Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

риклеточного содержания циклического гуанозинмонофосфата, инозитолтрифо сфата и кальция, что вызывает усиление секреции ферментов). В полученном сек рете определяют концентрацию бикар бонатов и ферментов — амилазы, трип сина, химотрипсина и липазы. Наиболь шее значение имеют такие показатели, как максимальная концентрация бикар бонатов, дебит сока ПЖ (дуоденального содержимого), максимальная концентра ция и дебит ферментов. При хроничес ком панкреатите обычно обнаруживают снижение концентрации бикарбонатов (менее 90 мэкв/л) и ферментов при нор мальном объеме аспирата (более 2 мл на 1 кг массы тела). Уменьшение объема се креции ПЖ при нормальной концентра ции бикарбонатов и ферментов позволя ет сделать предположение о раке ПЖ.

При проведении теста Лунда секрецию стимулируют с помощью жидкой пище вой смеси, содержащей 6% жира, 5% бел ка и 15% углеводов. Этот метод техниче ски более прост в проведении, однако не позволяет оценить секрецию бикарбона тов, а, кроме того, его результаты зави сят от состояния тонкой кишки как места выработки эндогенных стимуляторов. Тест Лунда имеет меньшую чувстви тельность и специфичность по сравне нию с секретин панкреозиминовым тес том, особенно при недостаточности функции ПЖ легкой степени.

Бентиромид тест проводят следующим образом: больной получает 1 г синтетичес кого дипептида N бензоил L тирозил ПАБК (БТ ПАБК) вместе с пробным завт раком, который служит стимулятором сек реции ПЖ. Химотрипсин расщепляет моле кулу этого вещества с освобождением ПАБК, которая затем всасывается в тонкой кишке,подвергаетсяконъюгациивпечении выводится с мочой. Затем определяют со держание ПАБК в моче, собранной за 6 ч. Для того чтобы устранить влияние измене

ний функции тонкой кишки, печени и почек на результаты теста, вместе с субстратом пациенту дают меченый изотоп ПАБК, на пример 14С ПАБК. Затем сравнивают соот ношение ПАБК и 14С ПАБК в моче.

Большей чувствительностью обладает двойной тест Шиллинга, при котором в качестве субстрата применяется ком плекс [58Co] витамин В12—R белок, а в качестве контрольного вещества — [57Co] витамин В14—внутренний фактор Кастла. После того как пациент прини мает внутрь смесь этих веществ, в суточ ной моче оценивают содержание [58Co] и [57Co]. При недостатке протеаз наруша ется расщепление связи витамин В12— R белок, потому соотношение [58Co] и [57Co] становится низким.

В последние годы все большее примене ние находит метод определения фермен тов ПЖ (трипсин, химотрипсин, эластаза, липаза) в кале, прежде всего благодаря своей неинвазивности. Наибольшие пре имущества имеет определение эластазы в кале иммуноферментным методом: элас таза почти не разрушается при прохож дении через желудочно кишечный тракт, данным способом определяется лишь эла стаза человека, поэтому результаты теста не зависят от проведения заместительной терапии. Чувствительность и специфич ность эластазного теста у больных с недо статочностью внешнесекореторной функ ции ПЖ тяжелой и средней степени при ближаются к таковым секретинпанкрео зиминого теста. При легкой степени недо статочности внешнесекреторной функции чувствительность метода составляет 63%.

Дифференциальный диагноз

В отличие от острого панкреатита, при хроническом редко наблюдается повыше ние уровня ферментов в крови или моче. Стойко повышенный уровень амилазы в

А Трамадолмг/сут внутрь 800

Назначают диету с ограничением жира и белка, прием антацидных ЛС (для уменьшения стимуляции ПЖ).

BГидроокись алюминия и гидроокись магния внутрь 15,0 мл за 30 мин до

и через 1 ч после еды

Боль можно облегчить приемом боль ших доз ферментов ПЖ. Попадание фер ментов ПЖ (прежде всего трипсина) в двенадцатиперстную кишку по механиз му отрицательной обратной связи вызы вает уменьшение секреции ПЖ, сниже ние давления внутри протоков, что ведет

кстиханию боли.

Для уменьшения боли применяют так

же холиноблокаторы.

BГиосцина гидробромид в/м 20 мг 1—2 р/сут или

Платифиллин в/в или в/м 4 мг 1— 2 р/сут

Сцелью уменьшения боли в ряде слу чаев назначают антидепрессанты.

