3) Вещества, активирующие преимущественно β-адренорецепторы (β- адреномиметики)

 

А) Вещества, возбуждающие β1- и β2-адренорецепторы (неселективные агонисты β-адренорецепторов)

Неселективные агонисты β-АР типа изопреналина ранее широко применялись для лечения бронхиальной астмы. Обла­дая выраженной бронхорасширяющей способностью, связанной с возбуждением β2-АР бронхов, они одновременно за счёт возбужде­ния β1-АР оказывают побочное действие на работу сердца (учащение и усиление сердцебиения, аритмии) и теперь заменены селективными агонистами адренорецепторов.

В отличие от избирательных α1-адреномиметиков, не имеющих существенных преимуществ перед неизбирательными препаратами, избирательные β1- и β2-адреномиметики достаточно чётко дифференцированы по спектру фармакологической активности и побочным эффектам.

 

Б) Агонисты β1-адренорецепторов

Добутамин − производное дофамина, от которого отличается наличием пара-оксифенилметилпропильного радикала у аминогруппы. Применяемый в клинике препарат представляет собой рацемическую смесь из лево- и правовращающего изомеров, обладающих различной активностью в отношении α- и β-АР, что может повлиять на его фармакологические свойства. Так, l-изомер добутамина является α1-агонистом, напротив, d-изомер является α1-адреноблокатором и одновременно значительно более сильным стимулятором β1-адренорецепторов, чем l-изомер.

За счёт стимуляции β1-адренорецепторов сердца добутамин оказывает избирательное инотропное и слабое хронотропное действие. Обладает умеренным сосудорасширяющим действием, обусловленным некоторой стимуляцией β2-адренорецепторов сосудов. Добутамин увеличивает коронарный кровоток. Сосуды почек добутамин, в отличие от дофамина не расширяет.

Благодаря наличию слабой сосудорасширяющей активности он в меньшей степени вызывает рефлекторную тахикардию при повышении сердечного выброса, характерную для изадрина. Добутамин слабо влияет на автоматизм желудочков сердца. Риск развития аритмий при применении добутамина по сравнению с другими катехоламинами меньше.

Клиническое применение. Добутамин используют как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности и некоторых формах хронической сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью вследствие пониженного сердечного выброса добутамин, не увеличивая ритма, повышает ударный объём сердца. Препарат может заменять сердечные гликозиды при их неэффективности у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Так как добутамин действует кратковременно, его вводят внутривенно медленно в 5% растворе глюкозы путем инфузии со скоростью 2,5−10 мкг/кг/мин.

При применении добутамина возможны осложенния со стороны сердечно-сосудистой системы − тахикардия, аритмия, повышение АД, боль в области сердца и др.

 

В) Агонисты β2-адренорецепторов

Избирательные агонисты β2-адренорецепторов (на β1-подтип адренорецепторов они действуют только в больших дозах) в настоящее время наиболее широко применяются для лечения бронхиальной астмы. Они эффективны при всех видах приёма (ингаляционно, внутрь, парентерально).

Так как они практически не действуют на β1-АР сердца (их бронхолитический эффект развивается в дозах, незначительно влияющих на работу сердца), то при лечении бронхиальной астмы у них слабо выражены побочные эффекты (в первую очередь, тахикардия и аритмии), характерные для неспецифического активатора β1- и β2-АР изадрина.

В настоящее время в качестве бронхолитиков наиболее широко используют избирательные β2-агонисты: сальбутамол, фенотерол (беротек).

Благоприятный эффект избирательных β2-адреномиметиков при бронхиальной астме связан со стимуляцией β2-АР бронхов, за которой следует расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. Кроме того, уменьшению бронхоспазма способствует ингибирование β2-адреномиметиками высвобождения из тучных клеток (содержат β2-АР) веществ (гистамина и др.), способствующих бронхоспазму и развитию воспаления. Они относительно длительно действуют, так как не инактивируются МАО и КОМТ и не подвергаются обратному захвату в пресинаптических нервных окончаниях.

При ингаляционном введении β2-агонисты действуют так же быстро и сильно, как изадрин, при этом дают более продолжительный эффект с меньшим числом побочных эффектов.

Клиническое применение. Свойство агонистов β2-АР расширять кровеносные сосуды позволяет использовать их при кардиогенном шоке и хронической сер­дечной недостаточности; их способность снижать сократительную активность матки (в матке находятся b2-АР, активация которых снижает тонус гладкой мускулатуры матки) используется для предупреждения преждевре­менных родов (салбутамол, в/в).

Побочные эффекты β-адреномиметиков реже наблюдаются при ингаляционном пути введения, когда в крови наблюдается низкая концентрация препарата и чаще при других путях введения. При увеличении содержания препарата в крови возникают тремор (как следствие активации β2-АР скелетных мышц), нервное напряжение (тревожность и беспокойство) и тахикардия (связана с наличием в сердце небольшой фракции β2-АР) которые обычно не проявляются при ингаляционном введении препарата.

 

Адренергические вещества непрямого типа действия (адреномиметики непрямого типа действия)

 

Лекарственные вещества, относящиеся к данной группе, как и препараты прямого типа действия, оказывают стимулирующее влияние на адренорецепторы.

Принципиальным отличием от прямых адреномиметиков, непосредственно связывающихся с адренорецепторами, является их влияние на различные звенья обмена катехоламинов, что увеличивает концентрацию медиатора в синап­тической щели, повышая тем самым активность адренорецепторов.

Адренергические средства непрямого типа действия могут влиять на биосинтез катехоламинов и систему его регуляции, де­понирование везикул и выброс медиатора в синаптическую щель, системы нейронального и экстранейронального захвата, катабо­лизм катехоламинов и др. Часть этих препаратов может оказывать частичное прямое адреномимети­ческое действие.

Их влияние на обмен катехоламинов может реализовываться за счёт различных механизмов, из которых один или несколько являются основными.

Многие из них, в отличие от прямых адреномиметиков, слабо проникающих через гематоэнцефалический барьер, оказывают выраженное центральное действие на головной мозг. Для таких соединений фактором, определяющим их клиническое использование (в основном, как психотропных препаратов), является влияние на адренореактивные структуры головного мозга, а действие на периферические адренореактивные структуры рассматривается как побочный эффект.

Адренергическим средствам непрямого типа действия присуще преобладание α-адренергических влияний, обусловленное действием на обмен норадреналина, который в физиологических концентрациях действует преимущественно на α-АР. Для них характерно действие на органы, содержащие α1- и α2-АР, а также сердце (в нём преобладают β1-АР, на которые норадреналин, в отличие от β2-АР, также действует).