гипертензии и легочного сердца. Для муковисцидоза характерны пальце видные тени (иногда с ответвлениями), которые дают скопления вязкой слизи в расширенном бронхиальном дереве.

У новорожденных нередко повышает ся уровень трипсина в сыворотке крови (определение с помощью ИФА), что в со четании с результатами потового теста или определением мутаций можно ис пользовать для подтверждения диагно за. Структурные изменения ПЖ можно диагностировать с помощью КТ и МРТ.

Эти изменения включают в себя полное замещение железистой ткани жировой; атрофию ПЖ с частичным замещением жиром или диффузную атрофию без признаков жирового перерождения. Со держимое двенадцатиперстной кишки характеризуется небольшим объемом, вязкой консистенцией, низким содержа нием ферментов и бикарбонатов. Объем секрета ПЖ и активность в нем фермен тов не увеличиваются после стимуляции секретином и холецистокинином. Сни жение функции ПЖ можно выявить с помощью различных функциональных тестов, однако наибольшее распростра нение в клинической практике находит определение панкреатической эласта+ зы+1 в кале (ИФА).

См. ст. “Панкреатит”.

Дефицит жирорастворимых витами нов диагностируют по снижению содер жания витамина A и белка, связываю щего ретинол, а также витамина E и от ношения витамин E/общие липиды в сы воротке крови.

Примерно у 80% пациентов с муковис цидозом наблюдаются утолщение и рас ширение складок тонкой кишки, дефек ты наполнения узловатого вида, смазан ность рисунка и дилатация просвета кишки. D ксилозный тест дает нормаль ные результаты. Пневматоз толстой кишки связан с нарушением отхождения каловых масс.

При синдроме дистальной обструкции кишечника обзорная рентгенография брюшной полости позволяет выявить заполнение дистальной части тонкой кишки и проксимальной части толстой кишки пенистыми каловыми массами.

Всем пациентам с подозрением на це лиакию (глютеновую энтеропатию) необ ходимо проводить потовый тест, по скольку у некоторых больных муковис цидозом наблюдается временный поло жительный эффект от диетотерапии.

У всех детей с мекониевым илеусом

необходимо проводить потовый тест, ко торый обычно положителен в 30% случа ев мекониевого перитонита. При рентге нологическом исследовании можно обна ружить неравномерно растянутые петли кишечника в отсутствие или при неболь шом количестве уровней жидкости. В дистальной части тонкой кишки можно увидеть мелкие пузырьки газа, которые находятся в вязком меконии. Место обст рукции тонкой кишки можно визуализи ровать с помощью ирригоскопии.

Для диагностики поражения печени используют традиционные методики: УЗИ, КТ, МРТ, рентгенологическое ис следование пищевода и пр. Функцио нальные печеночные тесты обычно дают нормальные результаты даже при кли нически выраженном циррозе; может наблюдаться умеренное повышение уровня трансаминаз, который волнооб разно колеблется. При прогрессирова нии заболевания возникает гипоальбу минемия. Часто при муковисцидозе вы является повышенный уровень щелоч ной фосфатазы (ЩФ), однако данный феномен может наблюдаться и у совер шенно здоровых детей за счет костной фракции фермента. Наиболее чувстви тельным показателем, вероятно, явля ется повышение уровня желчных кис лот в сыворотке крови натощак. Оценку функции печени, желчного пузыря можно провести с помощью IDA сцин тиграфии.

При пероральной холецистографии

часто обнаруживают нефункционирую щий желчный пузырь, который неполно стью заполняется контрастным вещест вом даже при внутривенной холангио+ графии. Тяжелые изменения протоков (стенозы, конкременты) при наличии клинической картины холангита под тверждают с помощью ЭРХПГ. При ЭРХПГ можно также обнаружить кис

тозные расширения и конкременты во внутрипеченочных желчных протоках.

