Адренергические синапсы и рецепторы

Адренергическими лекарственными средствами называют вещества природного и синтетического происхождения, воспроизводящие или угнетающие полностью или частично в организме животных и человека эффекты эндогенных катехоламинов (КА) − адреналина, норадреналина за счёт влияния на адренореактивные структуры (адренорецепторы, структурные элементы клетки, участвующие в обмене и транспорте эндогенных катехоламинов и другие, входящие в состав адренергической системы организма).

Для понимания механизмов действия адренергических веществ и природы вызываемых ими эффектов необходимо знание функцио­нально-анатомических особенностей строения нервной системы, места и роли адреналина и норадреналина в процессах передачи нервных импульсов на эффекторные клетки.Симпатическая нервная система, наряду с парасимпатичес­кой, является составной частью вегетативной (эффекторной) нервной системы, регулирующей непроизвольную активность внутренних органов жи­вотных и человека. Симпатическая нервная  система,  как и парасимпатическая, состоит из двигательных  нейронов, иннервирующих гладкую муску­латуру эффекторных органов, и включает нейроны двух типов − преганглионарные и постганглионарные.Тела преганглионарных нейронов вегетативной нервной системы лежат в головном или спин­ном мозге, а их немиелинизированные аксоны покидают централь­ную нервную систему (ЦНС) в составе передних корешков сегментарного нерва и образуют синапсы с дендритами постганглионарных нейро­нов. Тела постганглионарных нейронов находятся в ганглии, а немиелизированные аксоны направляются к органу-эффектору. Об­щий контроль активности вегетативной нервной системы осущест­вляется центрами, расположенными в спинном и продолговатом мозге, а также гипоталамусе.

К симпатической нервной системе относят волокна (симпатические нервные волокна), берущие  начало от нейронов, расположенных в грудино-поясничном отделе спинного мозга. Выделяют пре- и постганглионарные симпатические волокна.По образующимся в синапсах вегетативной нервной системы медиаторам все эфферентные нервы вегетативной нервной системы можно разделить на адренергические (медиатор норадреналин) и холинергические (медиатор ацетилхолин). Из всех синапсов вегетативной нервной системы, располо­женных в ганглиях и в области окончаний постганглионарных во­локон, норадреналин является медиатором только в окончаниях постганглионарных волокон, которые  со­ответствуют преганглионарным волокнам, выходящим из пределов грудино-поясничного отдела спинного мозга.Приведённые физиологические данные лежат в основе совре­менной классификации веществ, действующих в области синапти­ческой передачи нервных импульсов, как адренергических и холи­нергических.

Помимо симпатической нервной системы, адренергическая регуляция внутренних органов реализуется с участием структур, анатомически с ней не связанных, например внесинаптических (неиннервируемых) адренорецепторов, которые реагируют в основном на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле. Если экзогенные адренергические вещества активируют адренергическую регуляцию внутренних органов,  их называют адреномиметическими средствами (адреномиметиками), если же они её угнетают, то их называют антиадренергическими  средствами (веществами) (ранее использовавшийся термин  -  адренолитики).

Адреномиметики  воспроизводят, а антиадренергические вещества блокируют в организме полностью или частично эффекты основных эндогенных катехоламинов организма − адреналина  и норадреналина.В   литературе наряду с термином «адреналин» и «норадреналин» употребляются термины  «эпинефрин» (от греч. epi − на, над и  nephros − поч­ка) и «норэпинефрин» соответственно.По химическому строению катехоламины, адреналин и норад­реналин являются аминами, у которых NH₂-группа через этильный радикал связана с пирокатехином (катехолом, ортодиоксибензо­лом), т.е. адреналин и норадреналин это производные пирокатехинэтиламина .

По химическому строению адреналин и норадреналин близки друг к другу; оба вещества содержат в β-положении гидроксиль­ную группу и отличаются лишь наличием дополнительной метильной группы у адреналина при атоме азота аминогруппы. Основной мишенью действия адренергических веществ являются адренергические синапсы. Избирательная чувствительность постсинаптической мембраны к определенным химическим веществам и медиаторам связана с наличием на её поверхности рецепторов − молекул, обладающих свойствами специфического взаимодействия с молекулами медиато­ра. Рецепторы к медиатору, помимо постсинаптической мембраны, могут находиться и в отдалённых от синапса областях на по­верхности мембраны.Синапсы, в которых медиатором является норадреналин, получили наз­вание адренергических (более точно − норадренергических) синап­сов, а рецепторные структуры, реагирующие на норадреналин и ад­реналин, называют адренорецепторами.

Н­орадреналин (НА) − основной медиатор (нейромедиатор, нейротрансмиттер) адренергических синапсов синтезируется в области пресинаптической мембраны синапса в ходе многоступенчатого процесса  из аминокислоты тирозина, получаемой либо из пищи, либо из неза­менимой аминокислоты фенилаланина, которая в печени окисляется путём гидроксилирования в тирозин.

Тирозин из печени с током крови приносится к нервным окончаниям, захватывается ими, и в аксоплазме начинается цепь превращений, приводящая к образова­нию из тирозина НА. Синтез катехоламинов является ферментативным процессом. Ферменты, принимающие участие в синтезе катехоламинов, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме тела нервной клетки. С естественным током аксоплазмы они переносятся по ак­сону к нервному окончанию, где происходят все этапы синтеза катехоламинов, вплоть до образования НА.На стадии образования норадреналина заканчивается процесс биосинтеза катехоламинов в симпатических нервных окончаниях. В хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечника он продолжается до образования ад­реналина. Процесс превращения норадреналина в адреналин катализируется цитозольным ферментом фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой, который, помимо мозгового слоя надпочечников, в небольших количествах может присутствовать в нервных окончаниях.

НА находится в симпатических нервных окончаниях в 2 основных формах – свободной и связанной.Свободный НА, не связанный с какими-либо структурами, состоит из вновь синтезированного в цитоплазме нервных клеток и обратно захваченного из синаптической щели. Его количество составляет 10–20% от всего НА, находящегося в нервных оконча­ниях.Связанный НА включает прочно связанный НА, локализованный в крупных синаптических пузырьках (везикулах), и НА, лабильно связанный, лока­лизованный в малых синаптических пузырьках.Связанный НА в синаптических пузырьках, как и свободный НА, состоит из вновь синтезированного и захваченного из аксоп­лазмы нервных клеток.Синаптические пузырьки играют центральную роль в процессах образования, хранения и выброса медиатора в синап­тическую щель.В крупных синаптических пу­зырьках происходит заключительный этап биосинтеза НА. Малые синаптические пузырьки в основном накапливают НА и участвуют в его секреции в синаптическую щель.

