5. Використання консервантів

Введення консервантів проводиться в тих випадках, коли не можна гарантувати збереження стерильності або високий ризик мікробної контамінації препарату в процесі його зберігання.

До консервуючих речовин пред'являються наступні вимоги:

• Хороша розчинність;

• Наявність певних ліпофільних і гідрофільних властивостей;

• Сумісність з більшістю лікарських і допоміжних речовин, пакувальними матеріалами;

• Відсутність запаху;

• Стабільність в широкому інтервалі значень рН і температури середовища впродовж терміну придатності лікарського препарату;

• Вони не повинні знижувати фармакологічну активність діючої речовини;

• Не чинити токсичної, аллергизуючої і дратівливої дії на організм людини.

До теперішнього часу не знайдено ще не однієї хімічної сполуки, які повністю відповідало б цим вимогам. Кожен із вживаних консервантів має певні обмеження, тому їх використовують в тих випадках, коли запобігти контамінації лікарських засобів іншими способами неможливо.

Нині прийнято наступна класифікація консервантів :

1. Неорганічні сполуки.

2. Металоорганічні сполуки.

3. Органічні сполуки:

• спирти;

• феноли;

• органічні кислоти;

• солі четвертинних амонієвих сполук;

• ефірні олії.

Механізми дії консервантів на мікроорганізми дуже різні і визначаються їх хімічною будовою. Основним результатом при цьому є порушення життєвих функцій клітини, зокрема, інактивація білкової частини клітинних ферментів. Залежно від міри інактивації настає або загибель клітини, або уповільнення її життєвих функцій. Швидкість і глибина перетворень, що протікають при цьому, залежить як від фізичних (температура, концентрація, фазовий стан, рН середовища і т. д.), так і хімічних.

У гетерогенній системі «Тверде тіло - рідина» зміна антимікробного ефекту консерванта зі збільшенням його концентрації не істотно. У рідкій системі «масло-вода», в якій консерванти через різну розчинність, можуть нерівномірно розподілятися між фазами, внаслідок чого одна з них майже повністю втрачає консервант і в ній можливий розвиток мікроорганізмів. У зв'язку з цим, при застосуванні консерванта необхідно враховувати його гідрофільність або ліпофільність, а також значення коефіцієнта його міжфазового розподілу.

Серед чинників, що ослабляють антимікробну дію консервантів, слід зазначити присутність в лікарському засобі неіоногенних ПАР, які утворюють комплекси з багатьма консервантами, знижує їх вільну концентрацію і, відповідно, антимікробний ефект.

Важливе значення має спосіб фіксації консервантів біологічними середовищами або об'єктами, що входять в систему лікарського засобу, зокрема, адсорбція на поверхні клітини, на молекулах органічних речовин (наприклад, крові), або на дрібнодисперсних частках суспензії. У двох перших випадках явища адсорбції корисно, оскільки є початковим етапом до досягнення антимікробного ефекту. У інших випадках адсорбція призводить до зниження концентрації консерванта в лікарському препараті, т. е. до послаблення антимікробної активності.

Адсорбція консервантів елементами упаковки має місце не лише в процесі виготовлення ліків, але і при їх зберіганні. Тому при визначенні ефективних для консервації концентрації антимікробних речовин повинні враховуватися втрати їх активності в часі.

Консерванти для стерильних ЛЗ.

Для консервації рідких лікарських препаратів можуть використовуватися наступні речовини: бензалконія хлорид, хлорбутол, фенілетиловий спирт, хлоргексидину діацетат або біглюконат, тіомерсал, сорбінова кислота, борна кислота, ронгаліт, ніпагін, ніпазол і інші.

Антимікробні консерванти не застосовують, якщо препарати призначені для внутрішньопорожнинних введень або інших ін'єкцій, що мають доступ до спинномозкової рідини, іинтра- або ретробульбарних ін'єкцій.

Консервація лікарських засобів для очей має свої особливості, обумовлені можливою присутністю в них мікроорганізмів Pseudomonas aeruginosa, стійких до дії багатьох консервантів. Вірогідність мікробного забруднення очних лікарських форм значною мірою зростає при багатократному їх використанні що вимагає, приватного розкриття упаковки або відмірювання розчинів піпеткою. У зв'язку з цим разом з термічною обробкою і стерилізуючою фільтрацією, до їх складу вводять консерванти, що мають бактерицидну або бактеріостатичну дію: мертиолат, хлорбутанолгідрат, бензалконія хлорид, цитилпіридинія хлорид, левоміцетин у поєднанні з борною кислотою і інші. При виключенні консервантів запобігти мікробному обсіменінню лікарських препаратів для очей можливо використанням упаковок одноразового використання. У очні мазі і плівки вводять ніпагін і ніпазол.

Кожна антимікробна речовина, використовувана для консервації ліків, повинна забезпечувати безпеку хворого і необхідну якість лікарського препарату.

Перспективним підходом до вирішення проблеми антимікробного захисту лікарських препаратів є застосування комбінації консервантів. Це дозволяє розширити спектр антимікробної дії, застосовувати їх в нижчих концентраціях, попереджати можливість появи мутантів мікроорганізмів.

Консерванти для нестерильних ЛЗ.

Ризик мікробного забруднення твердих оральних ЛЗ (пігулки, гранули та ін.) невеликий, оскільки залишкова вологість в них нижча за мінімальний рівень, необхідний для розвитку бактерій і спор. Але серйозним джерелом їх контамінації є використовувані у виробництві допоміжні речовини - цукор, крохмаль, пектин та ін. Тому рекомендується ДР заздалегідь стерилізувати і строго дотримувати вимоги НПП. В той же час не забезпечують загибель мікроорганізмів умови процесу вологого гранулювання, а також зберігання продукції при підвищеній вологості повітря. Тому у ряді випадків в такі ЛС рекомендують вводити консерванти, наприклад, кислоту сорбінову або бензойну або їх солі.

Рідкі оральні ЛЗ - сиропи, ароматні води, водні емульсії, краплі, екстракти, соки широко використовують в медичній практиці, особливо для лікування дітей. Для них стерильність не обов'язкова, але наявність води, сахарози і інших речовин створює сприятливі умови для росту і розмноження мікроорганізмів, тому застосування для них консервантів є необхідним. Для виробництва таких ЛЗ фармацевтичною промисловістю використовуються консерванти: кислота борна, натрію метабісульфіт, кислота бензойна, саліцилова, сорбінова, натрію бензоат, тимол, етиловий спирт.

ЛФ у вигляді настоянок і рідких екстрактів вже консервовані вживаним етанолом, проте необхідно враховувати, що його стерилізуюча дія має місце тільки при концентрації вище 20%. У сиропах такий же ефект досягається внаслідок використання високої концентрації цукру (64%).

М'які ЛС можуть бути контаміновані під час застосування, що може привести до зміни їх фізичних і фізико-хімічних властивостей, інфікування хворого іншими мікроорганізмами. Міра їх контамінації, як правило, залежить від якості початкової сировини, умов його зберігання і культури виробництва. Тому до складу таких препаратів необхідно вводити консерванти: четвертинні амонієві з'єднання, саліцилову кислоту, фенол і ефіри пара-оксибензойної кислоти.

Таким чином, вибір консерванта визначається складом лікарського засобу, рН середовища, умовами його застосування. Тільки комплексний підхід і суворе дотримання вимог GMP до виробництва фармацевтичної продукції сприятиме вирішенню проблеми антимікробного захисту лікарських препаратів.