Изменения половых органов, которые возникают у мужчин, уникальны; такие нарушения не наблюдаются ни при ка ком другом наследственном заболевании. Поскольку эти нарушения проявляются вскоре после рождения, они могут слу жить диагностическим критерием муко висцидоза в сомнительных случаях.

Дифференциальный диагноз

Поскольку диагностика муковисцидоза базируется прежде всего на результатах потового теста, это заболевание необхо димо дифференцировать от других со стояний, при которых повышается кон центрация электролитов пота.

Состояния, при которых происходит по+ вышение концентрации электролитов в поте:

2Муковисцидоз.

2Эктодермальная дисплазия.

2Болезнь накопления гликогена, тип 1.

2Надпочечниковая недостаточность.

2Семейный гипопаратиреоидизм.

2Фукозидоз.

2Несахарный диабет, устойчивый к пи трессину.

2Мукополисахаридоз.

2Синдром Мориака.

2Синдром семейного холестаза.

2Острые дыхательные расстройства (круп, эпиглоттит, вирусная пневмония).

2Хронические дыхательные расстрой

ства (бронхолегочная дисплазия, не достаточность α1 антитрипсина).

Выпадение прямой кишки, возникшее в раннем детстве, характерно для муковис цидоза, однако это состояние может так же наблюдаться при целиакии, инфекци онном энтерите, квашиоркоре, тяжелом функциональном хроническом запоре.

Каловый конгломерат при синдроме дис тальной обструкции кишечника при прове дении ирригоскопии необходимо диффе ренцировать от опухоли слепой кишки и абсцесса червеобразного отростка.

Общие принципы лечения

Прогрессирование поражения легких мож но замедлить с помощью ибупрофена в до зе, достаточной для поддержания концент рации препарата в плазме на уровне 50— 100 мкг/мл на протяжении нескольких лет. Лечение бронхолегочной инфекции долж но проводиться антибактериальными пре+ паратами в зависимости от результатов бактериологического исследования.

ААмоксициллин внутрь 40 мг/кг/сут (3 р/сут), доза для

взрослых — 250—500 3 р/сут или Цефаклор 40 мг/кг/сут (3 р/сут), доза для взрослых — 250—500 мг 3 р/сут или Гентамицин 80—240 мг/ингаляция 2—4 р/сут или

Тобрамицин 80—240 мг/ингаляция 2—4 р/сут

Пенициллиназо устойчивые пеницил лины (клоксациллин, диклоксациллин), цефалоспорины (цефалексин) назначают для лечения стафилококковых инфекций.

АДиклоксациллин внутрь 50—100 мг/кг/сут (3 р/сут), доза для

взрослых — 250—500 мг 3 р/сут

или

Цефалексин внутрь 50—100 мг/кг/сут (3 р/сут), доза для взрослых — 250—500 мг 3 р/сут

При выделении смешанной микрофло ры в качестве монотерапии или в комби нации можно применять такие препара

ты, как эритромицин, амоксициллин— клавулонат, ампициллин, тетрациклин,

триметоприм—сульфаметоксазол (ко+ тримоксазол) или хлорамфеникол.

ААмоксициллин/клавуланат внутрь 40 мг/кг/сут (3 р/сут),

доза для взрослых — 250—500 мг 3 р/сут или Триметоприм/сульфаметоксазол внутрь 6—12 мг/кг/сут (2 р/сут )

Лечение инфекции Pseudomonas aeru$ ginosa проводят с помощью ципрофлок+ сацина.

В тяжелых случаях назначают ами+ ногликозиды (гентамицин, тобрамицин) в сочетании с пенициллинами, активны ми против Ps. aeruginosa. Максимальная концентрация аминогликозидов в сыво ротке крови должна составлять 8—10 мкг/мл. Обычная начальная доза состав ляет 7,5—10 мг/кг/сут, которую назна чают в 3—4 введения, в дальнейшем до за может быть повышена до 10—12 мг/кг/сут. Из за высокого почечного клиренса могут быть необходимы и более высокие дозы ЛС.

