• Покрытие таблеток оболочками.

• Функции:

• 1. Защита от механических повреждений. Применяется упаковка типа « сервак», так как истирание и удары происходят в основном при упаковке.

• 2. Защита от воздействий окружающей среды: влага , кислород, углекислота

• 3. Маскировка неприятного вкуса, запаха ЛП

• 4. Защита от пачкающих веществ ( активированный уголь в аллохоле)

• От кислой среды желудочного сока

• 5. Защита слизистой пищевода и желудка от раздражающего действия ЛВ

• 6. Обеспечение локализации в определенном отделе ЖКТ

• 7. Пролонгирование терапевтического действия

• 8. Придание внешнего вида

• Классификация покрытий.

• Дражжированные от французского слова dragee, что означает нанесение сахарной оболочки. Состоит из 4 основных стадий: грунтовки (обволакивание), наслаивание (обкатка), шлифовка (сглаживание), глянцовки. Нанесение оболочки проводят в дражировочном котле- обдукторе.

• Грунтовка. Таблетки двояковыпуклой формы загружают в котел на 1/5-1/6 его объема. Таблетки увлажняются сахарным сиропом, затем равномерно обсыпаются мукой, а через 3-4 минуты магния карбоната основным, интенсивно сорбирующим избыточную влагу. После 25-30 минут вращения в котел подают горячий профильтрованный воздух (40-50 градусов цельсия) в котором нанесенная на поверхность таблеток масса высыхает в течение 25-40 минут. Операцию повторяют 2-3 раза.

• Наслаивание. Загрунтованные таблетки обливают смесью муки и сахарного сиропа и обсыпают магния карбонатом основным, подают горячий воздух на 30-40 минут. Операцию повторяют3 раза, а далее наслаивание осуществляют смесью только сиропа и муки без применения магния карбоната основного. Операцию наслаивания этой смесью проводят до 14 раз. В случае необходимости окрашивания последние порции смеси готовят с помощью сахарного сиропа, к которому добавляют растворимый в воде краситель.

• Сглаживание и шлифовка оболочки с помощью небольшого количества сиропа

• Глянцовка осуществляется путем введения небольшими порциями массы для глянца во вращающийся котел. Для ускорения процесса глянцевания оболочки иногда обсыпают небольшим количеством талька.Стенки котла иногда покрывают слоем воска.

• Недостатки

• длительность процесса нанесения от 8 до 60 часов в зависимости от размера таблетки; увеличение массы таблетки почти вдвое;

• длительный контакт с сахарным сиропом неблагоприятно влияет на многие лекарственные вещества, входящие в состав таблетки особенно антибиотики, витамины;

• медленность протекания процесса покрытия при использовании водных растворов, так как котлы имеют сравнительно низкие показатели тепло и массопереноса.

• Пленочные покрытия.

• Стали использоваться в 50-годы 20 века с использованием искусственных и естественных полимеров. Это тонкая оболочка от 0,05-0,2 мм, которая образуется на таблетке после высыхания раствора пленкообразующего вещества.

• Нанесение покрытий в установках барабанного типа (коутер)

• Установки барабанного типа (коутер) выпускают с цельными и с перфорированными стенками. Барабан с перфорированными стенками и боковой вентиляцией обеспечивают высокую скорость испарения растворителя, благодаря чему покрытие таблеток всеми пленочными покрытиями осуществляется за достаточно короткое время. Подача в одном направлении распыляемой среды и подготовленного теплого воздуха, а также сведение турбулентности в барабане к минимуму, уменьшают высушивание распыляемого материала, обеспечивая эффективность покрытия более 95 %.

• Аппарат состоит из главной машины, блока для нагрева и фильтрации воздуха, блока вытяжки и фильтрации воздуха, реактора для красителя, перисталического насоса для подачи раствора, системы управления. Форсунки меют равномерное и широкое распыление. Для осуществления покрытия сахарной оболочкой имеется специальный распределитель для подачи сахарного сиропа. Однородные пленочные покрытия с гладкой поверхностной структурой получают методом напыления разбавленных полимерных дисперсий. Особенно пригодны для этих целей пневматические пульверизаторы (с двухканальными форсунками) с диаметром 1-2 мм и рабочим давлением воздуха 0,5-2 бара. Скорость напыления регулируется форсунками и необходимо добиться, чтобы было непрерывное напыление и одновременно просушивание в целях предотвращения прилипания ядер друг другу. Система « Ассела-кота» ( «Манести». Англия) дополнительно укоплектована набором сеток, предназначенных для нанесения покрытий позволяющих наносить покрытия на микрочастицы с размером зерен более 0,2 мм. Подобный аппарат поставляется фирмой « Мацузака» Япония под названием « Хайкоутер». Важным моментом этих машин является регулирование скорости напыления в пределах 2-3 г дисперсии в минуту на 1 кг ядер при использовании 20-30% растворов с добав добавкой небольшого количества талька.