Значительная разница в концентрации НА в синаптических пузырьках и окружающей аксоплазме свидетельствует о том, что в синап­тических пузырьках существуют специальные механизмы для погло­щения НА. Предполагают, что существует 2 механизма поступления НА в малый синаптический пузырёк: пассивный, по градиенту кон­центрации, и активный, направленный против градиента концент­рации, захват НА. Последний механизм захвата НА реа­лизуется в присутствии АТФ с участием фермента Н⁺ -АТФ-азы неспецифичным белковым переносчиком (переносит НА, дофамин, адреналин, серотонин).Процесс высвобождения НА из нервных окончаний через пре­синаптическую мембрану в синаптическую щель осуществляется не путём диффузии через пресинаптическую мембрану, а путём экзоцитоза, т.е. без предварительного выхода в цитоп­лазму нервной клетки.

Полагают, что увеличение содержания Ca²⁺  в адренергичес­ких окончаниях под влиянием нервного импульса индуцирует сек­рецию НА из синаптических пузырьков через пресинаптическую мембрану. Ca²⁺ поступает в нервную клетку из внеклеточной жид­кости (его концентрация снаружи примерно в 10000 раз больше) после того, как нервный импульс вызывает деполяризацию нервно­го окончания. При этом уменьшается разность потенциалов на его мембране и открываются зависимые от разности потенциалов кальциевые каналы.Поступивший в ходе деполяризации в нервное окончание Ca²⁺ вызывает высвобождение НА из синаптических пузырьков в синап­тическую щель путём экзоцитоза.После слияния синаптических пузырьков с пресинаптической мембраной и выброса их содержимого в синаптическую щель участ­ки пресинаптичекой мембраны, встроившиеся в неё в ходе экзоци­тоза, подвергаются «вырезанию» и эндоцитозу, после чего пре­синаптическая мембрана восстанавливает свои прежние размеры.При этом поступившие обратно в аксоплазму синаптические пузырьки либо повторно используются, либо подверга­ются в аппарате Гольджи частичной реконструкции или разрушают­ся в фаголизосомах.

Выделившийся под влиянием нервного импульса из нервного окончания НА:

1) взаимодействует с пре- и постсинаптическими адреноре­цепторами в синаптической области и внесинаптическими адрено­рецепторами;

2) метаболизируется в постсинаптической клетке, в синап­тической щели, а также после диффузии в кровоток в печени;

3) обратно захватывается нервными окончаниями с последую­щим повторным использованием и частичной ферментативной инак­тивацией; обратный захват присущ также различным ненейрональным тка­ням.

Суть обратного захвата заключается в уменьшении концент­рации, выделившегося в ходе нервного импульса или экзогенно введённого медиатора норадреналина в синаптической щели за счёт его поглощения нейрональными или клеточными мембранами других тканей.При этом полагают, что примерно 80% НА, провзаимодейство­вавшего с адренорецепторами, удаляется (инактивируется) из синаптической щели за счёт механизма обратного захвата. Необходимость быстрого удаления НА из синаптической щели диктуется чисто регуляторными причинами. Ме­диатор должен исчезнуть из рецепторной области достаточно быстро, так как в противном случае его влияние было бы слишком продолжительным и точная регуляция была бы невозможной.Процесс нейронального обратного захвата является Na⁺-зависимым и действует с участием нескольких избирательных белковых переносчиков не только в отношении НА, но и адреналина, дофамина, серотонина и ряда близких по хими­ческому строению синтетических и природных аналогов, например амфетамина.

Ферментативная инактивация КА осуществляется в основном за счет 2 ферментов – моноаминоксидазы (МАО) и катехол-О-ме­тилтрансферазы (КОМТ), локализованных в различных органах, особенно в печени и почках . МАО и КОМТ разрушают около 10% выделив­шегося медиатора.

В ЦНС ферментативное разрушение норадренали­на и других КА в большей степени осуществляется МАО, чем КОМТ; в перифери­ческой нервной системе существуют обратные отношения.

МАО является мембраносвязанным ферментом, локализованным во внешних мембранах митохондрий, которые непроницаемы для аминов. Субстратом МАО тканей животных являются первичные, вто­ричные и третичные амины. Четвертичные амины МАО не окисляют­ся. Различают изоферменты МАО типа А (МАО А) и МАО типа В (МАО В), отличающиеся чувствительностью к субстратам и ингибиторам. МАО А дезаминирует преимущественно норадреналин и серото­нин и чувствительна к ингибитору хлоргилину. МАО В дезаминиру­ет фенилэтиламины и бензиламины и ингибируется дифенилом.

КОМТ является преимущественно растворимым цитозольным ферментом, кофактором КОМТ является Mg²⁺, Существенной актив­ности КОМТ во фракциях синаптических пузырьков, синаптических мембран и митохондрий не обнаружено. КОМТ является внутрикле­точным ферментом и не локализуется на внешней стороне постси­наптической мембраны, но может проникать в синаптическую щель. Существуют противоречивые данные о наличии КОМТ в плазме кро­ви. Функциональная роль КОМТ состоит в инактивации свободных катехоламинов в эффекторных клетках, особенно иннервируемых периферической нервной системой. Находящиеся в крови эндогенные и экзогенные катехоламины в основном инактивируются КОМТ печени. КОМТ катализирует О-метилирование катехоламинов. О-метилированные производные катехоламинов обладают в 100 раз меньшей биологической активностью, чем катехоламины. Этот путь более эффективен в плане снижения активности КА, чем дезаминирование.Результатом совместного действия МАО и КОМТ является образование дезаминированного и метилированного продукта - 3-метокси-4-гидроксиминдальной кислоты.

Основным объектом воздействия выделившегося в синаптичес­кую щель НА являются адренергические рецепторы (адренорецепторы), расположенные на постсинаптической мембране и, в меньшей степени, располо­женные вне синапса (неиннервируемые); последние реагируют в основном на катехо­ламины, циркулирующие в кровеносном русле (адреналин).

 Классификация адренорецепторов основана на следующих их свойствах:

1)интенсивность реакции на разные агонисты (активаторы адренорецепторов), «предпочтение» некоторых эмпирически открытых синтетичес­ких агонистов;

2)степень их блокады отдельными синтетическими антаго­нистами (блокаторами адренорецепторов);

3)механизм трансформации (стимуляция или ингибирование адени­латциклазы, стимуляция кругооборота фосфатидилинозитолполифосфатов и др.).