АГентамицин в/в 7,5 мг/кг/сут каждые 8 ч или

Тобрамицин в/в 7,5 мг/кг/сут каждые 8 ч или Амикацин в/в 30 мг/кг/сут (каж$

дые 6—8 ч), максимальная суточ$ ная доза 1,5 г или Мезлоциллин (Тикарциллин) в/в

300 мг/кг/сут (каждые 4—6 ч), максимальная суточная доза 24 г

или

Пиперациллин в/в 300 мг/кг/сут (каждые 4—6 ч), максимальная су$ точная доза 24 г или Азлоциллин в/в 450 мг/кг/сут

(каждые 4—6 ч), максимальная су$ точная доза 24 г или

АОксациллин в/в 200 мг/кг/сут (каждые 4 ч), максимальная суточ$

ная доза 12 г Азтреонам в/в 150—200

мг/кг/сут (каждые 6—8 ч), макси$ мальная суточная доза 8 г, не реко$ мендуется использовать у детей младше 12 лет или Имипенем в/в 45—60 мг/кг/сут

(каждые 6 ч), максимальная суточ$ ная доза 4 г или Цефазолин в/в 80—150 мг/кг/сут

(каждые 8 ч), максимальная суточ$ ная доза 6 г или Цефтазидим в/в 200 мг/кг/сут

(каждые 6—8 ч), максимальная су$ точная доза 6 г или Цефтриаксон в/в 50—100

мг/кг/сут (каждые 22—24 ч), мак$ симальная суточная доза 4 г

Для лечения недостаточности внешне+ секреторной функции ПЖ необходимо использовать микрогранулы панкреати+ на в энтеросолюбильной оболочке. Доза препарата зависит от возраста пациента, степени недостаточности ПЖ, выбранно го вида коммерческого препарата.

Фамотидин внутрь 20 мг 2 р/сут

или

Омепразол внутрь 20 мг 2 р/сут

Больных не следует ограничивать в приеме каких либо пищевых продуктов, необходимо употреблять большое коли чество белковой пищи, принимать пищу дробно. Пациентам следует назначать мультивитаминные препараты, а также дополнительно — витамины группы B, рибофлавин, витамины A, D, E и K. При тяжелой недостаточности статуса пита ния больным следует добавлять средне+ цепочечные триглицериды и полимеры глюкозы.

Основным методом лечения меконие вого илеуса является хирургическое вмешательство во время и после которо го используются препараты, способные уменьшить вязкость мекония (муколи+ тические ЛС).

Для нехирургического лечения ино гда с успехом используется рентгено контрастный препарат диатризоат. Он содержит небольшое количество поли сорбата 80 и имеет осмотическую плот ность 1900 мОсм. Таким образом, пре парат действует как детергент и гипер

BДокузатмг/сут натрия внутрь 150

или

Докузат натрия ректально 50— 120 мг/сут

Поддерживающая терапия должна включать в себя пероральный прием

ацетилцистеина, панкреатина в высокой дозе и лактулозы.

ААцетилцистеин внутрь по 100— 200 мг 2—3 р/сут

При выпадении прямой кишки 10% больных нуждаются в хирургическом лечении, у остальных хороший эффект дает назначение адекватной замести тельной терапии недостаточности внеш несекреторной функции ПЖ.

Лечение ГЭРБ у пациентов муковис цидозом проводят по общим принципам с использованием прокинетиков и антисе креторных ЛС.

См. cт.“Гастроэзофагеальная реф$ люксная болезнь”.

При развитии холестаза назначают

урсодеоксихолевую кислоту в дозе 20 мг/кг/сут. Лечение цирроза печени проводят по общим принципам. При воз никновении печеночной энцефалопатии ограничивают поступление белка, на значают лактулозу, неомицин, плазма ферез (в том числе для подготовки к трансплантации печени). При лечении варикозно расширенных вен пищевода используют эндоскопическую склероте рапию. Применение β блокаторов не на шло широкого применения у больных муковисцидозом.