• Покрытия из сахара особенно сильно подвержены растрескиванию, особенно при нанесении на большие партии ядер таблеток, которые быстро сушат. Для предотвращения этого процесса в качестве добавок применяют Коллидон 25 и коллидон 30, которые благоприятствуют процессу нанесения покрытий и улучшают качество покрытий. Для нанесения покрытий из сахара применяют коллидон VA64, который имеет меньшую гигроскопичность и более высокую эластичность. Хороший результат дает применение его с сахарозой, для производства таблеток, покрытых оболочкой из сахара.

• Комбинированное применение пленкообразующих полимеров позволяет улучшить качество покрытия. Гидрофильные покрытия, например ПВП впитывает слишком много воды, вследствие чего его редко применяют в качестве единственного пленкообразующего компонента. Его сочетают с менее гигроскопичными веществами, такими как производные целлюлозы, щеллак, поливиниловый спирт и полиэтиленгликоль. Использование щеллака совместно с коллидоном позволяет получать пленки с более постоянными характеристиками.

• Дополнительное покрытие применяют для разделения лекарственных веществ с целью предотвращения их взаимодействия. 10 % раствор коллидона VA64 в ацетоне, этилацетате или 2-пропаноле дают хорошие результаты при нанесении предварительного покрытия. Раствор распыляется на предварительно нагретые поверхности ядер таблеток в течение непродолжительного времени в том же аппарате для нанесения покрытий, в который с помощью водного раствора наносится конечное покрытие.

• Защитные покрытия обеспечивают хорошую защиту от неприятного вкуса и запаха ЛВ.

• Нанесение покрытий в псевдоожиженном слое.

• В псевдоожиженном слое высокий коэффициент теплопроводности и теплопередачи от теплоносителя к покрываемым таблеткам значительно способствует ускорению процесса покрытия. В аппаратах фирмы «Аэроматик», «Глатт», « Вурстер « Калмик», « Хютлинн» принцип заключается в подаче потока воздуха в закрытое цилиндрическое оборудование, причем сжатый воздух подается снизу вверх, что вызывает вихревое движение ядер, в результате чего производится просушивание дисперсии в ходе ее напыления. С помощью форсунок в камеру подается раствор (дисперсия) для покрытия. Этот метод рекомендуется для нанесения на микротаблетки, гранулы, пеллеты и кристаллы ЛВ.

• Прессованные покрытия

• представляют собой сухие покрытия, наносимые на таблетки прессованием с помощью специальных таблеточных машин. Впервые нанесение оболочек прессованием было осуществлено в 1954 году с помощью таблеточной машины типа « Драйкота». Это агрегат, состоящий из двух 16- пуансонных роторов. На первом роторе прессуются таблетки-ядра двояковыпуклой формы, которые с помощью специального транспортирующего устройства передаются на второй ротор, где происходит нанесения покрытия. Заполняются гнезда матрицы порцией гранулята, необходимого для образования нижней части (половины) покрытия. Затем на гранулят по специальным направляющим с первого ротора подается таблетка-ядро, на которую наносится покрытие.

• После фиксации таблетки точно по центру гнезда матрицы нижний пуансон несколько опускается, после чего происходит опускание верхнего пуансона, который слегка впрессовывает таблетку-ядро, находящуюся под ней порцию гранулята, и над таблеткой создается пространство для заполнения второй порцией гранулята. После подачи этой порции покрытие окончательно формируется путем прессования осуществляемого одновременно верхним и нижним пуансоном. Затем таблетка выталкивается. Производительность 10500 таблеток в час.

• Недостатки метода:

• значительный расход материала для покрытия, большие размеры и масса таблеток, неравномерность оболочки по толщине, трудность переработки брака, значительная пористость покрытия, что может явиться причиной набухания таблеток при прохождении влаги воздуха через поры покрытия, а это может привести к появлению трещин и отслаиванию оболочки. Производительность прессов вследствие необходимости двойного прессования и передачи на позицию напрессования невелика.

• Например, для сокрытия неприятного запаха или вкуса в состав покрытия вводят сахар, крахмал, муку и др. для локализации действия лекарственного вещества вводят АФЦ или ОПМЦ.