С помощью этих критериев в настоящее время выделя­ют 2 основных типа адренергических рецепторов – α и β и несколько их подтипов – α1, α2, β1, β2, β3, а также, по последним данным, β4 . 

Классификация адренорецепторов

Более детальное исследование, в том числе с помощью методов молекулярного клонирования, позволило выявить в каждом подтипе α-адренорецепторов ещё несколько разновидностей – α1A, α2А и др.Адренорецепто­ры являются представителями большого семейства рецепторов плазмати­ческих мембран клеток, реагирующих на внеклеточные сигнальные молекулы.Это семейство помимо α- и β-адренорецепторов включает также М-холинорецепторы, серото­ниновые рецепторы и др. По своей структуре рецепторы этого семейства имеют боль­шое сходство в строении и запускают клеточную реакцию с по­мощью нуклеотидсвязывающих белков (G-белков).

Адренергические рецепторы широко распространены в орга­низме; по локализации различают центральные и периферические адренорецепторы.Центральные адренорецепторы находятся в различных облас­тях мозга и участвуют в регуляции функции ЦНС.Периферические адренорецепторы регулируют функции внут­ренних органов и исследованны более подробно.Основной вклад в реакцию того или иного органа на катехоламины и адренергические вещества вносят пост- и внесинапти­чески расположенные адренорецепторы.

В большинстве случаев пост- и внесинаптические адреноре­цепторы локализованы на поверхности гладкомышечных или секре­торных клеток органов и тканей, и их возбуждение приводит либо к усилению сокращения (или секреции), либо к расслаблению (уменьшению секреции). α1- и β1-адренорецепторы в периферических органах обычно имеют постсинаптическую локализацию и поэтому реагируют главным образом на выделяющийся из адренергических нервных окончаний НА. α2-, β2-адренорецепторы являются пресинаптическими, пост- и внесинаптическими рецепторами. В последнем случае они часто располагаются на форменных элементах крови и на гладкомышечных клетках сосудов и реагируют в первую очередь на катехоламины, находящиеся в кровеносном русле.

Адренорецепторы и их подтипы неравномерно распределены по отдельным органам. В одних органах и тканях могут находиться адренорецепторы нескольких типов и подтипов (сердце, сосуды, ЖКТ и др.), в других – рецепторы только одного типа.Безусловно, наличие в органе или ткани различных подтипов адренорецепторов облегчает тонкую регуляцию функций органов и тканей. С другой стороны, наличие рецепторов одинаковых типов и подтипов в различных тканях не позволяет получить избира­тельного эффекта в отношении того или иного органа.Фармакологический ответ всегда будет представлять собой результат взаимодействия лекарственного вещества с рецептора­ми, расположенными в различных органах и тканях. Такая ситуа­ция в области фармакотерапии будет продолжаться до тех пор, пока не будет установлено различие в строении адренорецепторов отдельных органов (если они вообще есть) и не будут синтезиро­ваны вещества, избирательно взаимодействующие с адренорецепторами отдельных органов и тканей организма.

Пресинаптические рецепторы непосредственно на функции ор­ганов и тканей не влияют.Будучи локализованными в области пресинаптической мембра­ны, они по принципу обратной связи регулируют выброс медиатора в синаптическую щель.Так, активация норадреналином пресинаптических α2-адренорецепторов уменьшает выделение НА из адренергических нервных окончаний за счёт ингибирования активности аденилатциклазы и угнетения входа ионов Ca²⁺ в нервное окончание в период генерации потенциала действия, а также усиления калиевого тока. В зависимости от типа (α2 или β2) при активации они могут либо ослаблять, либо усиливать выделение НА в синаптическую щель, уменьшая или увеличи­вая тем самым действующую на адренорецепторы кон­центрацию медиатора и соответственно оказывая угнетающее или возбуждающее действие на функцию эффекторных клеток.

α-Адренорецепторы делятся на два основных подтипа: α1- и α2-адренорецепторы, отличающиеся по своей лока­лизации, функции и механизму реализации биологического сигнала. По расположению в организме различают центральные и пери­ферические α-адренорецепторы. По локализации в синапсе пре-, пост- и внесинаптические α-адренорецепторы.В последние годы методами молекулярного клонирования было показано наличие 3 подгрупп адренорецепторов в каждом из подтипов α-адренорецепторов (соответственно, α1A, α1B, α1D и α2A, α2B, α2C). Изучение их распределения в организме, структуры и фармакологических свойств продолжается. Избирательная активация или угнетение отдельных из них (α2А в нейронах головного мозга и α1А в гладких мышцах предстательной железы) находит практическое применение в клинике для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и предстательной железы.

Широкая распространённость α-адренорецепторов обусловливает многообразие биологических эффектов, возникающих при их воз­буждении или фармакологической блокаде.α1-Адренорецепторы преимущественно локализованы на постсинаптической мембране эффекторных клеток; лишь в последние годы получены доказательства наличия пресинаптических α1-адренорецеп­торов.Топография постсинаптических α1- и α2-адренорецепторов, их роль в организме и механизм функционирования различаются.

В сердечно-сосудистой системе найдены α-адренорецепторы (α-АР) обоих типов. В ткани сердца обнаружено значительное число постсинаптических α1-АР; при их возбуждении наблюдается усиление силы и частоты сердечных сокращений.Находящиеся в артериях и венах α1- и α2-АР вызывают сок­ращение сосудов.В большинстве случаев в артериальных гладкомышечных клет­ках постсинаптические α1-АР расположены на постсинаптической мембране. α2-АР расположены на гладкомышечных клетках внеси­наптически, т.е. в областях, непосредственно не примыкающих к адренергическому синапсу.

Полагают, что α1-АР реагирует на НА, высвобождающийся из адренергических нервных окон­чаний, а внесинаптически расположенные α2-АР взаимодействуют с катехоламинами, циркулирующими в кровеносном русле.Считают, что при гипертонической болезни происходит длительная актива­ция α2-АР, приводящая к увеличению сосудистого сопротивления.Помимо сердечно-сосудистой системы α1-АР расположены и в ряде других органов и тканей, где их возбуждение приводит к усилению сокращений гладких мышц и увеличению сек­реции.α1-АР вызывают сокращение капсулы селезёнки, мигательной перепонки, пиломоторов, матки, дистальных отделов дыхательных путей легких, сфинктеров желудка, кишечника, мочевого пузыря. Возбуждение α1-АР кишечника вызывает его расслабление.