Оценка эффективности лечения

Эффективность терапии оценивают по уменьшению потери жира с калом,

уменьшению частоты и нормализации консистенции стула, восстановлению нормального развития ребенка.

Прогноз

В настоящее время примерно половина больных муковисцидозом доживают до возраста 30 лет.

Интраоперационная смертность при мекониевом илеусе в настоящее время наблюдается редко; в отсутствие ос ложнений выживаемость составляет до 90%.

Литература

1.Roberts I.M. Enzyme therapy for mal$ absorption in exocrine pancreatic insufficiency. Pancreas. 1989; 4: 496— 503.

2.Obstructive diseases/Pulmonology. In: Avery M.E., First L.R., editors. Pediatric medicine 2nd ed. Baltimore, Philadel$ phia, Hong Kong, London, Munich, Sydney, Tokyo: Williams &Wilkins. 1994; p. 280—309.

3.Lopez M.J., Grand R.J. Hereditary and childhood diseases of the pancreas. In: Feldman M., Scharschmidt B.F., Slei$ senger M.H., editors. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology /diagnosis/ management. 6th ed. Philadelphia, Lon$ don, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B. Saunders company A division of Harcourt Brace & Company. 1998; p.782—808.

4.Cystic fibrosis. In: Beers M.H., Berkow R., editors. The Merck manual of diagnosis and therapy 17th ed.: Whitehouse Station N.J.: Merck research laboratories, div. of Merck & Co inc. 1999.

Указатель описаний ЛС

Производные деоксихолевой кислоты:

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) — заболевание, которое возникает при образовании конкрементов в желчном пузыре, проявляется характерными симптомами желчной (билиарной, печеночной) колики в ответ на преходящую обструкцию кон+ крементом пузырного протока или общего желч+ ного протока и сопровождается спазмом гладких мышц и внутрипротоковой гипертензией.

ЖКБ следует отличать от камненосительства — состояния, при котором наличие желчных конкре ментов в пузыре не сопровождается клиническими симптомами, и конкременты выявляются случайно, либо при ультразвуковом исследовании (УЗИ), либо во время операции по другому поводу, либо при вскрытии. Такие конкременты в желчном пузыре на зывают бессимптомными, невинными, молчащими.

молодого возраста с нормальным ин дексом массы тела и среди мужчин, хотя женщины по прежнему в 2 раза чаще страдают ЖКБ. Частота образо вания желчных конкрементов увели чивается с возрастом, как у женщин, так и у мужчин: после 60 лет половые различия нивелируются. В России аб солютно ежегодно выполняются около 600 000 холецистэктомий, которые по частоте занимают второе место после аппендэктомий.

Этиология и патогенез

Холестериновые конкременты в желчном пузыре образуются при наличии в нем

перенасыщенной холестерином желчи. Перенасыщение желчи холестерином возникает в результате повышения ак тивности 3 гидрокси 3 метилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ КоА редук таза) или снижения активности 7б гидро лазы. Вследствие этого в печени синтези руется избыточное количество холесте рина и недостаточное количество желч ных кислот, которые необходимы (в пер вую очередь лецитин) для того, чтобы хо лестерин находился в растворенном со стоянии. В результате холестерин начи+

нает выпадать в осадок в виде кристал+ лов. Для дальнейшего образования кон крементов имеет значение состояние со кратительной функции желчного пузыря и интенсивность образования слизи сли зистой оболочкой желчного пузыря. Под влиянием факторов нуклеации (глико протеинов желчи) из выпавших кристал лов холестерина образуются первые мик ролиты, которые в условиях снижения эвакуаторной функции пузыря не выво дятся в кишечник, и начинают расти. Ско рость роста холестериновых конкремен тов в среднем составляет 1—3 мм в год, но может повышаться и скачкообразно.

