I. Антиадренергические средства прямого типа действия (блокаторы адренорецепторов, адреноблокаторы):

• Вещества, блокирующие α- и β-АР (неселективные α- и β-адреноблокаторы ).

• Вещества, блокирующие α-адренорецепторы:

• вещества, блокирующие α1- и α2-АР (неселективные α-адреноблокаторы);

• вещества, блокирующие α1-АР (селективные α1-АБ);

• вещества, блокирующие α2-АР (селективные α2-АБ).

• Вещества, блокирующие β-адренорецепторы:

• вещества, блокирующие β1- и β2-АР (неселективные β- адреноблокаторы);

• вещества, блокирующие β1-АР (селективные β1-АБ);

• вещества, блокирующие β2-АР (селективные β2-АБ).

 

II. Антиадренергические средства непрямого типа действия (симпатолитики)

 

Антиадренергические средства прямого типа действия (блокаторы адренорецепторов, адреноблокаторы)

1) Вещества, блокирующие α- и β-адренорецепторы

 

Неселективные (неспецифические, неизбирательные) адреноблокаторы (α- и β-адреноблокаторы) (АБ) одновременно блокируют оба типа адренорецепторов. К ним относятся лабеталол, карведилол, проксодолол и др.

Учитывая, что β-адреноблокирующее действие у этих препаратов преобладает над α-адреноблокирующей активностью, в последние годы их всё чаще рассматривают как β-АБ, обладающие α-адреноблокирующей активностью.

Β-адреноблокирующее действие этих препаратов может проявляться в отрицательном хроно-, дромо-, батмо- и инотропном эффектах, угнетении ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. За счёт блокирующего действия на α1-АР сосудов они обладают сосудорасширяющим эффектом. Сочетание β-блокирующего и периферического вазодилатирующего действий обеспечивает выраженный гипотензивный эффект.

Лабеталол (трандат) блокирует α1- и β1-АР. Он блокирует и β2-АР, но одновременно является их частичным агонистом. Кроме того, лабеталол угнетает обратный нейрональный захват норадреналина. Блокирующее влияние на β-АР у лабеталола больше в 3–10 раз, чем на α1-АР.

Лабеталол при внутривенном введении вызывает быстрое снижение АД за счёт расширения периферических сосудов и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Расширение сосудов является следствием блокады лабеталолом сосудосуживающих α1-АР, а из-за наличия внутренней симпатомиметической активности в отношении β2-АР стимуляции и сосудорасширяющих β2-АР. При этом не происходит значительного изменения частоты сердечных сокращений и сердечного выброса.

Благодаря неспецифической α- и β-адреноблокирующей активности лабеталол используется при различных формах артериальной гипертензии. Принимается внутрь в виде таблеток или вводится внутривенно при неотложных состояниях (гипертонический криз, феохромоцитома, для регуляции АД до и во время операций, в т.ч. на сердечно-сосудистой системе и др.).

Лабеталол является относительно слабым β- и α-адреноблокатором (по β-адреноблокирующей активности лабеталол уступает пропранололу в 3–16 раз, а по α-блокирующей активности фентоламину в 2–7 раз.) Отсюда менее выраженные побочные явления, характерные для избирательных α1- и β-адреноблокаторов.

Карведилол (акридилол) – блокирует β1-, β2-АР и α1-АР.Блокирующее влияние на β-АР в 10–100 раз больше, чем на α1-АР. Не обладает собственной симпатомиметической активностью. Препарат обладает выраженной антиоксидантной и мембраностабилизирующей активностью. Является липофильным соединением.

За счет смешанного β- и α-адреноблокирующего действия карведилол осуществляет более полную блокаду симпатической активности в организме по сравнению с чистыми β-адреноблокаторами.

При приёме карведилола не происходит значительного изменения частоты сердечных сокращений и сердечного выброса. В отличие от избирательных β1-адреноблокаторов карведилол не увеличивает плотность β1-АР и тем самым не усиливает неблагоприятное действие на миокард повышенной активности симпатической нервной системы, характерной для больных с хронической сердечной недостаточностью.

Будучи β-адреноблокатором угнетает ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Подавляет продукцию ренина. Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце.