В печени под влиянием α1-АР активируется фермент глико­генфосфорилаза, усиливается гликогенолиз. Под влиянием α1-АР, находящихся в бурой жировой ткани, усиливается липолиз.Широко распространены в организме α2-адренорецепторы (α2-АР), которые бывают двух видов – пре- и постсинаптические. Пресинаптические α2-АР, расположенные по ходу холинергических нервов, иннервирующих ЖКТ, вызыва­ют задержку выделения ацетилхолина, что приводит к его расс­лаблению и угнетению секреторной функции. α2-АР, находящиеся в жировых клетках, угнетают липолиз, в β-клетках поджелудочной железы уменьшают высвобождение инсулина (последнее может слу­жить основанием для использования α2-адреноблокаторов в анти­диабетической терапии).

Активация α2-АР циркулирующих в крови тромбоцитов вызыва­ет их агрегацию.В различных областях ЦНС присутс­твуют α1- и α2-АР, функции которых уточняются.Центральные α2-АР являются мишенью действия гипотензивных препаратов клонидина, гуанфацина и α-метилдофы (действующей через α-метилнорадреналин).Центральные α2-АР в большом количестве локализованы в понтоме­дуллярной области, в которой наблюдается высокая плотность (нор)адренергических синапсов. Основными ядрами этой области являются: вазомоторный центр, ядра солитарного тракта и блуж­дающего нерва. α2-АР присутствуют во всех трёх ядрах.При действии агонистов α2-адренорецепторов на пресинап­тические α2-АР происходит задержка выделения медиаторов ЦНС, в частности, таких как серотонин, ацетилхолин и дофамин. Контроль α2-АР за выделением нескольких медиа­торов объясняет разнообразие изменений в ЦНС под влиянием агонистов α2-АР.Активация α2-АР может быть причиной развития седативного эффекта, анальгезии, брадикардии, гипотензии и других явлений.

β-адренорецепторы (β-АР) подразделяют на два основных подтипа – β1- и β2-подтипы.В настоящее время синтезировано значительное количество более или менее избирательных в отношении β-АР агонистов и антагонистов. В отличие от рецепторов других типов, веществ, являющихся избирательными агонистами β1-АР, сравнительно мало. Наиболее известное из них – добутамин. По сравнению с блокаторами β1-АР также невелико число соединений изби­рательно блокирующих β2-АР. Наиболее известное из них бутоксамин.Исследования по определению подтипов β1-АР и β2-АР пока не выявили наличия гетерогенности внутри β1-АР и β2-АР, хотя не исключено, что она существует.

В настоящее время выделяют наличие трёх подтипов β-адренорецепторов в организме: β1-, β2- и β3-АР.Подтипы β-АР различаются как по локализации в пределах синапсов, так и по распределению в организме.Как и для α-АР, различают центральные и периферические β-АР. В отличие от α-АР, β-АР по отношению к синапсу в ос­новном расположены постсинаптически (β1-АР) или внесинапти­чески (β2-АР). В периферической части нервной системы найде­ны пресинаптические β-АР, (по-видимому, подтипа β2-АР). Их возбуждение по принципу положительной обратной связи приводит к высвобождению НА, а блокада пресинаптического β2-АР соответствующими антагонистами тормозит выделение НА в синапти­ческую щель. В ЦНС пресинаптические β-АР пока не выявлены. Так же как и для α-АР, широкая распространённость и ге­терогенность β-АР в организме обусловливают многообразие био­логических эффектов, возникающих при их возбуждении или бло­каде фармакологическими средствами.

β-АР и их подтипы встречаются практически во всех тканях и органах организма. При этом в клетках одного типа могут быть β-АР различных под­типов.В разных отделах сердца преобладают β1-АР. Их возбужде­ние приводит к увеличению силы и частоты сердечных сокраще­ний, проводимости, повышению возбудимости и автоматизма, ак­тивации гликогенолиза, расширению коронарных сосудов.Активация β1-АР, находящихся в ЖКТ, вызывает его расслабление; в белой и бурой жировой ткани они усиливают липолиз.По сравнению с β1-АР β2-АР являются более распространён­ными в организме. В силу своей внесинаптической локализации они реагируют в первую очередь на катехоламины, циркулирующие в кровеносном русле.

β2-АР находятся в лёгких, кровеносных сосудах, матке, а также сердце, жировой ткани, печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе, щитовидной железе, семен­никах, слёзных железах.Их возбуждение приводит к расширению бронхов и сосудов, расслаблению матки, увеличению секреции ренина, инсулина и йодсодержащих гормонов, активации гликогенолиза в скелетных мышцах и печени, липолиза в жировой ткани.Пресинаптические β2-АР расположены на окончаниях перифе­рических симпатических и холинергических нервов. При их акти­вации увеличивается высвобождение норадреналина и ацетилхоли­на.

β3-АР участвуют в регуляции липолиза в жировой ткани, что приводит к повышению теплопродукции. Они обладают гораздо более высоким сродством к НА, чем к адреналину; в отличие от β1-АР и β2-АР, слабо реагируют на β-блокаторы типа пропранолола и не подвержены десенситизации. В настоящее время разрабатываются синтетические агонисты β3-АР, которые, повышая интенсивность обменных процессов в организме, могли бы использоваться при ожирении. По химическому строению α- и β-АР являются гликопротеинами с молекулярной массой 70000–90000 дальтон, содержащими несколько сотен аминокислот (например, β1-АР, β2-АР и β3-АР человека содержат 477, 413 и 408 аминокислот соответственно).Белковая цепь рецептора состоит из 7 гидрофобных доменов, каждый из которых образует трансмембранную α-спираль, с находящимися между ними гидрофильными доменами (петлями), расположенными попеременно по обе стороны клеточной мембраны.Концевая область белковой цепи рецептора, содержащая аминогруппу (NH₂), расположена внеклеточно, а содержащая карбоксильную (COOH) группу – внутриклеточно.

Трансмембранные гидрофобные домены примерно одинаковы по размерам и содержат по 20-25 аминокислотных остатков, гидрофильные домены (петли) более вариабельны по длине. Семь трансмембранных доменов расположены в мембране в форме «кармана» (pocket).Трансмембранные домены различных адренорецепторов имеют сходные участки аминокислотных последовательностей. Так, α- и β-АР сходны между собой на 40%. Большее сходство в строении имеют отдельные подтипы адренорецепторов (подтипы α1-АР и α2-АР сходны между собой на 75%). Аминокислотные последовательности трансмембранных доменов, связывающих эндогенные катехоламины, сходны на 60% для всех трёх подтипов β-адренорецепторов. Различные области рецептора функционально гетерогенны: выделены зоны, ответственные за взаимодействие рецептора с адренергическими веществами (в дальнейшем – адренергические лиганды или просто лиганды) и G-белками. Сравнительный анализ химической структуры и активности адренергических лигандов выявил их структурные особенности, необходимые для взаимодействия с рецепторами. В частности, для проявления максимальной активности в отношении всех типов адренорецепторов необходимо наличие катехолового кольца (бензольное кольцо, содержащее 2 гидроксильные группы в 3-м и 4-м положении), ко­торое образует водородные связи и вступает в гидрофобные вза­имодействия с аминокислотными боковыми цепями в лиганд-связы­вающей зоне рецептора.

