9.2. Вакциналар алу технологиясы
Бактериалық және вирустық вакциналар көп компонентті және көп сатылы технологиялы болғандықтан GMP негізгі принциптерін сақтай алатын мекемелер ғана өндіре алады. Вакциналар өндірісіне қажетті қондырғылармен жабдықталған арнайы технологиялық бағыт қажет. Вакциналар өндірісі ағымындағы әр сатысының ұнемді өлшемдері мен реттелуін қосатын автоматтандырылған бақылау мен технологиялық процесі реттелуі маңызды. Вакцина алуының барлық сатыларында стерильдігі мұқият сақталуы тиісті. Басқа микрофлорамен ластануы сырттай (ауа, қондырғылар, қызметкерлер) және іштей дамуына (вакциналық штамды дақылдандыруына арналған қоректік орталарды дайындауына стандартты субстрат қолдану; вирустарды дақылдандыруына қажетті мамандырылған шаруашылықтарда бапталатын дені сау жануарлар мен құстардан алынған жануарлар текті тіндер мен клеткаларды, тауық эмбрионың қолдану) тосқауыл қойылады.
Вакциналар өндірісінде технологияны мұқият сақтау, стандартты әдістемелер, шикі заттар мен реактивтер қолдануы аса маңызды. Өндірісте қолданатын химиялық заттар халықаралық немесе ұлттық фармакопея талаптарына жауап беру және кіру бақылаудан өтуі керек. БДСҰ талаптарына сәйкес вакциналардың барлық өндіру сатысында пенициллин және басқа бета-лактамды антибиотиктер қолдануына тиым салынған. Басқа антибиотиктер қолдануына шектеулі рұқсат берілгенімен ақырғы өнімде олардың саны өте аз болуға тиісті. Вакциналар дайындау үрдісіне олардың сапасына зиянды мұқтаж келтірмейтін және егілетін организмге кері әсерін көрсетпейтін ерітушілер, тұрақтандырушылар және консерванттар қолданылады. Тасымалдау және сақтауда «салқындық тізбек» талаптары орындалуы тиісті, яғни вакцинаны өндіретін мекемеден бастап вакцина қабылдайтынға дейінгі жолда медициналық иммунды биологиялық препараттар сақталуы және тасымалдануында тұрақты тиімді температуралық режим тәртібі мұқият сақталынады.
Сапасыз вакцина өндірісі, сақталу және тасымалдану талаптары бұзылған жағдайда, адамға вакцинаны егу техникасын бұзғанда, аллергия егілетін адамда вакцина егуден кейінгі асқынулар тудырады.
Тірі, инактивацияланған, суббірліктік вакциналық препараттар өндірісі технологиясында алдымен ферментация жолымен микроорганизмдер биомассасын жинақтап алады, оның көлемі өндірістік масштабта вакцина дайындауға қажетті микробты антигендер көлемі жеткілікті болуға тиісті.
ДНҚ-вакциналар өндірісіне иммуноген-протеин синтезін кодтайтын масштабты ДНҚ амплификациясы қажет.
Жасанды, пептидті вакциналар өндіруіне субстрат ретінде жеткілікті көлемде әртүрлі аминқышқылдар және олардың туындылары керек.
Гендік-инженерлік вакциналар рекомбинантты ДНҚ технология негізінде дайындалынады. Модификацияланған микроорганизмдердің биомассасы ферментациялық технологиямен жинақталынады.
Тірі және инактивацияланған вакциналар өндірісінде алдымен егу материалы және дақылдандыру ортасы дайындалынады. Вакциналық штамның биомассасы биореакторларда тереңдік ферментация әдісімен (бактериялар, ашытқылар) немесе беткейлік әдіспен тығыз қоректік орталар бетінде (мицеллалы саңырауқұлақтар). Басқа микрофлора, фагтар ластануын шектеу үшін процестер қатал асептикалық жағдайда өткізіледі. Тірі вакцина дайындалуында аттенуацияланған штамның биомассасын концентрациялайды, бірлік көлемде микроорганизмдер санын стандарттайды, тұрақтандырушы қоректік ортада лиофилизациясы атқарылады да ампула немесе флакондарға ұлестіреді (сур.55). Лиофилизацияланған тірі вакциналардың сақталу мерзімі 4-80 С 1-2 жыл.
Инактивацияланған вакциналарды өндеуде микроорганизмдерді концентрациялайды, бірлік көлемде микроорганизмдер санын стандарттайды, инактивациялайды. Әрі қарай лиофилизация, ампула немесе флакондарға ұлестіреді, сақтайды.
|
|
|
Сурет 55. Модификацияланған автоматтандырылған бөлшектеп-буып-тұю қондырғы базасында дайындалған вакцинаны бөлшектеп-буып-тұюіне арналған арнайы дозатор. Өндірістік өнімділігі – 1 сағатта 16,5 мың дайын блистерлер ("Рекупер" фирмасы дайындаған) .
Суббірлікті вакцинаны дайындауда микроорганизмдер клеткаларын лизистейді, сорбция, фильтрация, хроматография және т.б. жолдармен клеткалық детриттен вакциналық антигенді бөліп алады. Әрі қарай антигенді иммуномодуляторлармен, адъюванттармен конъюгация жасайды да тұрақтандырады.
Қосарланған (комбинирленген) вакциналарды алу
«Инфарникс Гекса» комбинирленген вакцина құрамына кіретін сіреспелік және дифтериялық анатоксинді алу үшін Corybacterium diphtheriae және Сlostridium tetani тазартылған токсиндерін формальдегидпен өндейді. Ацеллюлярлы көкжөтелдік вакцина компонентін алу үшін Bordetella pertussis дақылынан оларды бөліп алып тазартады. Дифтериялық анатоксинді, сіреспелік анатоксинді және ацеллюлярлы көкжөтелді вакцина компонентің алюминий тұздарына адсорбциялайды.
Гепатит В вирусының беткейлік антигенің (HBV) гендік инженерия әдісімен алынған рекомбинантты ашытқы клеткалар дақылдары (Saccharomyces cerevisiae) бөліп шығарады; оның геномына беткейлік HbsAg кодтайтын гепатит В вирусының гені интеграцияланады. Рекомбинантты ашытқы клеткаларының биомассасы жиналған кейін дақылдық ортадан беткейлік антигені ажыратылады да физикалық-химиялық әдіспен тазартылады. Антиген спонтанды түрде диаметрі 20 нм сфералық бөлшектерге айналады, ол табиғи HBsAg қасиетке ие ең алдымен фосфолипидтері бар антигеннің гликозирленбеген полипептидтері мен липидтық матриксінен құралған.
