В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа.

1-й - это характеристика хромосомной мутации с учетом конкретной хромосо­мы.

2-й принцип - это определение типа клеток, в которых произошла хромосомная мутация (гаметы или зигота). Гаметические мутации ведут к полным формам хромо­сомных болезней, если мутация возникла при дроблении, то часть бластомеров несут нормальную генетическую конституцию, часть - патологическую. Такие формы хромо­сомных болезней называются мозаичными. Для возникновения мозаичных форм необ­ходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором.

3-й принцип - это выявление поколения, в котором возникла мутация. Мутация может возникнуть в гаметах здоровых родителей (спорадический случай) или родители уже имели такую аномалию (наследуемая или семейная форма).

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность пора­жений. Это различные пороки развития, замедление роста, отставание психического и умственного развития, нарушение функций иммунной, эндокринной и нервной систем и т.д. При каждой форме наблюдается от 30 до 80 различных отклонений от нормы. Но также есть и хромосомные болезни, которые характеризуются отклонениями в разви­тии. Мозаичные формы болезни протекают легче.

Сопоставление данных цитогенетического исследования и особенностей клини­ческих проявлений у больных с хромосомными синдромами позволяет выделить ряд общих закономерностей:

1. Хромосомные мутации (вне зависимости от ее вида) приводят к нарушениям развития организма.

2. Степень выраженности нарушения развития организма зависит от величины хромосомного дисбаланса.

3. Дисбаланс по крупным хромосомам проявляется тяжелее, чем по мелким.

4. Вовлеченность в патологический процесс индивидуальных хромосом различ­на. Чем больше в хромосоме генетически неактивного гетерохроматина, тем чаще встречаются перестройки этой хромосомы в популяции живорожденных детей. Этим объясняется наибольшая частота полных трисомий по хромосомам 8, 9„ 13, 18, 21, X,Y.

5. Характерные клинические проявления могут происходить и при небольших повреждениях хромосом.

6. Частота некоторых перестроек аутосом у детей зависит от возраста и пола ро­дителей. Для женщин в возрасте 40 лет и старше вероятность рождения ребенка с три-сомией по хромосомам 13, 18 и 21 значительно превышает таковую для женщин в воз­расте 19 -24 года. Напротив, молодые женщины в возрасте до 19-ти лет чаще рожают девочек с моносомией по Х -хромосоме. Случаи синдрома Дауна в результате нерасхо­ждения хромосомы 21 в мейозе у женщин встречаются в 3 раза чаще, а в первом деле­нии мейоза в 5 раз чаще, чем у мужчин. Однако же у мужчин старшего возраста дети с синдромом Дауна рождаются чаще, чем у молодых мужчин. Структурные перестройки хромосом также значительно чаще передаются через женские, чем через мужские гаме­ты.

7. В семьях, где уже отмечен случай рождения ребенка со структурной хромо­сомной перестройкой, существует повышенный риск повторной рождения детей с хро­мосомными синдромами.

Наиболее распространенные аутосомные синдромы. Трисомии встречаются гораздо чаще по большому числу аутосом: 8,9,13,14,18,21,22 и Х-хромосоме.

Син­дром Дауна. Хромосомная формула: 47,ХХ+21 или 47,ХУ+21. Хотя 60-70% случаев трисомии-21 заканчивается гибелью во внутриутробном периоде, в 30% случаев рож­даются дети с синдромом Дауна. Он встречается в соотношении 1:550-700. Основной причиной является нерасхождение хромосом, причем 80% - материнского, 20% - от­цовского. Причины такой разницы неясны. Синдром Дауна характеризуется разнооб­разными клиническими проявлениями. Оказание лечебной помощи (оперативное вме­шательство, проведение специального и общеукрепляющего лечения), постоянное внимание и забота, полноценное питание, специальные методы обучения приводит к тому, что люди с трисомией - 21 способны вести самостоятельную жизнь, обучаются несложным профессиям, даже создают семьи. В ряде случаев синдром Дауна развивает­ся из-за транслокации 21 хромосомы или ее фрагмента на 15, реже - на 21, 22 или У -хромосому. Еще реже встречается мозаичный вариант.

Синдром Патау (47,ХХ +13 или 47,ХУ+13). Встреча­ется с частотой 1:6000 новорожденных. Различают 3 формы: трисомная (75%), транс­локационная (20%), мозаичная (5%). Характеризуется комплексом нарушений, затрагивающих практически все системы, особенно ЦНС. Продолжительность жизни резко снижена. Обычно дети погибают в течение нескольких дней или недель жизни. Но в развитых странах отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни таких детей до 5, а иногда до 10 лет. Но все дети с синдромом Патау - глубокие идиоты. Нулесомии и моносомии по аутосомам детальны.