Карведилол, как и лабеталол, являясь сосудорасширяющим средством (блокада постсинаптических α1-АР сосудов и пресинаптических β2-АР, угнетающих выход норадреналина в синаптическую щель), снижает повышенное АД без сужения периферических сосудов и повышения общего периферического сопротивления сосудов, что происходит при использовании типичных β-адреноблокаторов, не обладающих сосудорасширяющей активностью. По этой же причине не возникает ощущения похолодания конечностей.

Карведилол за счёт α-адреноблокирующей активности уменьшает отрицательное влияние на углеводный и липидный обмен блокады β1-АР. В отличие от избирательных β1-адреноблокаторов, карведилол не снижает чувствительность периферических тканей к инсулину и утилизацию глюкозы и, соответственно, не вызывает гиперинсулинемию и не увеличивает уровень гликозилированного гемоглобина. Чувствительность периферических тканей к инсулину под влиянием карведилола может даже возрастать.

Продолжительность гипотензивного действия – до 24 ч, что значительно больше, чем у лабеталола.

Карведилол применяют при артериальной гипертензии, стенокардии, хронической сердечной недостаточности. Среди β-адреноблокаторов в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) именно карведилол является лучшим для лечения больных сахарным диабетом с сердечной недостаточностью. Высокая эффективность карведилола для лечения указанных заболеваний продемонстрирована в исследованиях GEMINI, COPERNICUS и др.

Побочные эффекты карведилола – головокружение, головная боль, бронхоспазм, утомляемость, кожные реакции.

Проксодолол – отечественный препарат, сочетающий β- и α-адреноблокирующее действие. Обладает антигипертензивной, антиишемической и антиаритмической активностью, при местном применении снижает внутриглазное давление за счёт уменьшения объема водянистой влаги. Показания к применению как у других неспецифических α- и β-адреноблокаторов (артериальная гипертензия, гипертонические кризы, стенокардия, аритмия, глаукома).

 

Вещества, блокирующие α-адренорецепторы

 

Основные фармакологические эффекты α-адреноблокаторов. Характерной особенностью действия α-адреноблокаторов (α-АБ), определяющей лечебный и побочные эффекты, является их блокирующее влияние на постсинаптические α1-АР, пре- и внесинаптические α2-АР, зависящее от избирательности действия в отношении того или иного типа адренорецепторов.

Сердечно-сосудистая система. α-АР, расположенные на гладкомышечных клетках сосудов, играют ведущую роль в поддержании артериального и венозного тонуса.

Блокада  α-АР вызывает расширение артерий, но преимущественно – артериол, прекапиллярных сфинктеров (в т. ч. коронарных и лёгочных) и вен, что приводит к снижению ОПСС и как следствие – падению АД.

Расширение лёгочных артериол под влиянием α-АБ ведет к снижению давления в малом круге кровообращения и уменьшению нагрузки на миокард, что объясняет их эффективность при острой левожелудочковой недостаточности (например, при инфаркте миокарда).

α-АБ, расширяя артериолы и прекапиллярные сфинктеры, значительно улучшают кровоснабжение головного мозга, мышц, кожи, слизистых. Расширение вен (ёмкостных сосудов) приводит к депонированию в них крови и уменьшению венозного возврата к сердцу; это является причиной ортостатической гипотензии (резкое снижение АД при переходе из положения лёжа в положение стоя), а также тахикардии.

Тахикардия развивается также в связи с блокадой пресинаптических α2-АР.

Мочеполовая система.    Если стимуляция α1-АР шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры (мочеиспускательного канала), капсулы и собственно ткани предстательной железы в результате прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) приводит к повышению тонуса их гладкомышечных структур и развитию обструкции, то блокада α1-АР приводит к снижению тонуса гладкомышечных структур шейки мочевого пузыря и простаты, что, в свою очередь, проявляется снижением обструкции и улучшением опорожнения мочевого пузыря. Блокада α-АР дна мочевого пузыря также приводит к снижению сопротивления при мочеиспускании и ретроградной эякуляции. Сочетанное применение α-АБ и неспецифического вазодилататора папаверина непосредственно в половой орган у мужчин вызывает стойкую эрекцию.

