Задача 38

Фенобарбитал (МНН). Phenobarbitalum Бензобарбитал (МНН)

Benzobarbitalum

Бензонал

5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота 1-бензоил-5-этил-5-

фенилбарбитуровая кислота

1. Фенобарбитал и бензонал относятся к группе противосудорожных средств. Бензонал назначают в качестве противоэпилептического средства в таблетках по 0,1 г для взрослых и по 0,05 г – для детей. Фенобарбитал - в качестве противосудорожного в таблетках по 0,05 и 0,1 г для взрослых и по 0,005 г – для детей, а также в качестве успокаивающего и снотворного средства в составе комбинированных лекарственных препаратов, например: "Андипал", "Беллатаминал" и др.

Фенобарбитал и бензонал относятся к производным барбитуровой кислоты.

Структура молекул обусловливает особенности их химических свойств. Производные барбитуровой кислоты способны проявлять лактим-лактамную таутомерию:

Лактимная или аци-форма обусловливает кислотный характер производных барбитуровой кислоты. В присутствии гидроксид-ионов они ведут себя как кислоты и образуют соли с металлами:

Так как фенобарбитал и бензонал отличаются друг от друга только радикалом у N¹, а остальная часть молекулы у них одинакова, они имеют много общего в физических и химических свойствах и методах анализа.

2. Фенобарбитал и бензонал – белые кристаллические вещества без запаха, очень мало растворимы в воде, легко растворимы в растворах щелочей. Имеют характерную температуру плавления.

Подлинность фенобарбитала и бензонала можно установить по ИК-спектрам, которые должны иметь полное совпадение полос погло­щения в области 4000-400 см^-1с прилагаемым к ФС рисунком спектра или со спектром сравнения.

УФ-спектры фенобарбитала и бензонала в области 220-280 нм имеют характерные полосы поглощения, исполь­зуемые для идентификации. Раствор фенобарбитала в этаноле после добавления буферного раствора с рН 10 имеет максимум поглощения при 240 нм и минимум — при 224 нм. Бензонал (раствор в этаноле и 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной) в области 220-350 нм имеет максимум при 257 нм и минимум при 230 нм.

Для испытания фенобарбитала и бензонала используют химические реакции, основанные на соле- и комплексообразовании с солями тяжелых металлов.

Фенобарбитал и бензонал образуют нерастворимые соли с ионами серебра, ртути (II), меди (II), кобальта (II).

Цветная реакция с раствором меди (II) сульфата позволяет отличать производные барбитуровой кислоты друг от друга.

При взаимодействии с ионами серебра происходит образование однозамещенных (растворимых в воде) и двузамещенных (нерастворимых в воде) солей серебра:

Однозамещенная серебряная соль при добавлении избытка нитрата серебра превращается в нераствори­мую двузамещенную серебряную соль:

Бензонал, содержащий заместитель у N¹, образует только однозамещенные соли.

Фенобарбитал и бензонал можно идентифицировать сплавлением с едкими щелочами, так как они при этом разрушаются с выделением аммиака:

При последующем подкислении хлористоводородной кислотой выделяется диоксид углерода и ощущается запах соответствующей жирной кислоты:

Фенильный радикал в фенобарбитале и бензонале обнаруживают по образованию нитросоединений, окрашенных в желтый цвет. Реакция происходит после прибавления концен­трированных азотной и серной кислот. Появление желтого окрашивания обусловлено образованием м-нитропроизводного:

Подлинность фенобарбитала можно установить по образованию соли с ионом ртути (II) в щелочной среде. Образуется белый осадок, растворимый в избытке раствора аммиака. Фенобарбитал дает цветную реак­цию с натрия нитритом в присутствии кислоты серной. При нагревании на водяной бане в течение 10 мин по­является оранжево-желтое с коричневым оттенком окрашивание.

Специфичной для бензонала является реакция с хлоридом железа (III). Предварительно его взбал­тывают в течение 1-2 мин с 0,1 М раствором натрия гидроксида и фильтруют. Образующийся при гидролизе бензонала бензоат-ион переходит в фильтрат. Он образует с ионом железа (III) розовато-желтый осадок [реакцию см. в задаче № 2].

3. Поскольку фенобарбитал и бензонал проявляют слабые кислотные свойства и их константа диссоциации в водных растворах мала, то основным методом их количественного определения является метод нейтрализации в неводных средах.

На­вески растворяют в нейтрализованном диметилформамиде. Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида (в смеси метанола и бензо­ла), используя индикатор тимоловый синий. Диметилформамид, являясь основным растворителем, присоеди­няет протон, усиливая при этом кислотные свойства барбитуратов:

HCO⁺NH(CH₃)₂ + OH^- → HCON(CH₃)₂ + H₂O

Количественное определение бензонала выполняют в спиртовом растворе, титруя его 0,1 М рас­твором гидроксида натрия до синего окрашивания (индикатор тимоловый синий).

Расчёт количественного содержания, определённого титриметрическими методами, лекарственных веществ в субстанции и в таблетках проводят по формуле:

где: Р для субстанции – 100%, а для таблеток – средняя масса таблетки, г.

По НД фенобарбитал в таблетках определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 240 нм (растворитель — боратный буферный раствор с рН 9,6-9,8). В аналогичных условиях, но при 257 нм определяют бензонал.

Известны многочисленные методики фотометрического определения барбитуратов в лекарственных формах, основанные на рассмотренных выше цветных реакциях.