• С целью пролонгации эффекта лекарственное вещество вводят в составы, как ядра, так и покрытия. Покрытие быстро распадается в желудке (начальная доза), а ядро (таблетка)постепенно распадается, поддерживая определенную постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме. Этот метод позволяет преодолеть несовместимость находящихся в одной таблетке различных веществ, вводя их в состав оболочки и ядра. и растворимость в среде кишечника таблеток.

• . Если прессованное покрытие предназначается только для коррегирования, защиты таблетки-ядра от атмосферного воздействия и влияния света то состав гранулята для нанесения покрытия может быть следующий : сахароза 60 %, лактоза 30 %, крахмал 9%, магния стеарат 1%. Гранулят получают смешением этим веществ, увлажнением смеси крахмальным клейстером или сахарным сиропом, протиранием влажной массы в грануляторе с последующей сушкой гранулята. Если необходимо окрашенное покрытие, то в состав крахмального клейстера или сахарного сиропа вводят краситель. Для покрытия, растворимого в желудке используют гранулят, состоящий из оксипропилметилцеллюлоза 0,4%, лактоза 98,6%, кальция стеарат или стеариновая кислота 1 %. ОПМЦ растворяют в воде( слеивающий раствор) увляжняют смесь лактозы со скользящим веществом, после чего протирают ее сквозь перфорированный цилиндр гранулятора.

• Примером кишечнорастворимого покрытия с ацетилфталилцеллюлозой применяют состав из триэтаноламиноацетилфталилцеллюлоза 20ч, лактоза 78 ч, магния стеарат 1ч.Смесь триэтаноламиноацетилфталилцеллюлозы гранулируют с помощью достаточного количества воды, гранулы высушивают при 26 градусах цельсия в течение 18 часов, после чего добавляют к ним магния стеарата. Оболочка указанного состава толщиной 0,8 мм обеспечивает резистентность к желудочной среде и растворимость в среде кишечника таблеток.

• Таблетки пролонгированного действия. Пролонгация высвобождения лекарственных веществ из таблетированных форм достигается за счет введения в их состав компонентов полимерной структуры- пролонгаторов. Выбор их определяется вязкостью полимера,временем его гидратации, растворимостью лекарственного вещества, его дозировкой в таблетке и временем растворения, регламентированным для препаратов. В качестве матрицеобразующего вещества для пролонгирования высвобождения ЛВ из таблеток применяют оксипропилметилцеллюлозу с торговой маркой Метоцель типов К и Е с высокой степенью гидратации и небольшим временем образования гидрогеля, препятствующего высвобождению лекарственного вещества в среду растворения. Таблетная масса с Метоцелью практически не обладает сыпучестью, поэтому вводят Лудипресс ( например диклофенак акри ретард).

• Плавающие таблетки-таблетки пролонгированного действия, основанные на принципе гидродинамического баланса. Действие таблеток проявляется в желудке и они гидродинамически сбалансированы так, что обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют это свойство вплоть до полного высвобождения из них лекарственного вещества. Основано на явлении флотации в содержимом желудка. Для достижения плавучести используются различные технологические приемы : газосодержащие флотационные системы генерирующие углекислый газ посредством химической реакции между бикарбонатом натрия и соляной кислотой желудочного сока. Газ удерживается в системе придавая ей плавучесть и продлевая присутствие в желудке. ( например таблетки содержащие метронидазол, тетрациклин и кларитромицин). Вспомогательные вещества оксипропилметилцеллюлоза и полиэтиленоксид, контролирующие скорость высвобождения тетрациклина и метронидазола вводят в ядро трехслойных таблеток, в то время как соль висмута включают в один из внешних слоев для немедленного высвобождения.

• Плавучесть обеспечивается наличием газообразующего слоя, состоящего из натрия бикарбоната и кальция карбоната. Многослойные плавающие таблетки состоят из газообразующего слоя и набухающего полимерного покрытия из полиакрила и щеллака. Газообразующие компоненты натрия бикарбонат и винная кислота разделены между собой для предотвращения прямого контакта. При применении раствор проникает в газообразующий слой через внешнюю набухающую мембранную. Образующийся углекислота задерживаясь в набухшем мембранном слое обеспечивает плавучесть таблетки. Применяются также ионообменные смолы. Гранулы ионитов смешивают с натрия бикарбонатом и покрывают полупроницаемой мембраной для предотвращения потерь углекислоты. При попадании таблеток в желудочное содержимое происходит замена хлорид-ионов на бикарбонат ионы в результате образуется углекислый газ и образуется плавающий слой состоящий из гранул ионообменных смол.