Эксперименты с заменой аминокислот в белковой цепочке рецептора показали важную роль отдельных аминокислот для лиганд-рецепторного взаимодействия.Так, замена или даже удаление отдельных участков в гидрофильных петлях адренорецепторов не влияет на лиганд-рецепторное связывание.

В то же время замена отдельных аминокислот в трансмембранных гидрофобных доменах оказывает на него существенное влияние, например замена аспарагиновой аминокислоты под номером 113 (Asp113) в 3-м гидрофобном домене приводит к резкому снижению связывающей способности β2-адренорецептора как в отношении агонистов, так и антагонистов.Аналогичные эксперименты с другими аминокислотами трансмембранных участков белковой цепочки рецептора позволили высказать предположение о важной роли отдельных аминокислот в его взаимодействии с катехоламинами. Одной из наиболее изученных в этом плане является структура β2-АР, имеющая много общего со структурой других типов адренорецепторов .

В формировании лиганд-связывающего участка β-АР участвуют боковые цепи нескольких аминокислот из трансмембранных доменов рецептора, лежащих в его гидрофобной части внутри фосфолипидного бислоя клеточной мембраны. Среди них аспарагиновая амино­кислота под номером 113 (Asp113), находящейся в 3-м трансмембранном гидрофобном домене и имеющая в своем составе несущую отрицательный заряд карбоксильную группу, с которой благодаря электростатическому (ионному) взаимодействию связывается положительно заряженная протонированная аминог­руппа катехоламина. Гидроксилы катехолового кольца молекулы лиганда обра­зуют водородные связи с гидроксильными группами 2 молекул серина под номерами 204 и 207 (Ser204 и Ser207), находящимися в 5-м трансмембранном домене.  Кроме того, катехоловое кольцо лиганда может вступать в гидрофобное взаимодействие с гидрофобным ароматическим кольцом аминокислоты фенилаланина под номером 290 (Phe290), находящейся в 6-м трансмембранном домене.

Нахождение лиганд-связывающего участка рецептора внут­ри фосфолипидного бислоя клеточной мембраны объясняет, почему гидрофобные β-адреноблокаторы связываются более прочно, чем эндогенные гидрофильные катехоламины.Другим функционально значимым центром β-АР является область взаимодействия с G-белками, регулирующими активность эффекторных систем ферментов и ионных каналов (для всех подтипов β-АР – аденилатциклазы). Связывание адренорецептора с G-белками происходит со стороны внутренней поверхности плаз­матической мембраны в месте нахождения самой большой 3-й внутриклеточной петли адренорецептора.Для связывания с G-белками и активации аденилатциклазы абсолютно необходима область петли, состоящая из 8 аминокис­лот (остатки 222–229) и образующая связь между карбоксильным концом 5-го трансмембранного домена и 3-й внутриклеточной петлей.Модель β-адренорецептора, представленная выше, яв­ляется рабочей и основана на фармакологическом анализе му­тантных рецепторов и анализе зависимости структура–активность адренергических лигандов.

Указанная модель взаимодействия разработана для β2-АР, но она является универсальной для адренергических рецепторов, так как установлено что все рецепторы, связывающие катехоламины, содержат Asp в позиции, аналогичной Asp113 в 3-м трансмембранном домене β-адренорецептора, два Ser в 5-м трансмембранном домене и Phe – в шестом, различия касаются в основном порядкового номера аминокислот в полипептидной цепи рецептора, участвующих в формировании его активного центра.Помимо обязательных для связывания катехоламинергических лигандов аминокислот, полипептидная цепочка адренорецепторов содержит и другие аминокислотные остатки (аспарагина, тирозина, треонина, триптофана, цистеина и др.), определяющие особенности взаимодействия рцептора с различными адренергическими агонистами и антагонистами.

Важнейшую роль в изменении функционально-биохимических процессов в клетках при действии катехоламинов и родственных им соединений (агонистов) на адренорецепторы играют G-белки.Именно G-белки осуществляют трансдукцию (передачу) адренергического сигнала с адренорецептора на эффекторные (реализующие эффект) ферменты и ионные каналы. G-белки являются гетеротримерами и состоят из 3 субъединиц (a, b, g). Важнейшую роль из них играет a-субъединица, которая обеспечивает связывание с рецептором и присоединяет ГТФ (гуанозинтрифосфат).Стимулирующие и ингибирующие Gs-белки и Gi-белки отличаются по строению α-субъединицы (Gs содержит αs-субъединицу, Gi содержит αi-субъединицу). β- и γ-субъединицы идентичны у обоих типов белков.Передача сигнала с рецептора на эффекторные структуры происходит в основном с помощью α-субъединицы. На α-субъединице расположен участок, который может связывать либо ГТФ, либо ГДФ (гуанозиндифосфат). Свободная α-субъединица G-белка это фермент, обладающий ГТФ-азной активностью, он переводит ГТФ в ГДФ.

Взаимодействие активированного адренергическими лиганда­ми рецептора с G-белками в составе комплекса АР G-белок эффекторный фермент (или ионный канал) активирует последние с дальнейшими функционально-биохимическими изменениями в клетках. Последовательность событий при этом выглядит следующим образом.

В неактивированном (невозбуждённом) состоянии в мембране комплекс рецептора и G-белка находится отдельно от эффекторного фермента или ионного канала.В невозбуждённом состоянии a-субъединица G-белка связана с молекулой ГДФ. Взаимодействие адренергического лиганда с ответственными за связывание трансмембранными доменами приводит к изменению конформации 3-го петлевого домена, с которым за счёт карбоксильного конца связывается G-белок, что сопровождается изменением свойств a-субъединицы G-белка – последняя теряет сродство к ГДФ и связывается с молекулой ГТФ.Связывание ГТФ с α-субъединицей G-белка приводит к его отщеплению от рецептора и диссоциации на a- и прочно связанные между собой bg-субъединицы.После диссоциации активированная ГТФ a-субъединица и комплекс bg-субъединиц G-белка действуют на различные эффекторные системы (ферменты и ионные каналы), что далее через систему вторичных мессенджеров (посредников) изменяет внутриклеточные процессы.Если объектом регуляции G-белков является аденилатциклаза (например, для всех подтипов b-АР), то при её активации в клетке из АТФ синтезируется цАМФ – вторичный мессенджер, запускающий процессы, лежащие в основе активации клетки.Существует несколько основных типов G-белков стимулирующие (Gs) и инги­бирующие (Gi) аденилатциклазу, активирующие фосфолипазы (Gq), влияющие на ионные каналы (Go). Каждый основной подтип адренорецептора отдаёт предпочтение специфическому классу G-белков: α1-АР – Gq, α2-АР – Gi/о, β-АР - Gs.