А Амитриптиллинмг/сут внутрь 75—150

Боль при хроническом панкреатите может быть обусловлена повышени ем давления в протоках поджелудоч ной железы. Влияние на боль мощно го ингибитора панкреатической сек реции октреотида (Сандостатина) было изучено в нескольких клиниче ских исследованиях. Показано, что по сравнению с плацебо октреотид значительно снижает боль и потреб ность в анальгетиках. Есть данные,

что препарат может уменьшать час тоту самого распространенного ос ложнения хронического панкреати та — образование псевдокист ПЖ (Gut. 1994; 35 (3 Suppl):S15—9).

Если боль не купируется консерватив ным лечением, то при расширении прото ка ПЖ более 8 мм, у 70—80% пациентов облегчение может принести латеральная панкреатоеюностомия. Если проток ПЖ не расширен, показана дистальная пан+ креатэктомия (при преимущественном поражении хвоста ПЖ) или операция Уиппла (при поражении в основном голо вки ПЖ). Альтернативой операции явля ется чрескожная денервация солнечного сплетения введением алкоголя, однако эффект этой процедуры сохраняется лишь несколько месяцев. Весьма пер спективным является эндоскопическое лечение под контролем эндоскопического УЗИ (дренирование псевдокист, невро лиз солнечного сплетения).

Ферментная заместительная терапия

Для купирования недостаточности внеш несекреторной функции ПЖ используют

препараты экстрактов ПЖ. Показания ми к этому являются потеря массы тела, стеаторея, метеоризм. Выбор препарата для лечения панкреатита должен быть основан на следующих показателях:

2высокое содержание липазы в пре парате — до 30 000 ед на 1 прием пи щи (поскольку при недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ переваривание жиров нарушается в первую очередь);

2наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желу дочным соком (основные составляю щие ферментных препаратов — ли паза и трипсин — быстро теряют ак

зывают усиление секреции ПЖ, что обычно нежелательно при обостре нии панкреатита; кроме того, высо кое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею).

Оптимальным является использование этих ЛС в виде капсул, содержащих ми+

крогранулы или микротаблетки пан+ креатина, покрытые энтеросолюбиль+ ной оболочкой.

Панкреатин внутрь 20 000—80 000 ед А 4—6 р/сут в начале каждого при$

ема пищи

Эффективность ферментной терапии может быть повышена назначением нев+ сасывающихся антацидов или антисек+ реторных препаратов (блокаторы Н2 рецепторов, ИПП).

АГидроокись алюминия и гидроокись магния внутрь 15,0 мл за 30 мин до

и через 1 ч после еды или Фамотидин внутрь 20 мг 2 р/сут

или

Омепразол внутрь 20 мг 2 р/сут

При клинически выраженной недоста точности внешнесекреторной функции

(A, D, E, K), а также группы B.

Лечение нарушений внутрисекреторной функции ПЖ

При хроническом панкреатите лечение нарушений внешнесекреторной функ ции ПЖ аналогично лечению сахарного диабета другого происхождения, однако, учитывая наклонность к гипогликемии и энергетическую недостаточность у этих больных, ограничение поступления уг леводов с пищей нежелательно. Следует соблюдать осторожность при назначении инсулина, поскольку сопутствующее по ражение печени и продолжающееся употребление алкоголя повышают риск развития гипогликемии.

Плазмозамещающая

идезинтоксикационная терапия

АПолиглюкин в/в 400 мл/сут или Гемодез в/в 300 мл/сут или

Альбумина р$р в/в 10% 100 мл/ сут или Глюкозы р$р в/в 5—10% 500 мл/ сут

Ошибки и необоснованные назначения

До настоящего времени широко распро странено использование ингибиторов

протеаз для лечения хронического пан креатита на различных стадиях. Тем не менее в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях показа на неэффективность этих ЛС.

Прогноз

При хроническом панкреатите, в отли чие от острого отсутствуют какие либо общепринятые прогностические крите рии. Прогноз для жизни больного при хроническом панкреатите определяется возможным развитием осложнений, при которых требуется хирургическая кор рекция (и которые сопровождаются со ответственной интраоперационной ле тальностью). Прогноз в отношении каче ства жизни определяется развитием хронической боли и тяжестью недоста точности внешнесекреторной функции ПЖ в исходе заболевания.