• Многослойные плавающие таблетки состоят из газообразующего слоя и набухающего полимерного покрытия из полиакрила и щеллака.

• Газообразующие компоненты натрия бикарбонат и винная кислота разделены между собой для предотвращения прямого контакта. При применении раствор проникает в газообразующий слой через внешнюю набухающую мембранную. Образующийся углекислота задерживаясь в набухшем мембранном слое обеспечивает плавучесть таблетки.

• Применяются также ионообменные смолы. Гранулы ионитов смешивают с натрия бикарбонатом и покрывают полупроницаемой мембраной для предотвращения потерь углекислоты. При попадании таблеток в желудочное содержимое происходит замена хлорид-ионов на бикарбонат ионы в результате образуется углекислый газ и образуется плавающий слой состоящий из гранул ионообменных смол.

• Системы, включающие ядро из материалов с низкой плотностью, неподверженных химическим или физическим изменениям, что обеспечивает плавучесть системы. Ядро заключено в гелевую или другую полимерную оболочку, из которой осуществляется контролируемое высвобождение ЛВ.

• Гидродинамически сбалансированные системы из гидрофильных гелеобразующих полимеров заключенных в оболочки, которые растворяясь при контакте с желудочным соком инициируют тем самым газообразованиеи постепенное высвобождение ЛВ. Их плавучесть обеспечивается сухой гидрофильной или гидрофобной сердцевиной с низкой плотностью. При контакте с желудочным соком второй слой приобретает и сохраняет такую же плотность, при которой он плавает в желудочном соке до полного высвобождения из таблетки всех антикислотных соединений( таблетки, понижающие кислотность желудочного сока).

• Другим технологическим приемом является плавающая капсула состоящая из смеси ЛВ и гидроколлоида в капсуле. При контакте с желудочным содержимым происходит набухание полимера и образуется гидродинамически сбалансированная система. Недостатком плавающих систем является то, что их действие зависит от количества пищи и жидкости в желудке, что является причиной нестабильности этих систем.( таблетки офлоксацин).

• Драже. – твердая дозированная лекарственная форма, которую получают путем наслоения лекарственных и вспомогательных веществ. Особенность технологии в том, что лекарственные и вспомогательные вещества наносят путем многоразового наслоения ( создается вся масса драже), в то время как у таблеток наслаивается лишь оболочка. Имеет правильную сферическую форму, масса покрытия составляет свыше 20 % от массы самого драже. В состав драже входит вспомогательные вещества, выполняющие разные функции, красители. Наиболее часто при формировании драже используются гранулы сахарозы, например Surinerst, на которые наслаиваются смеси лекарственных и вспомогательных веществ (наполнители, разбавители, красители,вкусовые добавки).Оптимальная консистенция дражжировочной массы достигается введением в ее состав летучих (вода, этанол) или нелетучих (ПЭО, глицерин) растворителей, а также высокомолекулярных веществ, изменяющих ее вязкость (ОПМЦ WALOCEL HM,КМЦ WALOCEL С, крахмал)

• Гранулы. При производстве гранул и покрытии их оболочками в основном используют те же лекарственные и вспомогательные вещества, технологические приемы и оборудование, что и при таблетировании. Связывание порошкообразных частиц происходит при помощи гранулирующих связывающих средств таким образом, чтобы при попадании в желудочный или кишечный сок частицы лекарственного вещества освобождались из агломерата в короткое время. При этом учитываются физико-химические свойства исходных лекарственных и вспомогательных веществ, а также способность их к образованию связующих мостиков (сил) между частицами. Эти показатели определяют выбор способа грануляции, позволяющего достичь увеличение насыпной плотности, улучшение объемных характеристик и однородности массы, увеличение точности дозирования, в особенности многокомпонентных гранул. Применяются быстрорастворимые гранулы, шипучие гранулы, гранулы для жевания, гранулы для сухого сиропа, гранулы для заполнения твердых желатиновых капсул. Быстрорастворимые гранулы предназначены для приготовления суспензий в стакане воды. Лекарственными веществами чаще всего включаемыми в быстрорастворимые гранулы являются жаропонижающие, противовоспалительные, антацидные и витаминные препараты Гранулы выпускают в мультидозовых и в однодозовых упаковках. Шипучие составы в виде многокомпонентных порошков дозируют в пакеты по несколько граммов, часто они бывают гранулированы для придания им большей сыпучести и однородности дозирования.