Объектом регуляции G-белков, помимо аденилатциклазы, могут быть и другие ферментативные белки – гуанилатциклаза, фосфолипаза С, фосфолипаза А2, ионные каналы (K⁺ и Ca⁺) и др.Так как α-субъединица обладает внутренней ГТФ-азной активностью, то в последующем происходит гидролиз связанного с α-субъединицей ГТФ с образованием ГДФ и Pi и реассоциацией a-субъединицы с bg-субъединицами. В конечном итоге α-субъединица отщепляется от эффекторного фермента и присоединяется к рецептору. Система приходит в исходное состояниеДля каждого из подтипов адренорецепторов существует определённый механизм трансформации химического сигнала в биологическую реакцию клетки, который реализуется при связывании с рецептором соответствующего адренергического агониста.Так, основным механизмом, ответственным за работу α1-АР, является активация G-бел­ками (Gq-белок) фосфолипазы С, которая гидролизует мемб­ранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат до инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3, ИТФ) и диацилглицерина (ДАГ). IР3, связываясь со специфичными Ca²⁺-каналами эндоплазматического ретикулума, вызывает высвобождение из него Ca²⁺, что приводит к повышению содержания Ca²⁺,  в цитоплазме и активирует кальцийзависимые процессы – сокращение гладких мышц и секрецию желёз. Под влиянием ДАГ в присутствии кальция активируется протеинкиназа С. В желудочно-кишечном тракте стимуляция α1-АР и увеличение содержания Ca²⁺,  в клетках, наоборот, вызывают расслабление гладких мышц из-за гиперполяризации, развивающейся при открывании зависимых от кальция калиевых каналов (Ca²⁺,  -зависимых калиевых каналов).

Активация каждого из подтипов β-адренорецепторов – β1, β2 и β3 приводит к возрастанию опосредованной через Gs-белок активности аденилатциклазы, к повышению уровня цАМФ, к последующей активации цАМФ-зависимой протеинкиназы (протеинкиназа А), которая за счёт фосфорилирования различных белков, в частности ферментативных, изменяет функционально-метаболические процессы в клетке.В развитии клеточной реакции на активацию адренорецепторов могут участвовать и другие механизмы, связанные с G-белками.Как известно, при длительном воздействии катехоламинов (КА) и их аналогов происходит постепенное снижение к ним чувствительности тканей. Механизмы снижения реакции тканей на КА разнообразны. Одним из них может быть так называемая десенситизация рецепторов, хорошо изученная в случае β-адренорецепторов. При связывании адренергических агонистов с β-АР послед­ний активируется в течение нескольких секунд. Длительное вза­имодействие агониста с β-АР приводит к прогрессирующему уменьшению способности β-АР реагировать на связанный агонист. Это явление и носит название десенситизации адренорецепторов и на молекулярном уровне заключается в отщеплении адренорецеп­тора от комплекса Gs-белок–аденилатциклаза. Процесс десенситизации адренорецепторов развивается в течение нес­кольких минут в ходе непосредственного взаимодействия рецеп­тора с агонистом и обусловлен конформационными изменениями в области внутриклеточного карбоксильного (-СООН) конца рецептора, создающими условия для фосфорилирования его отдельных аминокислотных остатков. Рецепторы, связывающие G-белки, содержат богатые сериновыми и треониновыми (Ser/Thr) аминокислотными остатками области на карбоксильном конце и в 3-й внутриклеточной петле, гидроксильные группы (-OH) которых могут фосфорилироваться под влиянием протеинкиназ, среди которых цАМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа А) и киназа β-адренорецепторов. Фосфорилированные киназой β-адренорецепторов аминокислотные остатки адренорецептора связываются со специфическим белком β-аррестином, что ослабляет взаимодействие между рецептором и Gs-белком и усиливает десенситизацию. Таким образом, фосфорилированный β-АР становится функционально независимым от Gs-белка и аденилатциклазы, что уменьшает её стимуляцию. Десенситизация, как правило, обратима. После удаления адренергического лиганда под влиянием клеточных фосфатаз происходит отщепление фосфатных групп от рецептора (дефосфорилирование), и он возвращается в исходное состояние. В отличие от β-АР данные о возможности десенситизации α-АР противоречивы.При длительной стимуляции β-адренорецепторов может прекратиться и синтез новых молекул рецептора.

Теоретически каждый из процессов, протекающих в ходе функционирования адренореактивных структур, может быть объек­том стимулирующего или угнетающего воздействия, но практически в настоящее время наиболее изученным и клинически значимым является влияние лекарственных веществ на следующие адренергические процессы и структуры:

• синаптические и внесинаптические адренорецепторы;

• высвобождение медиатора из нервного окончания;

• нейрональный или экстранейрональный захват КА;

• депонирование и высвобождение КА из синаптических пу­зырьков;

• ферментативный распад КА

Адреномиметические средства (адреномиметики)

Адреномиметики, адреномиметические вещества/средства – вещества природного и синтетического происхождения, воспроизводящие полностью или частично в организме животных и человека эффекты эндогенных катехоламинов (КА) – адреналина (А), норадреналина (НА) за счет влияния на адренореактивные структуры (адренорецепторы, структурные элементы клетки, участвующие в обмене и транспорте эндогенных катехоламинов и др.

Эффекты эндогенных катехоламинов синаптического (НА) и надпочечникового (А) происхождения    в организме реализуются с участием адренергических синапсов и входящих в их состав пре- и постсинаптических адренорецепторов, а также  внесинаптических адренорецепторов, расположенных вне адренергических синапсов.

В зависимости от особенностей действия на адренорецепторы, адреномиметики можно подразделить на препараты прямого и  неп­рямого (косвенного, опосредованного) типа действия.

Адреномиметики непрямого типа  действия – симпатомиметики, влияя на обмен катехоламинов (выброс медиатора, обратный захват, депонирование в синаптических пузырьках и др.), увеличивают концентрацию НА в синаптической щели, повышая тем самым активность адренорецепторов.