Литература

1.Lankisch P.G., Buchler M., Mossner J., Muller$Lissner S. A primer of pancreatitis Springer$Verlag; 1997.

2.DiMagno E.P. Patterns of human exoc$ rine pancreatic secretion and fate of human pancreatic enzymes during aboral transit. In: Lankisch P.G., editor. Pancre$ atic enzymes in health and disease. Berlin, Heidelberg: Springer$Verlag. 1991; p. 1—10.

3.DiMagno E.P. Future aspects of enzyme replacement therapy. In: Lankisch P.G., editor. Pancreatic enzymes in health and disease. Berlin, Heidelberg: Springer$ Verlag. 1991; p. 209—14.

4.Lendrum R. Chronic pancreatitis. In: Misiewicz J.J., Pounder R.E., Venables C.W., editors. Diseases of the gut and pan$ creas. Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne, Paris, Berlin, Vienna: Blackwell scientific publication. 1994; 1: 441—53.

5.McMahon M.J. Acute pancreatitis. In: Misiewicz J.J., Pounder R.E., Venables C.W., editors. Diseases of the gut and pan$ creas. Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne, Paris, Berlin, Vienna: Blackwell scientific publication. 1994; 1: 427—40.

6.Roberts I.M. Enzyme therapy for malab$ sorption in exocrine pancreatic insuffi$ ciency. Pancreas. 1989; 4: 496—503.

7.American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis. Gastroen$ terology. 1998; 115: 763—4.

8.AGA Technical Review: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis. Gastroenterology. 1998; 115: 765—76.

9.Banks P.A. Acute and chronic pancreatitis. In: M. Feldman, B.F. Scharschmidt, M.H. Sleisenger, editors. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver dis$ ease: pathophysiology/diagnosis/man$ agement. 6th ed. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B. Saunders company A division of Harcourt Brace & Company, 1998.

Муковисцидоз

Указатель описаний ЛС

Тобрамицин

Триметоприм/сульфаметоксазол

Муковисцидоз — наследственное заболевание эк+ зокринных желез, вызывающее поражение пре+ имущественно пищеварительной и дыхательной систем, что обычно проявляется в виде хроничес+ кой обструктивной болезни легких, недостаточно+ сти внешнесекреторной функции поджелудочной железы (ПЖ) и патологически повышенной кон+ центрации электролитов в поте.

Эпидемиология

Муковисцидоз — наиболее распространенное на следственное заболевание, встречающееся у пред ставителей европеоидной расы, которое вызывает сокращение продолжительности жизни. В США муковисцидоз регистрируется в одном случае на 3300 новорожденных европеоидной расы, в одном случае на 15 300 новорожденных негроидной расы и у одного из 32 000 новорожденных американцев азиатского происхождения.

Этиология и патогенез

Муковисцидоз передается по аутосомно+рецессив+ ному типу. Ген, отвечающий за возникновение му ковисцидоза, локализуется на длинном плече хро мосомы 7q и состоит из 250 000 пар оснований. Этот ген кодирует белок, отвечающий за трансмембран ный перенос ионов (CFTR — cystic fibrosis trans membrane regulator). В настоящее время функция этого трансмембранного переносчика полностью не ясна, однако известно, что он является частью цАМФ зависимого хлорного канала, который осу ществляет транспорт Cl– и Na+ через мембраны эпителиальных клеток. Носителями мутаций гена CFTR являются около 3% взрослого европеоидного населения, однако у гетерозигот наблюдаются лишь легкие изменения трансэпителиального транспорта без каких либо клинических проявлений.

При муковисцидозе с различной частотой и степе нью тяжести поражаются железы трех типов. Же

лезы первого типа обтурируются вязким или плотным эозинофильным веществом; к ним относятся ПЖ, железы кишечника, внутрипеченочных желчных протоков, желчного пузыря, подчелюстных слюн ных желез. В железах второго типа воз никают гистологические изменения и они образуют большее количество секрета (трахеобронхиальные и дуоденальные, или бруннеровы, железы). Железы тре тьего типа имеют нормальное гистологи ческое строение, однако секретируют из быточное количество Na+ и Cl– (потовые, околоушные и мелкие слюнные железы).