• Пеллеты- многодозовая дозированная форма для орального применения. Ими можно наполнить твердые капсулы или их можно спрессовать в распадающиеся таблетки после смешения с другими вспомогательными веществами. Важное свойство пеллет- сферическаяформа и узкий разброс размера частиц. Для придания им прочности покрывают полимерной пленкой что позволяет модифицировать высвобождение ЛВ. Покрытие осуществляется в аппаратах с псевдоожжиженным слоем.

• Методы приготовления пеллет:

• Прямая пеллетизация- метод получения гомогенных пеллет в результате агломеризации порошкового материала с добавлением раствора связующего вещества, который может быть водным или органическим раствором полимера (ПЭГ, воск), затвердевающий при охлаждении до комнатной температуры, скрепляя частицы твердого вещества.

• Наслоение гранул приводит к образованию гетерогенных пеллет с ядром и оболочкой. Для этого процесса необходимы гранулы-ядра. В качестве ядер часто используют сахарные сферы (нонпарель) или сферы из МКЦ. Водный или органический раствор или суспензия ЛВ напыляют на ядра и впоследствии высушиваются. Полученные пеллеты имеют типичную структуру- ядро с одним или более слоев. Количество загруженного лекарственного вещества обычно ограничивается инертным ядром пеллет. В качестве оборудования используется пеллетизирующий диск. Kohler (1969г.) и позже Wan et all. (1985г.) описали агломерацию фармацевтических порошков на цилиндрическом диске вращающимся вокруг наклонной оси, посредством распыления связывающего раствора в движущемся порошковом слое. Полученные агломераты имеют сферическую форму, так как выталкиваются на диске. После пеллетизации влажные пеллеты высушивают в сушильном шкафу или в установке с псевдоожжиженным слоем.

• Миксеры с высоким усилием сдвига- грануляторы. Порошковый материал помещают в миксер и перемешивают посредством импеллера ( лопастного колеса). Агломераты образуются при добавлении связывающего раствора путем приливания или распыления. Образование сверхбольших агломератов предотвращается из-за использования быстровращающегося измельчителя- чоппера. Добавление плавких вспомогательных веществ как ПЭГ, жиры, воск приводит к образованию гранул или пеллет без добавления связывающих растворов. Стенки миксеров с высоким усилием сдвига нагреваются или лопастное колесо само генерирует тепло при трении, что приводит к плавлению связывающих веществ и последующему образованию агломератов. Пеллеты получают при охлаждении.

• Используются роторы-грануляторы с псевдоожжиженным слоем, где вращающаяся с трением пластинка на дне контейнера провоцирует появление, так называемого спирального связывающего (веревко-подобного) движения, которое образуется из-за центробежной силы вращающейся пластинки, ожижающей силе воздушного потока, вылетающего из отверстий и силе притяжения. Используется пеллетизация плавлением, заключающийся в ожижении порошков с порошковыми частицами связывающих веществ с использованием холодного воздуха. Ожжижающий воздух затем нагревается и связывающие вещества плавятся, формируя агломераты с другими порошковыми частицами. Экструзия-сферонизация состоит из 4 стадий: увлажнение массы, экструзия, сферонизация. Сушка. После увлажнения массы в грануляторе попадает в экструдер, где влажная масса проходит через винт экструдера, образуя экструдат цилиндрической формы. Затем цилиндрический экструдат формируется в сферы в сферонизаторе, представляющий собой чашу с фиксированной стороной стенок и быстровращающейся истирающей пластинкой на дне. Затем в сферонизаторе экструдат разламывается на маленькие цилиндры и в конце концов становятся сферическими. Затем осуществляется сушка с псевдоожжиженным слоем.

• Преимущества пеллетов: время прохождения ЖКТ особенно пребывание в желудке наиболее точное (постоянное) и менее зависимое от приема пищи в сравнении с одночастичными дозированными формами. Маленькие пеллеты могут пройти сфинктер желудка даже в закрытом состоянии, что приводит к уменьшению внутри и межиндивидуальных изменений фармакокинетических параметров; локальная концентрация ЛВ относительно низкая, так как частицы хорошо диспергированы после проглатывания, раздражение слизистой ЖКТ минимизировано;пеллеты с покрытием для модификации высвобождения имеют более низкий риск передозировки, чем таблетки покрытые оболочкой; пеллеты, содержащие различные Лв могут быть помещены в капсулы без риска взаимодействия субстанций в процессе приготовления и хранения.