Полиомиелит вирусының 3 типі in vitro-да VERO клеткалық қатарда дақылданады, тазартылған кейін формальдегид көмегімен инавтивацияланады.
Бактериалық полисахаридті адъювант ретінде қолданады, сіреспе анатоксинімен конъюгацияланады. Тазартылғаннан кейін конъюгатты алюминий тотығына адсорбциялайды да тұрақтандырушы ретінде қолданатын лактозаның қатысуымен лиофилизация жасайды.
Препарат «Инфарникс Гекса» препараты бір рет қолданатын инъекция ішіндегі суспензия және инъекцияға арналған флакондағы лиофилизацияланған ұнтақ; шприц және флакон құрамын қолданар алдында араластырылады.
Вирустық вакцинаны дайындау
Вирустың вакциналық штамдары тіндер клеткалар дақылында немесе тауық эмбрионында жинақталынады. Вирусты дақылдандыру үшін ең алдымен тіндік клеткалар дақылы (біріншілік-трипсинизацияланған немесе ауыспалы) немесе тауық эмбрионы (7-9-11 тәуліктік) дайындалып алынады. Асептикалық жағдайда клетка дақылы немесе тауық эмбрионын вируспен жұқтырады. Вирус репродуцирленеді, клетка дақылында немесе тауық эмбрионында жинақталынады. Кейін оны бөліп алады, тазартады, стандарттайды, лиофилизация жасайды, ампулаға құйып бекітеді (тірі немесе инактивацияланған толық вирионды вакциналарда). Тірі вакциналық штамдарды in vitro-да клетка дақылында пассаж жасап аттенуирлейді, әлсіретеді (сур.56).
жұқпалы вирус вирустың мутациясы әлсіреген вирус- вакцинаның негізі
адам клеткалар дақылы жануар клеткалар дақылы адам клеткалары
Сурет 56. Вирустарды әлсіретудің дәстүрлі әдістерінің бірі - in vitro-да жануар клеткаларында дақылдандыру. Алдымен патогенді вирусты адам организмінің жұқтырған клеткаларынан бөліп алады. Әрі қарай жануар текті клетка дақылында вирусты пассаж жасайды, аттенуация жасап, вирустың «жұқпалылығын» әлсірету. Кейбір ауруларда, мысалы қызамықта, вакциналық штамм алу үшін осындай дайындық жеткілікті.
Суббірліктік вакциналар алу үшін вирус бөлшектерінен беткейлік немесе нуклеопротеидті антигендерін бөліп алады (олар аса иммуногенді және спецификалы). Бөлінген субстанцияны тазартады, тұрақтандырады, қосымша компоненттер қосады (адъюванттар, сорбенттер, иммуномодуляторлар және т.б.).
Мысалы, қызылшаға қарсы тірі құрғақ вакцина дайындау үшін Л-16 аттенуирленген штамм негізінде келесі сатыларды орындайды: Л-16 қызылша вирусының вакциналық штамдарын дақылдандыру үшін кептерлер эмбрионынан трипсинизация жолымен клетка дақылын дайындайды. Жұқтырғаннан кейін дақылды термостатта 360 С температурада 15 тәулік инкубация жасайды; вирусы бар дақылдық сұйықтығын басқа микрофлорамен ластануына тексереді және вирус титрын анықтайды – препараттың биологиялық активтілік көрсеткіші ретінде.
Қызылша вирусы, тағы эпидемиялық паротит пен қызамық вирус штамдары бар ассоциацияланған вакцинаны өндеу барысында оларды дақылдандыру үшін адам эмбрионның өкпе тінінен алынған ЭФЧ-Л5 диплоидты клеткалық қатар қолданылады. Осындай клеткалық қатар тіршілігі және биологиялық активтілігін 60 пассаж ұзақтығына сақтайды және жоғарыда аталған вирустарға аса сезімталдылық көрсетеді. Клетка дақылына қосымша СаСl2, аргинин және аминопептид компоненттерін қосу және де аминқышқылдары екі еселік көлемдегі 199 мен Игла орталардың қоспасын қолдану вирустың репродукциясын күшейтеді, олардың титрын жоғарлатады. Клеткалардың диплоидты қатардың нәтижелі қасиеттерінің ішінде вирусологиялық модельдерден басқа ЭФЧ-Л5 клеткалары пролиферативті активтілікпен сипатталынады, статикалық және роллерлі тәсілдермен жақсы дақылданады, зерттелетін вирусқа аса тіршілік етуін және сезімталдылығын сақтай отырып, криоконсервілеуден кейін жылдам қалпына келеді; бактериялар, саңырауқұлақтар, вирустар және микоплазмалармен ластануы болмайды.
Тымаұға қарсы вакциналарды алу
2004 жылы ұлестірілген вакциналардың 13-15% гриппоздық вакцина құрайды. Вакцина өндірісі жылына бірнеше жүз млн үшвалентті инактивацияланған вакциналық дозалар болды, дегенмен, дүние жүзілік халықтың 10-15% ғана сұранысты қамтиді.
мұрын қуысына енгізу мұздатқышта сақтауға тұрақты Еуропада клиникалық сынақтың ІІІ фазасы өткізілді (2007-2008 ж. шығарылуы мүмкін), ал АҚШ-да – І фазасы (шығарылуы 2010 ж. кейн)
Тымаұ вирусының антигені + Т-лимфоциттерді вирусқа қарсы белсендірететін адъювант
Ит бүйрек дақылында дайындалған вакцина (Chiron) ДНҚ вакцина М2 нәруызына негізделген универсальды
(PowderMed) вакцина
Шығару мезгілі белгіленбеген ЖДҰ усынған тымаұ вирусы штамынан 3 рекомбинантты нәруызы
С4 нәруызына негізделген РЕR (Sanofi-Aventis|Crucell) Сүтқоректілер клеткалық дақылдарына негізделген N3H1 вакцина
Тауық эмбрионында дайындалған вакцина Клеткалық дақылда дайындалған вакцина Басқа технологиялар
Сурет 57. АҚШ-да тымаұға қарсы дайындалған жаңа вакциналардың шығару күндері
(М.Белси, 2006)
Тымаұға қарсы вакциналарды алу технологиялары өнделген (сур.58):
- толық вирионды вакциналар, тауық эмбрионынның алантоистық сұйықтықта өсірген әлсіреген тірі тымаұ вирусы бар вакцина немесе тауық эмбрионында пассаж
жасау арқылы алынған инактивацияланған вакцина. Аттенуацияланған вакцина қарқынды иммунды жауап береді, үшвалентті инактивацияланған вакцинамен салыстырғанда. Бірақ тірі вакцинаны 150 С температурада сақтау керек және оның реактогенділігі жоғары. - сплит-вакциналар ("split" – ыдырату, екінші ұрпақтағы вакциналар, иммуногенділігі жоғары. Тымаұ вирусының репродуцирленген (көбейген) вакциналық штамын клетка дақылынан немесе тауық эмбрионның тіндерінен бөліп алады, тазартылады және детергент көмегімен (мысалы, диэтил эфирі) вирустық бөлшектерді ыдыратады. Осындай вакцинада барлық вирустық протеиндер болады: гемагглютинин, нейраминидаза және вирус нуклеопротеидінің протеиндері. Қосымша тазарту жүргізуден улы субстанция, оның ішінде липидтердің көлемі азайяды, толық вирионды вакцинамен салыстырғанда. Сонымен, оның реактогенділігі төмен. Құрамында гемагглютинин, нейраминидаза және вирус нуклеопротеидінің протеиндері бар сплит-вакциналар қатарында франциялық вакцина "Ваксигрипп", немістік вакцина "Бегривак" және бельгиялық вакцина "Флюарикс" кіреді.