Желудочно-кишечный тракт. Блокада α1-АР желудочно-кишечного тракта приводит к усилению его перистальтики и секреторной функции (повышается секреция соляной кислоты в желудке).

Орган зрения. Блокада α1-АР радиальной мышцы глаза вызывает сужение зрачка (миоз).

Другие эффекты. Блокада α-АР также снижает адренергическую стимуляцию потоотделения, заложенность носа и др.

 

А) Вещества, блокирующие α1- и α2-адренорецепторы

Группа неселективных α-адреноблокаторов (α1- и α2-АБ) включает в себя вещества природного и синтетического происхождения.

Дигидриованные алкалоиды спорыньи. В группу веществ, блокирующих a1- и a2-АР, входят дигидрированные производные алкалоидов маточных рожков (secale cornutum) − дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин и др.

Спорынья или маточные рожки представляет собой склероций грибка, паразитирующего на колосьях ряда злаков, главным образом ржи. Главными алкалоидами спорыньи являются: эрготоксин, эрготамин, эргометрин и др. Спорынья содержит также биологически активные вещества: ацетилхолин, гистамин, тирамин и др.

В химическом отношении алкалоиды спорыньи являются производными лизергиновой кислоты, в молекулу которой входят индоловый и хинолиновый гетероциклы. Алкалоиды спорыньи влияют на различные типы рецепторов: α-АР, дофаминовые и серотониновые (5-HT2) рецепторы.

Алкалоиды спорыньи, в частности эрготамин и эрготоксин, в больших дозах действуют на α-АР артериол и вызывают вазоконстрикцию, они также могут повреждать эндотелий сосудов. Из-за медленной диссоциации комплекса эрготамин−α-АР эффект очень продолжительный. Эрготамин, как и другие алкалоиды спорыньи, является частичным агонистом 5-HT2-рецепторов сосудов, что может усиливать его вазоконстрикторное действие.

При длительном приёме алкалоидов спорыньи (например, при употреблении в пищу загрязнённого зерна или приёме препаратов спорыньи), при передозировке препаратов вследствие длительного вазоспазма развивается ишемия конечностей, что может привести к гангрене.

Алкалоиды спорыньи (эрготамин, эргометрин и др.) могут вызвать спазм коронарных артерий, что представляет опасность для больных, страдающих ишемической болезнью сердца.

Алкалоиды спорыньи избирательно действуют на матку (a1-АР и 5-HT2), с возрастанием дозы наблюдаются увеличение тонуса и сильные сокращения матки. Поскольку при этом происходит механическое сдавление сосудов, то в послеродовом периоде алкалоиды спорыньи можно использовать для остановки кровотечения (эффект развивается через несколько минут и длится 2 ч). С этой целью в основном применяют эргометрин и его производное метилэргометрин как соединения более активные и менее токсичные, чем эрготамин.

В связи с увеличением числа α1-АР в матке по мере развития беременности, её чувствительность к алкалоидам спорыньи в более поздние сроки беременности повышается.

Алкалоиды спорыньи также применяют при послеродовой гипотонии или атонии матки, в том числе и после аборта.

 

В народной медицине алкалоиды спорыньи иногда используют для вызывания аборта, хотя, в принципе, для ускорения родов препараты спорыньи непригодны: вызывая сильные и некоординированные сокращения миометрия, они могут затруднять выход плода из полости матки и даже вызвать разрыв матки.

В современной медицине чаще используют дигидрированные производные алкалоидов спорыньи, при этом нежелательное действие на матку и сосудосуживающее действие эрготомина, эрготоксина и др. уменьшается путём изменения их структуры в ходе дигидрирования − частичного восстановления с присоединением 2 атомов водорода к ядру лизергиновой кислоты. Таким образом получаются дигидрированные производные у которых меньше серотониновый и гладкомышечный (гладкие мышцы сосудов и матки) эффекты, но сильнее и избирательней a-адреноблокирующий эффект.