Вмомент рождения легкие у больных имеют нормальное гистологическое строение. Поражение развивается поз же, что связано с формированием диф фузной обструкции мелких дыхатель ных путей патологически вязкой слизью. Обструкция и последующее инфициро вание приводят к появлению слизисто гнойных пробок и началу бронхиолита. Изменения бронхов доминируют над из менениями паренхимы, в связи с чем эм физема обычно выражена слабо.

Независимо от тяжести гастроэнтеро логической симптоматики наблюдается дилатация бруннеровых желез, уплоще ние эпителиальной выстилки, появление

вих просвете вязкого секрета. Архитек тоника ворсинок и микроворсинок оста ется нормальной. В клетках слизистой оболочки наблюдается снижение актив ности некоторых гидролаз, расщепляю щих белки, снижается захват фенилала нина, циклолейцина, глицина. В то же время муковисцидоз не вызывает лак тазной недостаточности, как считалось ранее. При биопсии прямой кишки обна руживают расширенные крипты, заку поренные слизью, которая иногда может иметь слоистую структуру.

В10—20% случаев первым проявлени ем муковисцидоза является мекониевая

непроходимость кишечника (меконие+

вый илеус). Для мекония при муковисци дозе характерны резкое снижение со держания воды и наличие нерасщеплен ных сывороточных белков, дисахаридов и лизосомальных ферментов. Одним из факторов развития мекониевого илеуса является недостаточность внешнесекре торной функции ПЖ, возникшая внут риутробно. Кроме того, тяжесть непро ходимости прямо зависит от степени по ражения кишечных желез. При нео сложненной непроходимости развивает ся обтурация дистальной части под вздошной кишки сгустками мекония, проксимальнее места обструкции на блюдается дилатация кишки, которая заполняется меконием клейкой консис тенции. В более старшем возрасте разви тие непроходимости кишечника может быть связано с обтурацией его неперева ренной пищей (особенно при неадекват ной заместительной терапии, недоста точности внешнесекреторной функции ПЖ), нарушением двигательной функ ции, дилатацией, каловым стазом и обез воживанием. Это состояние называют

синдром дистальной непроходимости кишечника; оно наблюдается у 3—10% всех пациентов с муковисцидозом.

Повышенный риск поражения печени при муковисцидозе связан с недостаточ ностью внешнесекреторной функции ПЖ, недостаточностью статуса питания (трофологической недостаточностью), мекониевым илеусом, а также с опреде ленными антигенами системы HLA.

Недостаточность внешнесекреторной функции ПЖ, рвота, избыток кишечной слизи, нарушение секреции желчных кислот, а также сахарный диабет могут вызвать тяжелые нарушения статуса питания (трофологические нарушения). Некоторую роль при этом могут играть и психосоматические факторы: депрессия, анорексия, нарушение обоняния (изме нения запаха пищи). Повышается также

расход энергии из за хронических ин фекций, лихорадки, усиленной работы дыхательных мышц, приема бронходи лататоров.

Поражение печени у пациентов с маль абсорбцией может быть связано также с дефицитом эссенциальных жирных кис лот. Потеря желчных кислот с калом у больных, не получающих ферментную заместительную терапию, очень высока и находится на таком же уровне, как и у больных после резекции подвздошной кишки, что может вызывать образование конкрементов в желчном пузыре.

У мужчин могут возникать тяжелые изменения в производных протока пер вичной почки (вольфов проток): в при датке яичка (эпидидимисе), семявынося щем протоке и семенных пузырьках. Различные нарушения происходят так же в процессе опущения яичка. У 98% взрослых мужчин, больных муковисци дозом, наблюдается бесплодие — обычно вследствие нарушения формирования семявыносящего протока. У женщин

снижается фертильность из за повы шенной вязкости секрета в шейке матки, а в случае наступления беременности повышается риск развития осложнений.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления муковисцидоза значительно варьируют как по локализа ции поражения (см. табл. 31.4), так и его тяжести: от тяжелой недостаточности статуса питания и задержки развития до отсутствия явных признаков какого либо заболевания. У более чем 90% больных в раннем детстве отмечаются хронические

или рецидивирующие симптомы пора+ жения верхних либо нижних дыхатель+ ных путей. У 15—20% пациентов в момент установления диагноза в клинической