• Пеллеты с модифицированным высвобождением полученные с применением дисперсии изготавливаются с использованием эудрагитов- это производные полиметакриловой кислоты компании Evonik Industris, Германия. Эудрагит E используется для получения желудочно растворимых покрытий, L и S кишечнорастворимых покрытий, RL для получения покрытий пролонгирующих высвобождение лекарственных веществ.Вещества, поставляемые под фирменным названием Eudragit E представляют собой лаки на основе акриловой смолы, применяемые преимущественно в виде растворов. Символ Е характеризует основную область применения в качестве пленочного покрытия применяемых перорально фармацевтических препаратов таблеток, драже и пеллет. Это сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата катионного характера и нейтральных эфиров метакриловой кислоты в виде 12,5% % раствор или в виде твердого вещества без растворителя.

• Капсулы

• Под термином «капсулы» понимают два вида продукции заводского производства:

• специальные вместилища из желатиновой массы для помещения в них разных доз лекарственных веществ;

• готовые дозированные ЛФ – желатиновые капсулы и микрокапсулы, заполненные порошкообразными, гранулированными, пастообразными и жидкими лекарственными веществами.

• Чаще они предназначены для приема внутрь, реже для ректального, вагинального и др. способов введения. Основное их назначение при приеме внутрь – маскировка неприятного вкуса и запаха лекарства. Впервые желатиновые капсулы были предложены в 30-х годах прошлого столетия во Франции. Вначале они получили распространение только в аптечной практике. Однако постепенно и особенно за последние годы эта ЛФ стала очень перспективной благодаря:

• высокой точности дозирования помещаемых в них лекарственных веществ;

• лекарственные вещества защищены от воздействия света, воздуха, влаги;

• исключается неприятный вкус и запах лекарственных веществ;

• капсулы имеют хороший, внешний вид и легко проглатывается;

• быстро набухают, растворяются и всасываются в желудочно-кишечном тракте, фармакологическое действие лекарственные вещества проявляется через 4 – 5 минут;

• характеризуются высокой биологической доступностью.

• В желатиновых капсулах могут отпускаться все вещества, не вступающие во взаимодействие с глицерином и желатином и не растворяющие желатин. Недостатком желатиновых капсул является их высокая чувствительность к влаге. Это требует соблюдения определенных условий их хранения. Другой недостаток желатиновых капсул – прекрасная среда для размножения микроорганизмов – предотвращается добавлением в массу консервантов: нипагина (0,4%) нипазола (0,4%), сорбиновой кислоты (0,1 – 0,2%) и др. Различают 2 типа капсул: 1) твердые с крышечками и 2) мягкие, с цельной оболочкой. Консистенция капсул зависит от соотношения трех основных компонентов: желатина, глицерина и воды. Глицерин частично может заменяться другими пластификаторами – сорбитом, сахарным сиропом.

• Твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров.

• Мягкие капсулы – для жидких и пастообразных лекарственных веществ. Имеют форму сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую полусферическими концами. Качество капсул во многом определяется пленкообразователями, которых в настоящее время насчитывается свыше 50: желатин, жиры, парафин, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, нейлон, ПВХ и др. Основным сырьем для получения капсул является желатин.

• ^ Получение мягких желатиновых капсул. 1 способ – способ погружения (Горьковский ХФЗ). Состоит из следующих операций:

• приготовление желатинового раствора;

• изготовление оболочек капсул;

• наполнение капсул;

• запайка капсул;

• контроль капсул;

• сушка капсул;

• шлифовка капсул;

• промывка капсул;

• регенерация отбракованных капсул.

• ^ Получение желатина. Использование желатина при изготовлении капсул основано на способности его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель. Его получают из различного коллагенсодержащего сырья – костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней, применяя 2 способа: кислотный и щелочной. Продукт, полученный при кислой обработке, известен как желатин типа «А», при щелочной – типа «Б». В нашей стране применяют желатин типа «Б», хотя наиболее перспективен желатин типа «А» (получается раствор с более высокой прочностью и вязкостью). Желатин – ВМС белковой природы – продукт частичного гидролиза коллагена, в основе его белковой молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, главным из которых являются глицин, пролин, аргинин, лизин и др. Изготовление мягких желатиновых капсул тремя способами: погружением, прессованием и капельным способом. Изготовление твердых желатиновых капсул погружением и прессованием. В нашей стране их получают по первому методу.