- суббірлікті вакциналар, жоғары иммуногенділігі және төмен реактогенділігіне ие тымау вирусының беткейлік антигендерін құрайды. Бұл үшінші ұрпақтағы вакциналар, улы қосылыстардан (соның ішінде липидтерде) максимальды тазартылған антигендер. Вакцина құрамында тек гемагглютинин мен нейраминидаза бар, нуклеопротеидтің протеиндері болмайды. Тымауға қарсы иммунитет тек осы беткейлік антигендерге туындайды. Вакциналардың реактогенділігі төмен, толық вирионды немесе ыдыратылған вакциналармен салыстырғанда. Суббірлікті вакциналар мысалы ретінде келтіруге болады – голландияның "Инфлувак", немістігі "Агриппал", ресейдікі "Гриппол" және т.б.
ТЫМАУҒА ҚАРСЫ ВАКЦИНАЛАР
тұтас вирионды вакциналар сплит вакциналар
липидті қабат ішкі антигендері суббірліктік вакциналар
Сурет 58. Тымауға қарсы вакциналар
Тымауға қарсы суббірлікті вакцинаны алу технологиясы
- алдымен тымаұ вирусы А типі мен, В типінің эпидемиялық актуалды тип астылары анықталынады. Бұл клиникалық изоляттар, сондықтан in vitro-да дұрыс көбеймейді. Сондықтан осындай вирус бөлшектерінен гемагглютинин мен нейраминидаза синтезіне жауапты генін бөліп алады да тауық эмбрионында жақсы көбейетін тымау вирусының зертханалық вакцинды штамның геномына ендіреді, яғни рекомбинантты вакциналық штамм алады;
- зертханалық жағдайда тауық эмбрионның аллантоистық сұйықтығын жұқтырып вирустың рекомбинантты вакциналық штамы жинақталынады. Өндірістік масштабта тауық эмбрионында келесі инокуляциясына рекомбинантты вакциналық штамы (бұл тымау вирусының А типі астылары мен В типі вирусының антигендері) жеткілікті болуға тиісті;
- өндірістік жағдайда оңдаған мың жұмыртқаларды тымау вирусының әр штамымен бөлек жұқтырады (тымау вирусы А типінің екі тип астылары және В типінің штамдары қолданады), 33-350 С 2-3 тәулік бойы инкубация жасайды. Осы уақытта вирустың қажетті мөлшері репродукцияланады;
- вирустық массаны ультрацентрифугтеу арқылы бөліп алады және формальдегидпен инактивациялайды;
- триметилацетиламмониум бромид детергентімен вирустық бөлшектерді өндеу және қайтара ультрацентрифугтеу мен диализ жүргізу арқылы гемагглютинин және нейраминидаза суббірліктері бөлініп алынады;
- гемагглютинин мен нейраминидаза спонтанды түрде жапырақ формалы түрде өзара байланысады да калий, натрий, кальций және магний тұздары, микробтық ластануды болдырмау үшін аздаған консерванты бар буфер ерітіндісіне енгізіледі;
- осындай процедура вакцинаның 3 штамдарының әрқайсысымен жүргізіледі – А типтін екі тип астылары мен В типі. Содан сон осы штамдарды бір шприц ішінде араластырады, ерітіндінің 0,5 мл көлемінде.
Жыл сайын жоғарыда көрсетілген технологиямен дайындалған қажетті штамм құрамымен ауыстырылып отыратын суббірлікті вакцина қатал сапалық бақылаудан өтеді. Вакцинаға кіретін антигендер спектрін БДСҰ жауапты. Дүние жүзінің 80 елінде тымау бойынша Ұлттық зертхана желісі орналасқан, эпидемия кезінде науқас адамдардан вирустың эпидемиялық штамдары бөліп алынады да БДСҰ байланыс орнатқан 4 жержузілік Орталыққа жібереді. Барлық алынған штамдар мұқият тексеріледі, ақпан айында барлық Орталықтардың басқарушылары жиналады. Дискуссия қорытындысы бойынша жаңа ұсыныстар жасалынады – осы жылда шығарылатын жаңа вакцина құрамына кіретін вирус штамдарын айқындайды. Осындай ақпаратты вакцина өндіретін барлық фирмаларға жеткізіледі. Олар БДСҰ ұсынған штамдарды дайындап, олардың технологиялық процесін қосады. Жаңа вакцинаның тиімділігі мен қабылдаушылығын бақылау үшін олардың бірінші сынақтарын жас адамдарға және кәрия кісілерге клиникалық зерттеулер жүргізеді. Маусым-қыркүйек айларында вакциналар дайын болып саудаға түседі. Жаңа вакцинаның негізгі міндеті, оның антигендік құрамы айналымдағы тымау вирусының штамына максимальды сәйкес келуінде. Вакцина құрамы жыл сайын өзгертіліп отырады (мысалы, 2003-2004 жылдары, оның құрамында тымау вирусының үш штамы болды – А (H1N1), A (H3N2) және В типті вирус, келесі жылдары штамдарының басқа құрамы қолданылған). БДСҰ ұсынысы және Еуропалық Комитеттің (ЕК) шешімі бойынша иммундық жауаптың қажетті күшіне жету үшін, оның жоғары нәтижесін көрсететін тымауға қарсы вакцинаның әр дозасында 15 мкг гемагглютинині болуға тиісті.