Факторы, предрасполагающие к обра+ зованию холестериновых конкрементов

желчного пузыря, можно разделить на две группы: постоянные и изменчивые. К первой группе относятся пол, возраст, генетические и этнические особенности человека. Ко второй группе относится характер питания (чрезмерное употреб ление жирной пищи с высоким содержа нием холестерина, животных жиров, са хара, сладостей), беременность, ожире ние, голодание, географические зоны проживания, заболевания подвздошной кишки (синдром короткой кишки, бо лезнь Крона и др.), прием ЛС (фибраты, эстрогены, соматостатин и др.).

В последние годы пристальное внима ние уделяется изучению генетических механизмов образования холестерино вых желчных конкрементов, так называ емых генов литогенности человека. Сре ди них главенствующая роль в литогене зе отводится генам и белкам транспор терам, участвующим в процессе внутри печеночной экскреции желчи в каналь цы, а также генам, детерминирующим липидный состав крови и желчи.

Черные пигментные конкременты со стоят из неконъюгированного водонерас творимого билирубина и формируются при заболеваниях, сопровождающихся хроническим гемолизом, при алкоголь ных циррозах печени, у лиц пожилого возраста, чаще у мужчин. Коричневые пигментные конкременты возникают в результате инфекции желчных путей и чаще первично образуются в желчных протоках. При внутрипротоковой бакте риальной деконъюгации билирубинглю коронида с участием Escherichia coli или Clostridium spp. высвободившийся били рубин связывается с кальцием, образуя водонерастворимый билирубинат каль ция, который под воздействием органи ческого матрикса выпадает в осадок в виде коричневого пигмента. Коричневые

пигментные конкременты внутри и вне печеночных желчных протоков чаще встречаются у жителей стран Азии и Африки, где высока распространенность инфекционных заболеваний.

Клинические признаки и симптомы

У 60—80% лиц конкременты в желчном пузыре не вызывают неприятных ощу щений и они составляют группу камне носителей. Ежегодный риск развития симптомов у таких лиц в среднем состав ляет 1—4%: через 5 лет течения болезни могут появиться колики у 20% пациен тов, через 10 лет — у 15%, через 15 лет — у 18%. Поскольку с возрастом риск раз вития симптомов ЖКБ снижается, а про филактические холецистэктомии досто верно не влияют на продолжительность жизни, считается, что лицам с бессимп томными конкрементами желчного пу зыря не показано проведение профилак тических холецистэктомий.

Типичным проявлением ЖКБ призна на желчная колика. Эпидемиологичес кие исследования с использованием кли нико инструментальных сопоставлений показали, что с позиций медицины, осно ванной на доказательствах, такие симп томы как вздутие живота, тошнота, тя жесть и боль в правом подреберье, непе реносимость жирной пищи, горечь во рту, относятся к неспецифическим симп томам, которые встречаются при “кам неносительстве” с той же частотой, что у здоровых лиц и не связаны с наличием конкрементов в пузыре, как это счита лось ранее.

Желчная (билиарная, печеночная) колика — это острый приступ висце ральной боли, наиболее частой причи ной которой служит преходящая обст рукция конкрементом пузырного прото ка. Желчная колика продолжается от

15 мин до 5—6 ч. Боль локализуется в эпигастральной области, нередко ирра диирует в правое плечо, межлопаточ ную область. Боли, как правило, возни кают вечером или ночью. Пациент с ко ликой мечется от боли, не может найти положения, которое облегчило бы боль. Рвота может сопровождать колику и не приносит облегчения болям. Боли про должительностью более 6 ч должны на стораживать в отношении присоедине ния осложнений, прежде всего острого холецистита. Для желчной колики изме нения в лабораторных анализах крови и мочи не характерны.