картине доминируют нарушения функ ции легких. Гастроэнтерологические про+ явления связаны преимущественно с на рушениями переваривания и всасывания пищи вследствие недостаточности внеш+ несекреторной функции ПЖ. Начальные признаки поражения ПЖ обычно мини мальны, однако со временем они прогрес сируют. Тяжесть нарушений функции ПЖ зависит от генотипа пациента: недо статочность ПЖ наблюдается у 99% боль ных с гомозиготной мутацией аллели ∆F 508 и лишь у 36% с другими мутациями. У маленьких детей нередко наблюдаются

гипопротеинемические отеки, диарея и задержка прибавки массы тела. Возмож но появление геморрагического синдрома

вплоть до развития тяжелых внутриче репных кровоизлияний вследствие дефи+ цита витамина К. Тяжесть стеатореи оп ределяет степень недостаточности вита+ минов E, A и D. У больных может разви ваться нарушение транспорта цинка, при этом его уровень в сыворотке крови не связан с содержанием в тканях, а также с проводимой заместительной терапией. У пожилых лиц могут возникать рецидиви рующие боли в спине, остеопения. В дан ном случае деминерализация костей свя зана не столько с дефицитом витамина D, сколько с общей недостаточностью стату са питания. Клинические проявления де+ фицита витамина E возникают редко, од нако некоторые нервно мышечные изме нения могут быть необратимы при несвое временном начале терапии.

У нелеченых больных к возрасту 3 лет в 1—2% случаев возникает выпадение пря мой кишки, что связано с большим объе мом каловых масс, частым стулом, недо статочностью статуса питания, повыше нием внутрибрюшного давления вследст вие кашля. Инвагинация кишечника мо жет возникать в том случае, если к стенке кишки (обычно подвздошной или толстой) прилипает конгломерат каловых масс, ко

торый действует как поворотная точка. Нечасто муковисцидоз может дебюти

ровать симптоматикой цирроза печени и гиперспленизмом при минимальных из менениях легких. Потеря воды и элект ролитов с потом может вызвать гипово лемию и шок.

Предположение о поражении тонкой кишки можно сделать прежде всего в том случае, если после проведения адек ватной заместительной терапии недо статочности внешнесекреторной функ ции ПЖ у пациента сохраняются симп томы мальабсорбции.

Мекониевый илеус проявляется в те чение первых 48 ч после рождения симп томами непроходимости кишечника в от сутствие признаков какого либо другого заболевания. Нередко у матери во время беременности обнаруживают многоводие. При неосложненной непроходимости ме коний не отходит, возникает прогресси рующее растяжение живота, иногда рво та. При осмотре и пальпации преимуще ственно в правом нижнем квадранте оп ределяются расширенные, плотные, ре зиноподобной консистенции петли ки шечника. При ректальном исследовании удается получить лишь небольшое коли чество слизи или липкого мекония.

Синдром дистальной непроходимости кишечника может проявляться схватко образной абдоминальной болью, связан ной с запором или обтурацией кишки ка ловыми массами; пальпируемым образо ванием в области слепой кишки, которое может разрешаться спонтанно, или пол ной обструкцией кишечника плотным, замазкообразным калом на уровне тер минальной части подвздошной кишки либо правых отделов толстой кишки.

При муковисцидозе существует много вариантов поражения печени, однако можно выделить три основные формы: холестаз новорожденных с мекониевым илеусом или без него, жировая дистро фия печени и цирроз с портальной ги пертензией и печеночной недостаточно стью. Формирование варикозно расши ренных вен пищевода и асцита может опережать развитие печеночно клеточ ной недостаточности на многие годы. Нередко наблюдается бессимптомное повышение уровня трансаминаз или из менение данных инструментальных ис следований.

При развитии сладж+синдрома, образо вании конкрементов, инфицировании желчных путей у больных появляются ха рактерные острые или рецидивирующие боли в правом верхнем квадранте живота, а при обтурации желчных протоков кам нем — также кожный зуд и желтуха.

Осложнения

Поражение ПЖ могут усугубить эпизо ды острого панкреатита (у пациентов с частично сохраненной функцией органа).

Примерно в 50% случаев мекониевый илеус осложняется развитием заворота кишок и/или мекониевого перитонита. Последний может проявляться бессимп томными кальцинатами брюшной полос ти, мекониевыми псевдокистами, генера лизованным слипчивым мекониевым пе ритонитом или мекониевым асцитом.

У больных с третьего десятилетия жиз ни значительно повышается риск разви тия злокачественных опухолей всех от делов желудочно кишечного тракта.