Тымауға қарсы суббірлікті вакцинаны алу технологиясы нанобөлшектерге, липосомаларға вирустың гликопротеиндерін – гемагглютинин мен нейраминидазасын орнықтыру арқылы жетілдіруде (организмнің қорғаныс факторларымен әсер етпей жойылып кетпеуін сақтай отырып осы антигендерді нақты орнына жеткізуі жоғарлайды). Келесі өзекті мәселесі вакцинаны басқа иммуномодуляторлы факторлармен біріктіру (мысалы, «Гриппол» тобы вакциналар құрамына тымау вирусының жақсы тазартылған антигендерімен қоса өсімдік текті иммуномодулятор – полиоксидоний кіреді). Адъювант ретінде полиоксидонийді тымауға қарсы вакцинаға енгізу жаңа, вакциналардың IV ұрпағын шығаруға мүмкіндік берді. Бұл жоғары иммуногенді және аса қауіпсізді вакциналар нәре-стелерге (6 айдан бастап) және иммунды тапшылығы бар контингентке егуге қолданады.
Тымау вирусының салқынға бейімделген штамынан интраназальді вакцина дайындалды. Салқынға бейімделген штамм вирустың бірнеше ұрпақтарын 250С дақылдандырылу барысында олардың патогенділігі әлсіреген. Осындай аттенуацияланған штамм жоғары тыныс жолдарына енгізгенде жоғарғы температурада активті түрде көбеуін шектейді. Вакциналық штамм түрлі кластағы антиденелер синтезін индуцирлейді (сарысулық IgG және мұрынның кілегей қабатындағы секреторлы ІgA) және қалыпты киллерлі Т-лимфоциттердің пайда болуын туындатады, нәтижесінде тымау вирусының тұрақты өзгеруіне тәуелді антигендік дрейфінен организмді қорғайды.
ДНҚ вакциналарды алу
ДНҚ-вакциналарды алу технологиясы микроорганизмдердің протективті антигендер синтезін кодтайтын ДНҚ фрагменттердің өндірісі, көп мөлшерде амплификациялауына негізделген. Әрі қарай осы ДНҚ плазмидалар немесе вирустар негізіндегі векторларға ендіреді де егілетін адамның клетка және тіндеріне трансфекциялайды. ДНҚ-вакцина алу үшін жиі микроорганизмнің протективті антигенің кодтайтын гендерін клетка цитоплазмасында автономды репликацияға қабілетті бактериялық плазмидаларға ендіреді. Иммуногенді микробты протеин синтезін кодтайтын геннен басқа плазмидаға адам организм клеткаларында трансфекцияланған ДНҚ жоғары экспрессиясы үшін гендік конструкцияны (инициирленген және терминацияланған кодондар, промотор) қондырады. Нәтижесінде нақты қоздырғыштарға қарсы иммунды жауапты қалыптастыруын тудыратын протективті микробты антиген өндіріледі. Плазмида құрамындағы ДНҚ-вакцина цитоплазмада орналасады және адам хромосомасының ДНҚ интеграцияға түспейді, яғни организмде гендік қайтара өзгеруін тудырмайды. Осыған ұқсас ДНҚ-вакциналарды тұзды ереітіндіде парентеральді (бұлшықетке, қантамыр ішіне) енгізеді. Инъецирленген ДНҚ-вакцинаның бір бөлігі плазмида құрамымен клетка аралық кеңістіктен клетка ішіне енеді.
Организмнің клеткасына ДНҚ-вакциналарды жеткізу үшін плазмидалар орнына липосомаларды қолданады. Сонымен қатар ДНҚ-вакцинаны реципиент-клетка ішіне биобаллистика әдісімен енгізуге болады. Енгізілетін ДНҚ (диаметрі 1-2 мкм) алтын немесе платина микробөлшектері бетіне адсорбциялау арқылы трансфекцияланады. Арнайы қондырғы көмегімен (генді «пушка» немесе «пистолет») организмнің клеткаларын, тіндерін микробөлшектермен атқылайды. Микробөлшектер клеткалар ішіне енгенде (фибробластар, миоциттер) ДНҚ-вакцинаны да өзімен бірге ендіреді. Трансфекцияланған гендік конструкцияның экспрессиясы нақты антиген синтездеп оған иммундық жауапты қалыптастырады. Трансфекцияланған ДНҚ қарағанда егілген макроорганизмде микроорганизмдердің протективті антигендері немесе өспеге ассоциациялаған антигендер түзіледі.
ДНҚ-вакциналар аса термостабильды, сақтауға төзімді, тасымалдауда «салқындық тізбегін» (тұрақты мұздатқыш жағдайда сақталуы) қажет етпейді. Дегенмен ДНҚ-вакциналардың иммуногенділігі төмен. Егілетін клеткаға ДНҚ-вакцинаны нақты мекен жайға жеткізу, трансфекцияланған ДНҚ экспрессиясын тиімді реттеу технологиясын әрі қарай жетілдіру керек.
Өспелерге қарсы вакциналарды алу
Вакциналарды дайындаудың ең тиімді тәсілі – инактивацияланған аутологиялық өспелер клеткаларын қолдану. Келесі тәсілдің әдістемелік нұсқасы аса күрделі және антигенділік қабілеті бар өспе клеткаларының әр компоненттері негізінде өндіріледі – бұл пептидтер, жылылық шоктың протеиндері, полисахаридтер. Пептидті өспелерге қарсы вакциналар МАGE-1 және MAGE-3 негізінде дайындайды, меланомаларға және сүт безі обыры, бас пен мойынның меланомалары мен карциномасына типті; аналық безі обырында CA 125(TD-1) негізінде; простата обырында - PSA (TD-3) негізінде; муцинді антиген - MUC-1(TD-4) негізінде; сүт безі обырын, аналық безі, қалқанша безі, өкпе обырларын анықтауда. Бір өспенің түрлі клеткалық клондарына иммунды жауапты индукциялауын жоғарлататын құрамына бірнеше жоғары тазартылған өспелік антигендері немесе олардың жасанды үйлестігі (поливалентті вакциналар) бар вакциналар өндірілуде. Өспелер антигендеріне қарсы иммуногенділікті күшейту мақсатында адъюванттар қолданады - БЦЖ, пектиндер, липид А, мурамилдипептид, бактериялардың гликопептидтері және басқа иммуномодуляторлар. Өспелер антигендерінің иммуногенділігін тағы күшейтуге болады: олардың құрылымдарын химиялық жолмен модификациялау; патогенді емес бактериялар және вирустармен конъюгациялау арқылы егілетін организмде өспе антигендерін кодтайтын гендер экспрессиясын күшейту арқылы іске асады.