Алкалоиды спорыньи и их производные назначают для лечения мигрени. Если производное спорыньи метисергид, являющийся преимущественным блокатором серотониновых рецепторов, используется для профилактики приступов мигрени, то менее избирательные алкалоиды (эрготамин, дигидроэрготамин), действующие также на адренергические и дофаминовые рецепторы, применяются для купирования приступов мигрени.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи включаются также в состав ряда комбинированных готовых лекарственных препаратов вазобрал, бринердин и др.

Фентоламин в равной степени блокирует α1- и α2-АР. В то же время он является агонистом мускариновых и Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов. Уменьшает периферическое сопротивление, блокируя α1- и α2-АР. Частично, в результате блокады α2-пресинаптических адренорецепторов (при блокаде α2-пресинаптических адренорецепторов увеличивается выброс норадреналина в синаптическую щель, в т.ч. в β-адренергических синапсах), может стимулировать сердечную деятельность (выраженная тахикардия, аритмии, стенокардия).

Особенности клинического применения a1- и a2-адреноблокаторов. В основе клинического применения препаратов данной группы лежит их способность за счет блокады α-АР сосудов уменьшать передачу адренергических сосудосуживающих импульсов и влияние циркулирующих в крови эндогенных катехоламинов на сосудистую стенку, что приводит к снятию спазмов и расширению периферических сосудов, особенно артериол и прекапиллярных сфинктеров, улучшению кровоснабжения мышц, кожи, слизистых оболочек, снижению АД. α-АБ снижают АД, расширяя как резистивные, так и ёмкостные сосуды, поэтому АД снижается в большей степени при вертикальном, чем при горизонтальном положении пациента.

Негативной стороной действия неселективных a1 и a2-АБ является нарушение механизма отрицательной обратной связи выделения НА из-за блокады пресинаптических a2-АР, что приводит к избыточному выделению НА в синапсе и ослабляет антиадренергическое действие, а также может вызвать тахикардию. Помимо, связанной с блокадой пресинаптических α2-АР тахикардией (она может быть и рефлекторного происхождения), при приеме α-АБ возможны также головокружение и головные боли, покраснение и зуд кожи, отеки, набухание слизистой оболочки носа, иногда тошнота и рвота, понос. Большинство побочных эффектов α-АБ (в т.ч. головные боли, ортостатическая гипотония, заложенность носа, задержка натрия, жидкости и др.) является прямым следствием вазодилатации.

Препараты данной группы ограниченно применяются в медицине. В основном используется их сосудорасширяющее действие при нарушениях периферического и мозгового кровообращения, связанное с блокадой a1-АР сосудов. Для лечения гипертонической болезни эти вещества мало пригодны из-за быстрого к ним привыкания.

Клиническое применение: при нарушении периферического кровообращения (эндоартериит, болезнь Рейно и др.); при лечении трофических язв конечностей, вяло заживающих ран, пролежней и обморожений; при шоке (геморрагическом, кардиогенном); для купирования острого приступа мигрени (дигидроэрготамин); для купирования гипертонического криза при феохромоцитоме − основного показания к применению фентоламина (при феохромоцитоме − опухоли мозгового слоя надпочечников в кровь выделяется избыточное количество адреналина; на фоне α-АБ, которые блокируют его действие на сосудосуживающие α-АР, адреналин, выделяемый опухолью, не повышает, а снижает АД за счёт возбуждающего действия на сосудорасширяющие β2-АР сосудов).

Противопоказания к применению и побочные эффекты дигидрированных производных алкалоидов спорыньи и ницерголина в целом аналогичны таковым для других неселективных α-АБ. Препараты этой группы противопоказаны при ишемической болезни сердца (повышают потребность миокарда в кислороде и могут спровоцировать приступ стенокардии или аритмию), при тахиаритмиях, аортальном стенозе, открытом боталловом протоке, сердечной недостаточности на фоне констриктивного перикардита, пороках сердца со снижением диастолического наполнения левого желудочка, выраженной артериальной гипотензии, при язвенной болезни (повышают секрецию в желудке соляной кислоты).