• Приготовление желатинового раствора (массы). Для его приготовления используют желатин, глицерин и воду. Для мягких капсул расходуют 20 – 25% глицерина, для твердых – 0,3%. Кроме этого, берут пластификаторы: сорбит, полиэтиленсорбит с оксиэтиленом; красители: титана двуоксид (белый), аморант кислый, эритрозин (красный), тартразин (желтый), индиготин (синий). Для антимикробной устойчивости оболочек в состав раствора вводят консерванты: нипагин и нипазол, кислоту бензойную, натрия бензоат и др. Желатиновую массу готовят в эмалированном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25 – 30 об/мин). Во избежание инфицирования оборудование и производственные помещения подвергают дезинфекции 2 раза в месяц, аппараты – острым паром. Существуют 2 метода получения желатиновой массы: а) с набуханием желатина; б) без набухания желатина.

• а) с набуханием желатина; Желатин в реакторе заливают водой (температура 15 – 18º С) на 1,5 – 2 часа, затем расплавляют его при t=45 - 75ºC при перемешивании в течение 1 часа добавляют консерванты и др. вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 мин. Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5 – 2 часа с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при t = 50 (60) ºС для стабилизации 2,5 – 3 часа. Эта технология используется для получения капсул методом прессования с высокой концентрацией желатина. б) без набухания желатина. в воде, нагретой в реакторе до 70 -75ºС, растворяют консерванты и пластификаторы и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5 – 3 часа при t = 45 - 50ºС.

• Изготовление оболочек капсул способом погружения. а) Мягкие капсулы. Желатиновые оболочки изготовляются с помощью макальных рамок – форм. Формы представляют собой дюралюминиевые колышки овальной формы (высотой 21 мм, диаметром 10 мм), укрепленные на рамке в количестве 28 штук на расстоянии 50 мм друг от друга. Перед маканием рамку с формами помещают в холодильник и выдерживают 5 – 6 минут при температуре 3 – 8ºC. Охлажденную рамку, предварительно смазанную тонким слоем персикового масла, плавно опускают в макальную ванну, заполненную нагретой массой, затем плавно вынимают, дают стечь избытку массы и, перевернув колышками вверх, вновь ставят в холодильник для желатинизации на 10 – 15 минут (при этом рамки двигаются по транспортеру). От температуры макания, охлаждения и желатинизации зависят толщина и масса оболочки. Масса оболочки должна быть в пределах

0,85 – 0,9 г. Охлажденную рамку вынимают из холодильника, снимают вручную оболочки и устанавливают их на алюминиевую доску, имеющую 12 гнезд. Готовые оболочки поступают на заполнение, бракованные – подлежат регенерации.

• б) твердые капсулы. Цилиндрические формы – штифты на раме-держателе плавно погружаются при помощи автоматического устройства в желатиновую массу и, вращаясь вокруг своей оси, поднимаются и проходят несколько стадий сушки, сначала при tº воздуха = 26 - 27ºС и относительная влажность 45 – 50%, затем при t = 18ºС и относительной влажности 70 – 75%. Из сушильной установки рамы попарно (одна с донышком, другая с крышечками) подаются в автоматический узел, где оболочки капсулы подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лапками и подаются в соединительный блок, где происходит комплектование капсул. Формы-штифты очищаются, смазываются растительными или минеральными маслами, цикл повторяется, продолжительность его составляет 45 – 47 минут. Полученные пустые капсулы с крышечками наполняются лекарственными веществами на специальных автоматах или поступают в аптеки пустыми, а там заполняются нужными веществами.

• Наполнение капсул. а) Мягкие капсулы. применяется электронный дозатор (Горьковский ХФЗ). Дозатор представляет собой поршневой насос с регулятором объема рабочего цилиндра и электронным регулятором паузы. Основной рабочий узел дозатора - медицинский шприц емкостью 20 см³, который снабжен системой клапанов (всасывающий и нагнетающий) и системой регулировки отсечки. При всасывающем ходе поршне дозатора жидкость попадает в шприц. При обратном ходе она выталкивается в резиновую трубку, которая заканчивается пипеткой, которую фасовщица вводит в пустые оболочки. После наполнения желатиновые капсулы тотчас поступают на запайку.

• Запайка капсул (для мягких капсул). Эту операцию производят с помощью электропаяльника. Нагретый до 55 - 65ºС паяльник вручную вращают по кругу отверстия шейки капсулы, что приводит к местному расплавлению желатиновой массы в момент соприкосновения с паяльником. Подплавленная масса герметически закрывает шейку капсулы. Контроль капсул (для мягких капсул). Проверяют качество запайки. Бракуют капсулы, дающие течь (при легком сжатии пальцами). Сушка капсул (для мягких капсул). Сушку производят в шкафу с принудительной циркуляцией воздуха при t = 23 - 26ºС в течение 20 часов. Капсулы перемешивают при сушке. Шлифовка капсул (для мягких капсул). Делают с целью удаления масел и др. загрязнений с поверхности капсул. Для этого капсулы помещают в емкость, заливают трихлорэтиленом или изопропиловым спиртом, выдерживая при постоянном перемешивании 5 – 10 минут. Затем капсулы выгружают в сетку, дают стечь, пересыпаю на сетку выстланную пергаментом, и сушат в шкафу.