Жүздеген вакциналар клиникалық сынақтан өтуде, ең алдымен аллогенді вакциналар және 20-25% - аутологиялық вакциналар құрайды, яғни егілген науқастан алынған өспелер антигендері негізінде дайындалған препараттар. Спецификасына байланысты екі вакцина типтерін (аллогенді және аутологиялық) антиген-спецификалық, поливалентті және дендритті-клеткалық түрлеріне бөледі. Антиген-спецификалық вакциналар дербес таңдамалы әсер етуі кеңірек. Сүт безі обырына, простата обыры, тоқ ішек пен өкпе өспелеріне қарсы вакциналар өндірілуі аса тиімді келешегі бар. Бүйректің меланомасы мен карциномасына қарсы вакциналар өндірілуіне жоғары назар аударылады, себебі осындай ісіктер иммунотерапияға жақсы көндігеді (кесте 19, сур. 59).
Кесте 19. Клиникалық сынақтан өтіп жатқан өспелерге қарсы вакциналар
Вакциналар атауы |
Әсер ету механизмі |
Қолдану көрсеткіштері |
Insegia |
Гастрин-17- ұқсас пептид, дифтерия токсинімен қосылған |
Ұйқыбез обыры |
PANVAC-VF |
Карциноэмбрионды антиген және муцин-1 бөліп шығаратын рекомбинатты вирус |
Ұйқыбез обыры |
Theratope |
Антиген Sialyl-Tn |
Сүт безі обыры |
GMK |
Ганглиозид GM2 |
Меланома |
МДХ-1379 |
gp100 меланоманың пептидтері |
Меланома |
Ign-101 |
Эпителиялық клеткалық адгезия молекуласына бағытталған моноклонды антидене |
Сүт безі обыры |
GVAX |
Аллогенді клеткалық бағыттар |
Ұйқыбез обыры |
Provenge |
Простатаның қышқылды фосфатазасымен дендритті клеткалар |
Ұйқыбез обыры |
Ескерту: Nature Reviews Drug Discovery 4, 623-624 (2005) мәліметтері бойынша
Вакциналардың типтері Дендритті клеткалық Антиген-ерекшелікті Поливалентті
Клиникалық сынақтың ІІІ фазасы\ алдын ала тіркеу клиникалық сынақтың ІІ фазасы клиникалық сынақтың І фазасы Препараттардың саны
Сурет 59. Онкологиялық вакциналарды өндіру кезеңдері Nature Reviews Drug Discovery 4, 623-624 (2005) мәліметтері бойынша
Пробиотиктер
Пробиотиктер, қасиеттері, бөліп алуы
Пробиотиктер – бұл адамның тірі симбионтты-микроорганизмдерден құралған биопрепараттар, организмнің бұзылған микроэкологиясын қалпына келтіру қабілеттілігі бар. Ішке қабылдағанда олар ішек бөліктерінің кілегей қабатын колонизациялайды, биологиялық активті заттарды (БАЗ) өндіреді – органикалық қышқылдар, бактериоциндер мен басқа метаболиттер, патогенді және шартты-патогенді микроорганизмдер өсіп-көбейюін тежейді. Пробиотиктер тағы ішектің физиологиялық жағдайына жағымды әсер береді, детоксикациялық және иммунды модуляциялайтын әсері бар.
Дені сау адамдардың ішек, гениталий биотоптары немесе ауыз қуысының кілегей қабатын мекендейтін микрофлора (осы биотоптарда түрлі микроорганизмдер көп болады және бұл ішек, респираторлы және несеп шығару- жыныстық инфекция «қақпасы» болады) көбіне симбионтты микроорганизмдермен көрсетіледі – бұл эубиоз жағдайы.
Әртүрлі ауруларда (инфекциялық, соматикалық және әсіресе симбионтты микрофлора мекендейтін ағзалар патологиясында) жоғарыда көрсетілген биотоптардың микроэкологиясы бұзылады, кездейсоқ немесе транзиторлы, соның ішінде шартты-патогенді микроорганизмдер қөбейіе басталады (протей, кандида, гемолитикалық стрептококк, алтын түсті стафилококк, лактоза негативті энтеробактериялар), ал симбионттар саны төмендейді – бұл дисбактериоз жағдайы. Дисбактериоз өздігімен ауруды ауырлатады немесе басқа аурулардың себепшісі болуы мүмкін.
Эубиозды, бұзылған микроэкологияны қалпына келтіру үшін ең алдымен симбионтты микрофлораның популяциялық деңгейін және олар мекендейтін кілегей қабаттың морфофункциональды жағдайын қалпына келтіру тиісті. Пробиотиктерді ең алдымен микроэкологияға коррекция жасауына өнделіп қолданысқа ие болды.
Пробиотик препараттары ретінде қолданатын симбионтты микроорганизмдерге бифидобактериялар, лактобациллалар, стрептококктар, қалыпты микрофлораның басқа да өкілдері жатады. Бұл Вifidobacterium bifidum, B.longum, B.breve, B.adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lb.lactis, Lb.plantarum, Lb. fermentum, Lb. casei, Lb.ramnosus, Streptococcus lactis, Str.cremoris, Bacillus subtilis және т.б. Олар қышқыл ортаға, өт тұздарына төзімді, организмнің ішегін және басқа биотоптарының кілегей қабатын колонизациялайды. Ветеринарлы практикада пробиотиктер өндеуіне жоғары аталған микроорганизмдерге қоса Saccharomycеs cerevisiae, Candida pintolonesi, Aspergillus niger, Asp.oryzae қолданады. Пробиотиктер құрамына жиі бифидобактериялар мен лактобациллалар кіреді.
Бифидобактериялар облигатты анаэробтар, тоқ ішектің және басқа биотоптардың кілегей қабатының беткейін колонизациялайды. Олар ішекте органикалық қышқылдар түзу және рН төмендету арқылы патогенді, шірткі және газ бөлетін микрофлора көбейюіне кедергі жасайды, метаболизм процестеріне қатысады (кесте 20).