 

Б) Вещества, блокирующие α1-адренорецепторы

Общая характеристика. Селективные α1-АБ по сравнению с неселективными α-АБ обладают меньшим количеством и меньшей выраженностью побочных эффектов, так как не блокируют пре- и постсинаптические α2-адренорецепторы. Селективные α1-АБ по избирательности действия на сосудистый тонус делятся на две основные подгруппы − вазоактивные и вазонеактивные препараты.

Вазоактивные селективные α1-АБ − празозин, доксазозин, теразозин блокируют α1-АР как сосудов, так и предстательной железы. Они обладают выраженными сосудорасширяющими свойствами, снижают артериальное давление и вызывают рефлекторную тахикардию, снижают преднагрузку на миокард.    Все селективные вазоактивные α1-АБ оказывают положительное влияние на липидный обмен, не влияют на углеводный обмен и обмен мочевой кислоты. Несмотря на то, что селективные α1-АБ обладают достаточно выраженным гипотензивным действием, их применение в качестве препаратов для лечения артериальной гипертензии, особенно у пожилых людей, в настоящее время ограничивается из-за таких побочных эффектов, как ортостатическая гипотензия, тахикардия и прогрессирование сердечной недостаточности. Тем не менее, они считаются полезными для мужчин с высоким АД, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). α1-АБ являются самыми популярными препаратами для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы в мире, что обусловлено их высокой эффективностью и быстротой развития клинического эффекта. Блокада α-АР приводит к расслаблению гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры. При этом улучшается отток мочи (устраняется динамическая обструкция). Большинство α1-АБ обладает сопоставимым клиническим действием в отношении ДГПЖ: уменьшают симптомы в среднем на 50–60%, снижают количество остаточной мочи примерно на 50%. α1-АБ особенно эффективны у больных с болезненным мочеиспусканием, императивными позывами на мочеиспускание, при обструкции (нарушении оттока мочи) небольшой или умеренной степени. Достоверного изменения объёма предстательной железы при лечении данными препаратами не зарегистрировано. При длительном приёме α1-АБ симптоматическое улучшение и динамика объективных показателей обычно наблюдаются уже в первые недели их применения. Если положительного эффекта не удается достичь через 3 мес терапии, дальнейшее использование лекарственных средств этой группы бесперспективно.

С учётом того, что из общего числа α1-АР в предстательной железе человека 70% относится к подтипу α1А (α1А-АР участвуют в регуляции сокращения сокращений гладких мышц предстательной железы, а α1В-АР − в регуляции сокращений гладких мышц сосудов), наиболее эффективны в лечении ДГПЖ вазонеактивные специфические α1А-АБ − тамсулозин, альфузозин.

 

Особенности действия и клинического применения отдельных препаратов Вазоактивные α1-адреноблокаторы.    Празозин (адверзутен) появился первым из группы α1-АБ. Его сосудорасширяющее действие связано в первую очередь с сильной α1-адреноблокирующей активностью (сродство к α1-АР в 1000 раз выше, чем к α2-АР) в отношении гладких мышц артериальных и венозных сосудов, что приводит к снижению повышенного АД.

Назначается при артериальной гипертензии и ранних стадиях сердечной недостаточности, ДГПЖ. Начинают лечение с 1 мг 2–3 раза в сутки, первая доза может составлять 0,5 мг, лучше вечером, после чего больной должен полежать 2–3 ч (для профилактики ортостатической гипотензии как эффекта «первой дозы»). К недостаткам празозина нужно отнести возможность развития эффекта «первой дозы» (резкое понижение АД, вплоть до ортостатического коллапса, после первого приёма), развитие ранней и поздней толерантности, сосудистые побочные эффекты (гипотензия, головокружение, потливость), диспепсические расстройства, двоение в глазах.  

Доксазозин и теразозин считаются препаратами 2-го поколения. Отличительные свойства α1-АБ 2-го поколения: пролонгированный эффект (если T_1/2 для празозина составляет 2−3 ч, то для теразозина и доксазозина − 12 и 20 ч соответственно); менее характерно развитие феномена «первой дозы»; более выражены метаболическое действие и улучшение уродинамики.

