Задача 7

Изониазид (МНН). Isoniazidum

(гидразид изоникотиновой кислоты)

Фтивазид (МНН). Phthivazidum

(3-метокси-4-оксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты)

1. Относятся к группе противотуберкулезных препаратов первого ряда. Применяются для лечения различных форм туберкулеза. Кроме таблеток по 0,1 и 0,3 г выпускаются 10% инъекционные растворы изониазида.

2. Механизм действия указанных лекарственных веществ заключается в том, что они угнетают синтез миколевых кислот, которые являются важнейшими структурными компонентами клеточной стенки микобактерий туберкулеза. С этим связывают высокую избирательность действия этих лекарственных веществ. Не исключено, что определенное значение имеет угнетение синтеза нуклеиновых кислот микобактерий.

В качестве позитивного контроля эти лекарственные вещества используются при скрининге лекарственных веществ других химических групп, обладающих противотуберкулезным действием.

3. Наличие остатка ванилина в молекуле фтивазида оказывает большое влияние на его физические свойства. Изониазид – белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Фтивазид – желтый кристаллический порошок с запахом ванилина, без вкуса. Отличаются они и по растворимости. Изониазид – легко растворим в воде и умеренно в этаноле, фтивазид – мало растворим в воде и этаноле. Указанные свойства позволяют отличать эти вещества друг от друга. Наличие дополнительных хромофорных групп в молекуле фтивазида обусловливает различие УФ-спектров указанных веществ, что так же можно использовать для идентификации. Изониазид поглощает только в УФ-области оптического спектра, а фтивазид также в видимой области.

4. К химическим свойствам изониазида и фтивазида относятся кислотно-основные. Обладая способностью к таутомерным превращениям, они могут проявлять в растворах и те, и другие свойства. Остаток гидразидной группы обусловливает восстановительные свойства. Фтивазид, являясь гидразоном изоникотиновой кислоты, в растворах подвергается гидролитическому разложению, выделяя ванилин. Указанные химические свойства используются для качественного и количественного определения данных лекарственных веществ.

Групповой реакцией на пиридиновый цикл, содержащийся в лекарственных веществах, является образование глутаконового альдегида с 2,4-динитрохлорбензолом в спиртовой среде после добавления гидроксида калия. Аналогичные продукты образуются с тиоцианатом брома или хлора:

глутаконовый альдегид

Г лутаконовый альдегид далее может вступать в реакцию с ароматическими аминами, образуя шиффовы основания:

шиффово основание

Как и другие соединения третичного азота они образуют осадки с осадительными общеалкалоидными реактивами.

Восстановительные свойства изониазида и фтивазида подтверждают реакцией «серебряного зеркала»:

Фтивазид, обладая амфотерными свойствами, растворяется в кислотах (за счет третичного азота) и в щелочах (за счет фенольного гидроксила). При этом образуются окрашенные продукты, используемые для идентификации:

желтое окр. оранжево-желтое окр. оранжево-желтое окр.

П ри нагревании фтивазида с хлористоводородной кислотой происходит гидролиз с образованием гидразина, изоникотиновой кислоты и ванилина, который обнаруживается по запаху:

ванилин

Ванилин можно также идентифицировать реакциями на альдегиды и фенолы.

5. Для количественного определения изониазида и фтивазида можно применять метод титрования в неводной среде (смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида):

Окислительно-восстановительные свойства лекарственных веществ используются при иодометрическом (броматометрическом) определении:

Для количественного определения в лекарственных формах возможно применение фотометрического метода, основанного на указанных выше цветных реакциях, а также УФ-спектрофотометрии по собственному светопоглощению при длине волны 267 нм в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты (изониазид).

Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. При неправильном хранении за счет влаги, содержащейся в окружающей среде, может происходить гидролитическое разложение, за счет кислорода воздуха – окисление (реакции см. выше).