Кесте 20. Бифидобактериялар түзетін биологиялық активті қосылыстар
Клетка қабырғасының протеинді-полисахаридті комплексі |
Клеткадан тыс ферменттер (гидролазалар) |
Органикалық қышқылдар |
Клеткалар, клеткадан тыс ферменттер мен протеиндер пролиферациясының қарқындылығы. Бейімделгіш және өсуін белсендіретін әсері. |
Төменгі молекулалы нутриенттерге дейін нәруыздар мен көмірсуларды гидролиздеу арқылы адам және жануарлар организміндегі қоректік заттар метаболизміне қатысу |
Патогенді және шартты-патогенді микрофлораға деген антагонистік белсенділігі |
Лактобациллалар эпителий аймағы алдынғы қабатты колонизациялайды, олардың ішінде облигатты және факультативті анаэробтар, гомо- және гетероферментативті өкілдері бар. Лактобациллалар көптеген патогенді микроорганизмдер, әсіресе бактериялардың (ішек және көкіріңді таяқшалар, алтын түсті стафилококк, шигеллалар, протей, клебсиеллалар, серрациялар, тырысқақ вибрионы және т.б.), Candida albicans саңырауқұлақтары және кейбір қарапайымдылар (лейшманиялар және т.б.) өсуін тежейтін түрлі қосылыстарды түзеді.
Сурет 60.Лактобациллалар, Сурет 61.Электронды микроскоптан көрінетін
х5000 үлкейтілген бифидобактериялар, х20000 үлкейтілген (www.coralclub.mksat.net)
Пробиотиктерді қолдану мақсаты:
- ішек және басқа да ашық қуыстардың кілегей қабаттарының дисбактериозына коррекция жасау;
- ішек микрофлорасының метаболизм активтілігін күшейту арқылы организмнің алмасу процестерін реттеу;
- иммунитетті модуляциялау әсері, жергілікті және жүйелі иммунитетке жағымды әсер көрсету, инфекцияға қарсы қорғанысты жоғарлату.
Пробиотиктер келесі биологиялық пайдалы қасиеттермен сипатталады:
- шартты-патогенді микроорганизмдерге антагонизм қалыптастыруы бактериоциндер, сутегінің асыған тотығы өнімдеріне, органикалық қышқылдар пайда болуынан орта рН төмендеуіне, қоректік субстратқа конкуренция жасауына байланысты;
- биотоптың кілегей қабатында мекендеген симбионтты микрофлора өсуін белсендіру арқылы колонизациялық резистентілікті немесе бөгде, соның ішінде шартты-патогенді микроорганизмдердің көбейюіне биотоптың төзімділігін күшейту;
- жергілікті иммунитетті белсендіру, секреторлы иммуноглобулиндер секілді өнімдер бөлінуін күшейту;
- ішекте ас қорытылу процесіне қатысу, улы метаболиттерді бейтараптау, сіңіру қабілеттілігі, холестеринді утилизация жасау, протео- және липолитикалық активтілігіне ие;
- витаминдер, амин қышқылдар, органикалық қышқылдар түзу, минеральды тұздар мен микроэлементтердің қосымша көздері болу;
- әр түрлі пробиотікті бактериялар түрлі цитокиндер бөліп шығаруын белсендіретіні дәлелденді. Мысалы, S. thеrmophilus және Leuconostoc spp. штамдары организмде Th1, IL-12, IFN типті цитокиндер бөлінуін белсендіреді;
- ішектің кілегей қабатына жоғары адгезивтілігі аса маңызды.
Енгізген пробиотикті бактериялардың ішекті жылдам транзиторлы колонизациялауы микрофлораның сандық және сапалық құрамын нормаға әкеледі және ішектің кілегей қабатының репаративтік процесін белсендіреді. Пробиотик препаратын қолданғаннан кейін ішекте тіршілік етуі (транзиторлы колонизация) орташа 7-10 тәулікке созылады. Енгізген пробиотиктердің ішек жолдарында сақталу мерзімі әртүрлі болуы өндірістік штамдардың селекциялық ерекшеліктері мен препараттың дәрілік формасына тығыз байланысты. Пробиотик препаратының тиімді әсер етуіне бактериялар тіршілігін сақтауына төменгі рН, өттің әсері, өндірістік штамдардың антибиотик тәрізді заттарды бөлуі, патогенді және шартты-патогенді микроорганизмдер құрайтын биоқабыршақ арқылы сіңірілу қабілеттілігін ескеруі маңызды. Сонымен қатар микроорганизмдердің адгезивтік қабілеттілігі де маңызды орын алады.
Пробиотиктердің жағымды биологиялық қасиеттері микроэкологияға коррекция жасауымен қоса бүкіл организмнің зақымданған физиологиялық-биохимиялық процестерін қалыпқа келтіру.
Пробиотик ретінде қолданатын микроорганизмдерге қойылатын талаптар:
- патогенді емес, улылығы жоқ, мутагенді қасиетке ие емес;
- технологиялы, яғни өндірістік жағдайда жеңіл дақылданып биологиялық активтілігін сақтау тиіс;
- хромосомада орналасқан антибиотиктерге полирезистентті болу.
Пробиотикті препараттарды бір түрдің бір немесе бірнеше штамдары, түрлі консорциум және сорбенттермен, ферменттер, иммунды модуляторлар және т.б. микроорганизмдер-симбионттармен құрамдас композициялар негізінде дайындайды (кесте 21).
Кесте 21. Пробиотиктердің түрлі топтары
Препараттардың Монокомпоненті Поликомпоненті Құрамдаскан, сорбцияланған топтары немесе микробты метаболит.