• Вторая сушка – для удаления растворителя – в течение 4 часов воздухом при t = 23 - 26ºС. После этого снова капсулы заливают трихлорэтиленом или изопропиловым спиртом и 2 – 3 мин перемешивают. Затем капсулы высыпают на решетки, выстланные чистым пергаментом и сушат при t = 20 - 22ºС воздухом в течение 1,5 часа для доведения влажности оболочек до 8 – 10%. Высушенные капсулы фасуют в баночки.

• Регенерация отбракованных капсул. Дефектные капсулы разрезают и отделяют оболочки от раствора препарата с помощью центрифуги. Оболочки регенерируют и пускают в производство капсул отдельно. б) твердые капсулы. Процесс заполнения твердых капсул лекарственными веществами Для наполнения твердых разъемных желатиновых капсул используют автоматы различных фирм (Q = 20 – 150 тыс/ч) и точностью дозирования 2 – 5%. В зависимости от механических свойств лекарственного вещества используются автоматы со шнековыми, тарелочными, поршневыми, вакуумными или вибрационными дозаторами. Закрытые капсулы поступают в бункер, из него в блок ориентации. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) передаются в блок наполнителя, где они с помощью вакуума открываются, наполняются порошкообразными или гранулированными лекарственными веществами, закрываются крышечками и заклеиваются (подплавленной лентой желатина или поливинилового спирта). Далее идет отбраковка пустых капсул (легко отсасываются, как имеющие меньшую массу).

• Другие способы получения желатиновых оболочек. II способ – капельный. Маслообразный препарат из резервуара поступает в дозирующее устройство, откуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой массой из резервуара в жихлерный узел, где происходит формирование капель. Помощью пульсатора капли отрываются и поступают в охладитель, представляющий циркуляционную систему для формирования капсул, которые в готовом виде поступают в сосуд, заполненный охлажденным до +4ºС маслом оливковым или парафином. Подача охлажденного масла к пульсатору и охладителю – с помощью насосов. Капсулы промывают и сушат. Капельный метод основан на одновременном образовании желатиновой оболочки и заполнении ее дозой лекарственного вещества. Метод характеризуются высокой производительностью (28 – 100 тыс/ч), точностью дозирование лекарственного вещества, прочностью выпускаемых капсул, их хорошим внешним видом. Недостаток метода – применим для капсулирования только жидких веществ – витаминов А,Д, Е,К, раствора нитроглицерина и др. На капсулах по этому методу отсутствует шов.

• III способ – прессования (штампования). Заключается в получении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют капсулы. Желатино - глицериновую массу в виде желатиновой ленты, отвердевшую и высушенную, помещают на нижнюю часть матрицы, внутрь которой поступает пар либо горячая вода. Лента слегка расплавляется и заполняет углубления матрицы, в которые заливается лекарственный препарат (масла, масляные растворы, суспензии и др.). Сверху накладывают вторую желатиновую ленту и накрывают верхней матрицей. Обе матрицы соединяют и помещают под пресс, где вырезают капсулы со швом по периметру. Машины, работающие по такому принципу – малопроизводительны. В место горизонтального капсульного пресса на Горьковском ХФЗ применяется Лайнеровская автоматическая линия (Англия). Это два барабана, которые вращаются и снабжены рядами винторезных матриц, на которые накладываются желатиновые ленты. Такая линия может служить и для заполнения капсул порошкообразными веществами. Производительность ее 20 тыс/час.

• Микрокапсулирование- получение пленочной емкости микроскопических размеров, выполненной из природного или синтетического высокомолекулярного вещества и вмещающий в себя лекарственное соединение в жидком или твердом состоянии.

• Микрокапсулы- это капсулы, состоящие из тонкой оболочки из полимерного или другого материала шарообразной или неправильной формы размером от 1 до 2000мкм, содержащей твердые или жидкие лекарственные вещества с добавлением или без добавления вспомогательных веществ. Чаще всего применяют микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Частицы размером < 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками – неправильной формы. Микрокапсулы входят в состав конечных лекарственных форм : капсул, порошка, спансул, медул, суспензий. Таблеток типа « Ретард», брикетов, а также в ректальных капсулах.