Адреномиметики прямого типа   действия непосредственно активируют адренорецепторы эффекторных клеток за счёт связывания  с   ними.

Несколько сложнее классифицировать по типу действия адре­нергические вещества, влияющие на пресинаптические адреноре­цепторы, находящиеся в нервных окончаниях (адренергических, холинергических и др.).

Поскольку такие вещества вызывают эффекты за счёт непос­редственного взаимодействия с адренорецепторами, то их можно было бы отнести к группе препаратов прямого типа действия.  Но, с другой стороны, их влияние на функцию органов и тканей обус­ловлено изменением концентрации медиатора (НА и др.) в синаптической щели, т. е. их можно определить и как адренергические вещества непря­мого типа действия.

При рассмотрении характера адренергических влияний необходимо иметь в виду, что активация адренорецепторов не всегда оказывает адреномиметическое действие на эффекторные клетки. В частности,  при активации пресинаптических α2-АР, по принципу отрицательной обратной связи регулирующих выброс НА, его выделение  в синаптическую щель уменьшается, что может привести к уменьшению адренергических и усилению парасимпатических эффектов (брадикардии, расширению сосудов, учащению мочеиспускания и др.).

Также необходимо учитывать, что в органах находятся рецепторы различных типов, из которых один является преобладающим, именно он в основном и определяет его реакцию на адренергические вещества.  Например, из β-АР сердца на долю β1-АР приходится  примерно  70% (в предсердиях 60–70%, в желудочках 70–80%), а на долю β1-АР – 30% (в предсердиях 30–40%, в желудочках  20–30%). В лёгких, наоборот, на долю β1-АР приходится  примерно 25%, а на долю β2 -АР 75%. Поэтому считается, что наиболее эффективное влияние на сердце оказывают агонисты и антагонисты β1-адренорецепторов, а на легкие агонисты и антагонисты β2-АР.   

Необходимо помнить, что для  ряда веществ тропность (избирательность действия, селективность действия) в отношении  того или иного типа адренорецепторов или активность в отношении отдельных процессов, протекающих в адренергическом синапсе, являются величинами относительными и могут зависеть от дозы. Во многом это связано с тем обстоятельством, что в структуре различных типов адренорецепторов много общего (например, гомологичность активных центров  β1- и β2-АР, где происходит взаимодействие рецептора с лекарственными веществами, составляет 71%). Часто принадлежность к определённой группе активаторов (или ингибиторов) адренорецепторов (например, α-, β-, α1-, β1-адреномиметиков  и др.) определяется  величиной дозы препарата, влияющей на  свойства рецептора. Если  препарат избирательно действует на адренорецептор, например, как ксилометазолин (галазолин) на α2-АР в более низкой дозе, чем на на α1-АР, то его относят к группе  α2-адреномиметиков, несмотря на то, что при повышении дозы он начинает возбуждать и α1-АР.

Следует иметь в виду, что способностью влиять на адренергические синапсы и адренорецепторы обладают разные по областям клинического использования вещества. В  классическом понимании этого термина адреномиметиками  как лекарственными средствами следует называть только   вещества, которые за счет взаимодействия с периферическими и центральными  адренореактивными структурами регулируют деятельность периферических внутренних органов и применяются в клинике именно для этих целей.

В зависимости от типа   действия   (прямого или непрямого)  и тропности в отношении отдельных видов адренорецепторов адреномиметики  можно классифицировать следующим образом.

I. Адренергические вещества   прямого типа действия (адреномиметики прямого типа  действия, адреностимуляторы)

• Вещества, активирующие  α-  и  β-адренорецепторы  (α-  и β- адреномиметики)

• Вещества, активирующие преимущественно α-адренорецепторы (α-адреномиметики)

• Вещества,активирующие преимущественно β-адренорецепторы (β-     адреномиметики).

 II. Адренергические вещества непрямого типа действия (адреномиметики   непрямого типа действия)

• Симпатомиметики

• Адренергические вещества, преимущественно угнетающие нейрональный или экстранейро­нальный захват катехоламинов

• Адренергические вещества, преимущественно угнетающие  ферментативный распад катехоламинов

Адренергические вещества  прямого типа действия  (адреномиметики  прямого типа  действия, адреностимуляторы)

 Адреномиметики прямого типа действия (адреностимуляторы) различаются по  специфичности действия на отдельные типы и подтипы  адренорецепторов.

Наиболее известными из данной группы веществ являются фенилалкиламины – адреналин, норадреналин, изадрин и фенилэфрин (мезатон), а также производные имидазолина.

Из производных фенилалкиламина первые 3 препарата  являются катехоламинами (катехол – соединение, содержащее две ОН-группы в 3-м и 4-м положении бензольного кольца, другое название – о-диоксибензол), а фенилэфрин, содержащий в бензольном кольце один гид­роксил, таковым не является.

1) Вещества, активирующие α- и β-адренорецепторы (α- и β-адреномиметики)

Из перечисленных выше соединений наиболее многообразным действием на организм обладают природные катехоламины  адрена­лин, и, несколько в меньшей степени, норадреналин.

Многообразие эффектов адреналина связано с его способностью возбуждать все типы адренорецепторов  a1, a2, b1, b2, в отличие от норадреналина, действующего преимущественно на a-АР (a1, a2, b1), фенилэфрина, возбуждающего только a-АР (в основном α1), и изадрина, избирательно активирующего только b-АР.

Адреналин. Из всех адрено­миметиков наибольшее сходство с эффектами, вызываемыми  возбужде­нием симпатической нервной системы, даёт введение в организм адре­налина.

Действие адреналина затрагивает практически все функции ор­ганизма, поэтому ограничимся рассмотрением только основных клинически значимых  эффек­тов.

Адреналин приблизительно одинаково действует на α1-, α2- и β1-АР. По сравнению с другими подтипами адренорецепторов более чувствительны к нему β2-АР.

Сосуды и артериальное давление.

Так как адреналин возбуждает как α-АР, так и b-АР, то его влияние на тонус сосудов во многом определяется характером распределения адренорецепторов в тех или иных сосудистых областях. В основном действие адреналина распространяется на артериолы и прекапиллярные сфинктеры. Сосуды кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости, почек, венозного русла (в них преобладают сосудосуживающие α-АР) под влиянием адреналина суживаются, а сосуды сердца, головного мозга и, особенно, скелетных мышц (в них преобла­дают сосудорасширяющие β2-АР) расширяются.  Такой характер перераспределения кровотока (снижение кожного, усиление мышечного и коронарного  кровотока) способс­твует сохранению тепла и усилению за счёт обеднения одних органов кровоснабжения таких жизненно важных органов, как сердце и мозг, что  важно  для мобилизации орга­низма в экстремальных ситуациях.