При прогрессировании ЖКБ колики начинают часто повторяться, приобре тают затяжной характер, нарастает ин тенсивность боли, которая может стать постоянной. При развитии острого холе цистита и сопутствующего холангита возможно присоединение лихорадки. Обтурация общего желчного протока конкрементом приводит к желтухе. Преходящая обтурация шейки пузыр ного протока вентильными конкремен тами сопровождается перемежающейся желтухой.

Ситуация, когда пациенты после пер вой колики не подвергаются оператив ному лечению, признана вполне право мочной, так как риск развития повтор ной колики на протяжении последую щего года составляет 50%. У 30% паци ентов повторная колика не развивается на протяжении последующих 10 лет и более. У таких пациентов риск развития осложнений ЖКБ не выше, чем у лиц, оперированных после первой колики, поэтому выжидательная тактика веде ния считается оправданной. Такие па циенты нуждаются в динамическом на блюдении.

После второй колики и при рецидиви рующем течении ЖКБ показано опера тивное лечение, так как риск развития

осложнений и риск смерти после повтор ной колики повышаются в 4 раза.

Осложнения

К основным осложнениям относятся:

2 Обтурация конкрементом пузырного или общего желчного протока.

2Острый холецистит и холангит.

2Вклинение конкремента в просвет большого сосочка двенадцатиперстной кишки.

2Острый билиарный панкреатит.

2Хронический холецистит.

Косложнениям острого холецистита

относятся: эмпиема, водянка, гангрена, перфорация желчного пузыря, желчный перитонит, пузырно кишечные свищи, билиарная непроходимость кишечника.

Осложнениями хронического холецис+ тита признаны хронический билиарный панкреатит; отключенный (сморщенный) желчный пузырь; “фарфоровый” желч ный пузырь; синдром Миризи; рак желч ного пузыря, вероятность развития кото рого особенно высока при конкрементах более 3 см в диаметре и при “фарфоро вом” желчном пузыре. Лучшей профи лактикой осложнений ЖКБ служит своевременное оперативное лечение.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Для диагностики ЖКБ наряду с харак терной клинической картиной желчной колики важную роль играет объективное обследование пациента во время присту па боли. При этом могут определяться симптом мышечной защиты, усиление боли при пальпации и перкуссии живота в области правого подреберья, а также усиление боли при пальпации области

желчного пузыря на высоте вдоха — по ложительный симптом Мерфи.

При затяжном течении желчной коли ки изменения лабораторных показате лей крови, прежде всего появление лей+ коцитоза — (11—15)•109/л, увеличение СОЭ, повышение активности сывороточ ных трансаминаз, ферментов холестаза (щелочной фосфатазы, ГГТ), уровня би лирубина служат подтверждением на чинающегося острого холецистита.

УЗИ относится к прямым и наиболее эффективным методам обнаружения желчных конкрементов. Чувствитель ность метода составляет 98%, специфич ность 90%, точность 87%. Разрешающая способность современных ультразвуко вых аппаратов позволяет определить в желчи конкременты диаметром менее 2 мм. Этот метод относится к неинвазив ным, он безопасен и практически не име ет ограничений в применении. Информа тивность метода снижается при метео ризме и ожирении.

Ультразвуковыми критериями нали+ чия конкрементов в желчном пузыре служат:

2наличие плотных эхоструктур;

2формирование ультразвуковой тени позади конкремента;

2изменчивость положения камня.

Утолщение стенки пузыря — неспеци фический признак, определяющийся как при остром, так и при хроническом холе цистите. Жидкость в перивезикулярном пространстве, двойной контур пузыря, эмфизематозный пузырь свидетельст вуют о развитии острого холецистита. Расширение внутри и внепеченочных желчных протоков предполагает обтура цию протоков и внутрипротоковую ги пертензию, чаще вследствие холедохо+ литиаза.

Обзорная рентгенография брюшной полости позволяет дифференцировать