Бифидо-барлары Бифидумбактерин Бификол Бифилиз
ұнтағы (B.bifidum) (B.bifidum, E.coli M17) (B.bifidum, лизоцим)
Бифидумбактерин Линекс (B. infantis, Бифидумбактерин форте,
құрғақ B.bifidum L.acidophilus,E.faecium пробифор (B.bifidum +
Бифиформ ( B.longum, активтенген көмір)
+ Enterecoccus faecium)
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Лакто-барлары Лактобактерин құрғақ Ацилакт құрғақ Кипацид (L.acidophilus
(L.plantarum 8RA-3) (L.acidophilus – 3 штамы) + лизоцим)
Биобактон құрғақ Аципол (L.acidophilus +
(L.acidophilus 2б) айран + санырауқұлақта-
Гастрофарм рының полисахариді)
(L.bulgaricus)
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Коли-барлары Колибактерин құрғақ Бификол Биофлор (E.coli M17, соя,
(E.coli M17) (B.bifidum, E.coli M17) көкіністер, прополис экс-
трактлері бар қоректік
ортада өсірілген)
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Басқа бактерия- Споробактерин Биоспорин Хилак-форте
лар түрлерінен (B.subtilis) (B.subtilis + B.licheni- (L.acidophilus, L.helveti-
Бактиспорин (B.subtilis) formis) cus, E.coli, Enteroccocus
Бактисубтил (B.sereus) faecalis, метаболизм өнім-
Энтерол (Saccharomyces дерінің концентраттары,
boulardii сүт, фосфор, лимон қыш-
қылдары)
Алғашында пробиотиктер монопрепараттар ретінде бірінші ұрпақтағы дәрілер ретінде өндірілген, құрамына негізгі резидентті микрофлора кіретін (бифидумбактерин, лактобактерин, кейін биолактон және т.б. шығарылды). Екінші ұрпақтағы пробиотиктер бациллалар (бактисубтил, флонивин, биоспорин және т.б.) ашытқы тәрізді саңырауқұлақтар, сахаромицеттер (энтерол) негізінде дайындалды. Осы микроорганизмдер ішектің резидентті өкілдері емес, дегенмен, шартты-патогенді микроорганизмдерге қарасты антагонистік қасиетке ие және ферментативті активтілігі жоғары. Келешекте пробиотиктер препараттарының өндірісі бір немесе түрлі таксономиялық топтардың бірнеше штамдарын қолданып, тіпті нақты биотоптың симбионтты микрофлораның сандық және сапалық құрамына ұқсас түрлі микроорганизмдерден «коктейль» дайындалуда. Бұл үшінші ұрпақтағы пробиотиктер (линекс, бифиформ, ацилакт және т.б.). Әрі қарай пробиотиктердің биологиялық активтілігін күшейту үшін олардың құрамына кіретін микрорганизмдерді сорбенттермен, иммунды модуляторлармен, антиоксиданттармен, биотоптың кілегей қабатының морфофункциональды жағдайын жақсартатын қосылыстармен және т.б. біріктіреді. Пробиотикті микроорганизмдер топтарына сорбенттер мен басқа биологиялық активті заттарды қосып келесі құрамдасты препараттар дайындалды - бұл «Симбифлор» (Lb.acidophilus, Str.thermophilus, B.longum, B.bifidum, E.coli); биологиялық активті үстемелерге жататын «Экофлор» жаңа ұрпақтың пробиотигі, СУМС-1 энтеросорбентіне лактобациллалар мен бифидобактериялардың антагонистті тірі активті штамдары сорбцияланған; «Эм-курунга» пробиотигі құрамына лактобациллалар, бифидобактериялар, сіркесу-қышқылды, пропион қышқылды бактериялар, лактострептококктар, ашытқы клеткалары, және ферменттер, амин қышқылдары, витаминдер, минеральды тұздар және т.б. кіреді. Бұл препараттар пробиотиктердің төртінші ұрпағына жатады.
Организмде нақты микроорганизмдер-симбионттар қауымы организмнің колонизациялық резистентілігін қалыптастырады, яғни эубиоз жағдайын. Сондықтан қазіргі пробиотиктерді осындай қауымдастықтың түрлі микроорганизмдерін түрлері мен түрастылары негізінде дайындау тиімді.
Рекомбинантты пробиотикалық препараттарды адамның альфа-интерфероның түзетін (B.subtilis), IL-10 – цитокиндер өнімдерін, TFF-фактордың реттеуші протеиндерін (Lactoccocus lactis) және т.б. индуцирлейтін гендері бар модифицирленген микроорганизмдер және т.б. негізінде дайындайды.
Пробиотиктерді алу технологиясы
Пробиотиктерді жиі бифидобактериялар және лактобациллалар негізінде өндіріледі. Тірі бифидобактериялар негізінде бірінші емдеу-профилактикалық препаратты 1956 жылы Германияда дайындалған.
Бифидобактериялар мен лактобациллалардың ферментациялық дақылдануында көміртегі көзі ретінде көмірсулар, бикарбонат, көмірсу диоксиді; азот көзі ретінде –цистеин және т.б. қажет. Осы микроорганизмдер қоректік ортаға талғамды, сондықтан дақылдануына қосымша аланин, лизин және аргинин (казеин құрамында) аминқышқылдары, пурин мен пиримидин туындылары (ашытқылы автолизат құрамында), рибофлавин мен биотин, минеральды тұздар (Mg, Mn және т.б.), міндетті түрде глюкоза немесе лактоза кіреді. Дақылдандыру үшін негізгі көлемді субстрат ретінде жиі майын алған гидролизденген сүт қолданылады. Негізінен, осындай қоректік орталарда қолданатын шикізат адамға зиян емес.
Биореакторда өтетін ферментация ұзақтығы 10-15 сағат, процесс микроорганизмдер дамуының логарифмдік сатысы аяғында – стационарлық сатысынын басында тоқтайды, олардың биологиялық активтілігі жоғары кезінде.
Ферментациядан кейін биомассаны арнайы қондырғыда (сепараторда және т.б.) концентрлейді; әрі қарай концентрленген биомассаға микроорганизмдердің тіршілігін ұзартатын қоректік ортаның компоненттерін енгізеді (желатин, сахароза, майсызданған сүт); кейін пробиотик штамының таза дақылды суспензиясы ампулаларға немесе флакондарға құяды, лиофилизация жүргізеді.
Дайын препаратты бөгде микрофлораға тексереді, тіршілікті микроорганизм-симбионттар саны есептелінеді, тест-штамға олардың антагонистік активтілігі бағаланады.
Пробиотиктердің микрокапсула түрінде шығару технологиясы өнделіп іске қосылды. Бұл табиғи полимерлі заттан дайындалған нәзік қабатқа орау. Осындай қабат бактерияны асқазан сөлі және ортаның басқа факторлар әсерінен қорғайды және ішек биотобында максималды өз әсерін көрсетеді. Нәзік қабыршақ - бұл табиғи немесе жасанды (гидрооксиметилцеллюлоза және т.б.) инертті заттардан құралған суспензия ерітіндісін жалған жартылай сұйықты қабатқа салып кептірген материал.
Таблеткалардың формалары және құрамы қазіргі замаңғы технологияларда: таблеткалар екі жағы дөнес немесе сопақша; оның құрамындағы қосымша заттар активті субстанцияны шығару кинетикасын белсендіреді. Мысалы, лактобациллалар суспензиясына аэросилды қосуы ұсақ құрғақ массаның ұнтақтылығын жоғарлатады (бұл ұнтақты «Лактобактерин» препараты).
Өндіріс технологиясы бойынша пробиотиктерді екі топқа бөледі.