Пример гоносомных синдромов. Полисомия по Х-хромосоме. Х-хромосома может присутствовать в 4-5 экземп­лярах, что вполне совместимо с жизнью. Синдром Клайфельтера (47,ХХУ) встречается с частотой 1:500 - 750 новорожденных мальчиков. До начала полового созревания мальчики развиваются нормально, отмечены небольшие сдвиги в психическом разви­тии. Болезнь проявляется в период полового созреванья в виде недоразвития семенни­ков, вторичных половых признаков и бесплодия.

Болезни, в патогенезе которых большую роль играет наследственность, но ее проявления зависит от условий среды, называются болезнями с наследственым предрасположением. Различают моногенные и полигенные болезни. При моногенных болезнях предрасположенность определяется одним геном при взаимодействии с точно известным фактором среды. Ряд ученых рассматривает моногенные болезни как патологическую реакцию на действие внешних факторов, к числу которых относятся лекарственные препараты, пищевые добавки, химические и биологические агенты. Например, непереносимость сульфаниламидных препаратов, проявляющаяся в гемолизе эритроцитов. У лиц с недостаточностью альфа-трипсина в условиях промышленных загрязнений развивается эмфизема легких. Достаточно широко распространены гены непереносимости лактозы (70-75% у американских негров и индейцев), более редки гены неперносимости к конским бобам (гемолиз). Кроме того, известна генетически обусловленная патологическая реакция на физические факторы (тепло, холод, солнечный свет), биологические факторы (вакцины).

Полигенные или мультифакториальные болезни - это болезни, при которых предрасположенность определяется многими генами при взаимодействии с многими факторами среды. Например, шизофрения, атеросклероз, гипертоническая болезнь, дерматиты и т.д.

Нередко предрасположенность к ряду заболеваний наблюдается у людей с различным сочетанием генов. Например, лица с 1-й группой крови чаще встречается язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, у лиц с группой крови А чаще наблюдается развитие рака желудка, толстой кишки, яичников, шейки матки и т. д. Другим примером является ассоциация антигенов главного комплекса гистосовместимости.

Человек, как объект генетических исследований, обладает целым рядом особенностей. Во-первых, невозможность искусственного направленного скрещивания в интересах исследователя, во-вторых, низкая плодовитость, редкая смена поколений (25 лет), что позволяет исследователю наблюдать 3-4 поколения, а также наличие большого числа групп сцепления. Тем не менее существуют и разрабатываются методы исследования генетики человека.

Методы изучения наследственности человека. Существует ряд методов, позволющие изучать нормальную и патологическую наследственность человека. К их числу относится генеалогический метод или метод родословных. Его основной принцип: учет и анализ распределения признака в семьях. Метод отличается достаточно высокой разрешающей способностью, но его недостатком является плохое знание людей своих родословных. Цитогенетический метод: его принцип - цитологический анализ кариотипа человека в норме и патологии. Ценность этого метода - в его простоте, ограничения - позволяет выявлять изменения в макроструктуре хромосом. Популяционный метод позволяет изучать географическое распространение и частоту проявления тех или иных генов, а также оценить влияние на эти показатели различных факторов. Близнецовый метод заключается в изучении генетических закономерностей, присущих монозиготным и дизиготным близнецам. Метод позволяет выяснить наследственную предрасположенность в проявлении ряда признаков и заболеваний, установить влияние факторов среды на выражение признаков. Кроме того, используются такие методы как гибридизация соматических клеток, молекулярно-генетические методы, но они отличаются большой трудоемкостью.

Для изучения патогенеза наследственных болезней используется моделирование на лабораторных животных. Выбор метода прежде всего определяется задачами проводимого исследования.

Принципы диагностики и профилактики наследственных болезней. Различают пренатальную и постнатальную диагностику. Самым эффективным методом пренатальной диагностики является амниоцентез. Суть этого метода - трансабдоминальное получение околоплодной жидкости, исследование содержащихся в ней клеток под микроскопом и определение кариотипа и пола плода.

В настоящее время с помощью амниоцентеза диагностируются все хромосомные аномалии, свыше 60 наследствееных болезней обмена веществ, несовместимость матери и плода по эритроцитарным антигенам. Помимо амниоцентеза проводят анализ материала биопсии ворсин хориона. В отличие от амниоцентеза это исследование проводят в первой трети беременности, что позволяет при наличии показаний прерывать ее в более ранние сроки.

Другие способы пренатальной диагностики. Для диагностики таких заболеваний, как гемоглобинопатия, используют пункцию сосудов плода с получением клеток его крови.

Методы фетоскопии и ультразвуковых исследований позволяют определять пол плода и некоторые пороки его развития путем непосредственного наблюдения.