Доксазозин (структурный аналог празозина) обладает гипотензивным, сосудорасширяющим, гиполипидемическим и спазмолитическим действием. Назначают обычно один раз в день. Вероятность развития ортостатической гипотензии меньше, чем у празозина. Выгодно отличается от празозина отсутствием изменений частоты сердечных сокращений (системное АД падает умеренно, без возникновения рефлекторной тахикардии). Показано благоприятное влияние на гипертрофию левого желудочка у больных с артериальной гипертензией.

Теразозин избирательно блокирует α1-АР гладкой мускулатуры чревных сосудов, предстательной железы и шейки мочевого пузыря, в связи с чем расслабляет гладкую мускулатуру шейки мочевого пузыря и сократительные элементы простаты. Способствует уменьшению дизурических явлений при аденоме. Расширяет крупные резистивные сосуды и снижает ОПСС. Обладает гиполипидемическим действием. Применяется 1 раз в день при артериальной гипертензии, аденоме предстательной железы, сердечной недостаточности в начальной стадии, гиперлипидемии. Может вызывать сонливость.

Вазонеактивные α1-адреноблокаторы. Вазонеактивные препараты – тамсулозин и альфузозин. В связи с высокой селективностью (блокада подтипа a1А-АР и отсутствие блокады α1В-АР сосудов) у них практически отсутствует вазодилатирующий эффект, вследствие чего на фоне их приёма не происходит снижения АД, в том числе и при его нормальных цифрах. Это позволяет свести к минимуму побочные эффекты.

Оба препарата применяются только для лечения ДГПЖ. 

Альфузозин (дальфаз) снижает давление в уретре и уменьшает сопротивление току мочи; облегчает мочеиспускание и устраняет расстройства мочеиспускания. В терапевтических дозах не влияет на α1-АР сосудистой стенки. Поэтому применяется только при нарушениях мочеиспускания при ДГПЖ. Назначается по 5 мг 2 раза в день.

Побочные действия (диспепсические явления, головная боль, головокружение, сонливость, слабость, тахикардия, ортостатическая гипотензия, отёки, кожные высыпания) вызывает редко. С осторожностью следует назначать пациентам с ишемической болезнью сердца (может ухудшать течение стенокардии).

Тамсулозин (омник), как и альфузозин, имеет единственное показание – ДГПЖ. Тамсулозин проявляет селективность к различным α1-адренорецепторам в следующем порядке: α1A>α1D>α1B. Он в 20 раз более селективен к α1А-АР, чем к α1B-АР. По сравнению с другими α1-АБ (празозин, доксазозин, альфузозин, теразозин) тамсулозин обладает наибольшей селективностью к α1А-АР по сравнению с селективностью к α1B-АР. Кроме того, большинство метаболитов тамсулозина являются эффективными антагонистами α1-АР и сохраняют селективность к α1А-АР относительно α1B-АР. Поэтому тамсулозин обладает наиболее избирательным действием на адренорецепторы гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и предстательной железы (подтип a1А-АР).

Назначают по 1 капсуле (0,4 мг) в день. Благодаря высокой селективности и отсутствию гипотензивного эффекта нет необходимости титрования дозы тамсулозина.

Побочные действия редки и менее выражены, чем при приеме альфузозина. Как и альфузозин может вызывать ретроградную эякуляцию. С осторожностью препарат назначают пациентам с выраженными нарушениями функции печени.

 

В) Вещества, блокирующие α2-адренорецепторы

Препараты, вызывающие блокаду α2-адренорецепторов (α2-АБ), редко используются в клинической практике.

Иохимбин (йохимбин) − алкалоид из коры западноафриканского дерева Corynanthe yohimbe и корней Rauwolfia serpentine. По структуре близок к резерпину. Иохимбин селективно блокирует центральные и периферические пресинаптические α2-АР. За счёт центрального действия вызывает эффекты, противоположные действию α2-агониста клонидина, − повышает АД и частоту сердечных сокращений. В больших дозах может блокировать постсинаптические α-АР. Иохимбин может улучшать сексуальную функцию, но научных доказательств этому пока недостаточно. Полагают, что улучшение эректильной функции возникает из-за усиления притока крови к половому члену и уменьшения оттока. За счёт центрального действия может повышать двигательную активность и настроение, усиливать тревожность.