Адреналин повышает систолическое давление за счёт положительного инотропного и хронотропного действия на сердце и сосудосуживающего действия, связанного с влиянием на α1-АР сосудов. Так как адреналин стимулирует также  сосудорасширяющие β2-АР, то вследствие этого могут  произойти снижение общего периферического сопротивления и падение диастолического давления.

Действие  адреналина на тонус сосудов и артериальное давление (АД) зависит от дозы и скорости введения. Если в больших дозах и при большой скорости введения адреналин повышает АД за счёт стимуляции как α1-, так и β2-АР сосудов, то в малых дозах  при быстром и медленном введении он может вызвать снижение АД давления из-за большей чувствительности к нему сосудорасширяющих β2-АР по сравнению с сосудосуживающими α1-АР.

Сердце. Возбуждая  b1-АР кардиомиоцитов и проводящей системы сердца  адреналин увеличивает силу сокращений сердца (положительный инотропный эффект), частоту сер­дечных сокращений (положительный хронотропный эффект), скорость проведения возбуждения в сердце. В высоких дозах адреналин может вызвать аритмию, в т.ч. желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков.

Повышая силу и частоту сердечных сокращений адреналин увеличивает ударный и минутный объм. При этом наблюдается резкое повышение потребления кислорода сердцем, что в случае его недостатка может привести к повреждению кардиомиоцитов.

Другие органы. Кроме того, адреналин, действуя на b2-АР бронхов, расслабляет их, действуя на a- и b-АР – снижает тонус гладких мышц кишеч­ника, но действуя на a1-АР – увеличивает тонус сфинктеров ЖКТ и мочевого пузыря, действуя на a1-АР – вызывает сокраще­ние матки, а на b2-АР – расслабление матки (последнее в норме преоб­ладает).

Эндокринные железы. Метаболизм.  Действие адреналина на метаболические процессы в клетках реализуется в основном за счёт активации  b-АР. Так, стимулируя  b2-АР в печени адреналин усиливает процесс гликолиза, что приводит к снижению содержания гликогена в печени, повышению в крови содержания глюкозы, молочной кисло­ты. За счёт влияния на  все подтипы β-АР клеток жировой ткани адреналин активирует липолиз и вызывает увеличение содержания в крови свободных жирных кислот.

Обменные процессы в организме адреналин может  регулировать за счёт влияния на выделение гормонов эндокринными железами. Так, стимулируя β2-АР и α2-АР  поджелудочной железы адреналин соответственно может увеличивать и уменьшать  выработку инсулина (последний эффект преобладает). За счёт активации  β-АР  α-клеток поджелудочной железы адреналин повышает секрецию глюкагона.

Адреналин эффективен только при парентеральном введении – из-за быстрого разрушения с участием КОМТ и МАО и коньюгации в клетках слизис­той оболочки кишечника и в печени.

При внутривенном введении адреналин и другие катехоламины  действуют только нес­колько минут за счет быстрого нейронального и экстранейронального захвата и метаболизма.

Адреналин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.            

Основные фармакологические реакции в зависимости от пути введения (внутримышечно, под кожу) продолжаются от 5 до 30 мин.

Клиническое применение. Адреналин применяют для устранения внезапно возникшей остановки сердца (вводят интракардиально с помощью длинной иглы в полость сердца 0,5–0,7 мл ампульного раствора, лучше развести в 8–10 мл физиологического раствора);  для купирования аллергических реакций, устранения приступов бронхиальной астмы в ка­честве средства скорой помощи;  для вывода больных из гипогликемической комы. Добавляют к растворам местных анестетиков при терминаль­ной анестезии для удлинения продолжительности их действия.

Норадреналин. Как и адреналин, норадреналин активирует  a1-, a2- и  b1-АР, но  значительно слабее влияет на b2-АР. В связи с этим его иногда относят к α-адреномиметикам. Возбуждающее действие норадреналина на a1-АР выражено сильнее, чем у адреналина. По спектру клинического использования он ближе к α-адреномиметикам, чем адреналин. Тем не менее в связи с наличием выраженной β1-адреномиметической активности и способности, в отличие от α-адреномиметиков,  оказывать прямое  влияние на работу сердца его целесообразнее рассматривать в группе неспецифических стимуляторов α- и β-АР.

Стимулируя b1-АР сердца, норадреналин увеличивает сократитель­ную способность сердца и ударный объём. Как и адреналин, норадреналинувеличивает коронарный кровоток. Действие норадреналина не приводит к возрастанию минутного объёма (сердечного выброса). Частота сердечных сокращений под вли­янием норадреналина может даже уменьшиться.

Это связано с выраженным возбуж­дающим действием норадреналина на α1-АР сосудов (артериол и вен), что приводит к их сужению и повышению АД. В ответ на быстрое повышение АД рефлекторно с механорецепто­ров сосудов через систему блуждающих нервов и активацию М-холинорецепторов сердца возникает брадикардия, и ритм сердечных сокраще­ний урежается, несмотря на наличие у норадреналина прямого стимулирующего действия на β1-АР сердца.

Так как норадреналин практически не влияет на сосудорасширяющие β2-АР, то, в отличие от адреналина, он оказывает только  сосудосуживающее действие, не зависящее от дозы или скорости введения, поэтому он  в большей  степени,  чем адреналин,  повышает периферическое сосудистое сопротивление и наряду с систолическим  повышает   диастолическое  АД.  На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ норадрена­лин оказывает однонаправленное действие с адреналином, но по силе воздействия  значительно уступает ему. Вводят норадреналин обычно в вену с помощью капельницы непрерывно для поддержания стабильной концентрации в крови, т.к. он быстро инак­тивируется.

Клиническое применение. Норадреналин  применяют для повышения АД при его значительном па­дении при травмах, отравлениях и т.п. При его длительном и чрезмерном назначении из-за снижения кровотока может развиться почечная и кишечная ишемия, вплоть до развития в почках  почечной недостаточности. При подкожном введении из-за сосудосуживающего эффекта возможно развитие некроза.

Необходимо сказать, что  лекарственными средствами, стимулирующими как α-, так и β-АР, являются также адреномиметики непрямого типа действия (симпатомиметики), фармакологическая активность и клиническое применение которых во многом аналогичны прямым α- и β-адреномиметикам. Механизм действия и особенности их практического использования будут рассмотрены ниже  – в разделе «Адреномиметики непрямого типа действия (симпатомиметики)».