Пробиотиктердің бірінші тобы (емдік пробиотиктер) тірі бактерияларды лиофильді кептіру әдісімен өндіріледі. Препараттар ұнтақ, таблетка, капсула немесе суппозиторий түрінде шығарылады. Осындай формада олар ұзаққа сақталынады және сақталу температураның сәл өзгерістеріне тұрақты. Айта кету керек, лиофилизация процесі бактерияларды анабиозға әкеледі (активті емес жағдайға). Оларды активті физиологиялық жағдайға қайтару үшін 8-10 сағат керек. Сонымен қатар, лиофилизация процесінде бактериялық клеткалар адгезин-рецепторларынан айырылуы мүмкін, сондықтан ішек биотопын колонизациялау ұзақтығы қысқарады (кесте 22 ).
Екінші тобы - тірі микробтық клеткалардан дайындалған сұйық пробиотиктер (биологиялық активті үстемелер (қосымшалар) - БАҮ). Олар активті күйінде суспензияда сақталынады және қабылдағаннан кейін 2 сағатта асқазан-ішек жолдарын колонизациялау қабілеті бар. Дегенмен, олардың сақталу ұзақтығы шамалы (1-1,5 ай), бөгде микрофлорамен ластану қауіпі жоғары. Мысалы, «Нормофлорин» сұйық пробиотик құрамына физиологиялық активті жағдайдағы бифидобактериялар мен лактобактериялар, және органикалық қышқылдар, амин қышқылдар (соның ішінде алыстырмалы емес), микро- және макроэлементтер, ферменттер мен пребиотиктер кіреді. «Нормофлорин-Б» В.bifidum, В.longum штамдар негізінде дайындалады; «Нормофлорин-Л» - L. аcidophilus штамынан. Препаратта бактериялар биологиялық активті жағдайда болады және кілегей қабатқа түскенінен бірінші минутынан бастап жұмыс істей бастайды, асқазан сөліне тұрақты және ішектің кілегей қабатын белсенді колонизациялайды. Жаңа дайындалған сұйық түрдегі пробиотик микроорганизмдердің антагонистік қасиеттері айқын көрінеді, лиофилиза-цияланған штамдармен салыстырғанда; себебі сұйық пробиотиктер құрамына жоғары концентрацияда сіркесу, сүт қышқылдары, сутек асқын тотығы және басқа да антагонистік пен реттеуші метаболит-субстанциялар кіреді. Сұйық пробиотиктер БАҮ ретінде тағамдық өнімдер нормасына сәйкес өндіріледі, дәрілік биопрепараттар нормасымен сәйкестендірмейді.
Келешекте препаратқа кіретін тірі микроорганизмдерді олардың компоненттерімен және алмасу өнімдеріне ауыстырылуы мүмкін (мысалы, қысқа тізбекті майлы қышқылдар, клетка қабырғасының пептидогликандары, ДНҚ). Сонымен қатар келешекте аутоимплантация, аутопробиотиктердің бағытты конструкциясын дайындап қолдану үшін дені сау адамдар микробиоценозының криобанкісі қарастырылуы мүмкін.
Пребиотиктер
Пребиотиктер – ішектің симбионтты флорасын белсендіруге қабілетті әртүрлі микробтық емес қосылыстар. Олар ішектің облигатты бактериялардың функционалды қоректенуін қамтамасыз етеді, оларға энергия көзі болады, ішектің шартты-патогенді микрофлора өсу потенциалын төмендетеді, тоқ ішектің эпителийне энергия жеткізеді және регенерациясын атқарады, иммунитетті белсендіреді, адамның асқорыту ферменттерімен гидролизге ұшырамайды, асқорыту жолдарының жоғарғы бөліктерінде адсорбцияланбайды және ұзақ қолданғанда кері әсері болмайды. Бұл лактулоза, пантотен қышқылы, инулин және т.б. (кесте 22).
Кесте 22. Пребиотик қосылыстарының негізгі топтары
Топ |
Өсуін белсендіретін зат
|
Моносахаридтер, спирттер |
Ксилит, мелибиоза, ксилобиоза, раффиноза, сорбит және т.б. |
Олигосахаридтер |
Лактулоза, лацитол, соя олигосахариді, фруктоолиго- сахарид және т.б. |
Полисахаридтер |
Пектиндер, декстриндер, инулин, хитозан және т.б. |
Ферменттер |
Микробты бета-галактозидазалар, сахаромицеттердің протеазалары |
Пептидтер |
Соя, сүт және т.б. |
Амин қышқылдары |
Валин, аргинин, глутамин қышқылы және т.б. |
Антиоксиданттар |
А, С, Е витаминдері, альфа және бета-каротиндер, глутатион және т.б. |
Қанықпаған майлы қышқылдар |
Эйкозопентатен қышқылы және т.б. |
Органикалық қышқылдар |
Пропион, сіркесу, лимон және т.б.
|
Басқалар |
Лецитин, парааминобензой қышқылы, лактоферрин. |
Пребиотикалы препараттар - «Дюфалак» және « Лактусан» лактулоза дисахариді негізінде дайындалған, ішектегі бифидо- және лактобациллалардың өсіп-көбеюін таңдаулы белсендіреді. Тоқ ішекте лактулоза фруктоза және галактозаға дейін ыдырайды, әрі қарай сүт, сіркесу, пропион және май қышқылдарына. Осы органикалық қышқылдар орта рН төмендетеді және тоқ ішектің перистальтикасын белсендіреді.
Сонғы сөз
Медициналық биотехнология саласында белгілі білімдерді жүйеленуі келесі нұсқалар арқылы іске асуы мүмкін:
1) аурудың диагностикасы, емдеуі және алдын алуына қарасты үш бионысана (микроорганизмдер, өсімдік және жануарлар текті клеткалар мен тіндер) туралы ақпаратты әр қайсысына бөлек баяндау;
2) диагностика, емдеу және алдын алу тараулар бойынша бионысаналарды және технологиялар туралы ақпаратты бөлек баяндау;
3) басқа медициналық пәндерге кіретін бағдарламаларды алып тастап (мысалы, «Вакциналар» тақырыбы медициналық микробиология курсында оқытылады, «Моноклонды антиденелер» - иммунологияда; «Антибиотиктер» - фармакологияда, клиникалық пәндерде және т.б.) медициналық биотехнология туралы ақпаратты баяндау.
Медициналық биотехнология бойынша ақпаратты жүйелеудің осындай принципі тиімді емес, себебі жүйелеудің 1-ші және 2-ші нұсқасында материалды баяндаудың негізгі бір немесе екі рациональды принциптері алып тасталынған (немесе бионысана бойынша немесе диагностика, емдеу және алдын алуы бойынша).
3-ші нұсқа материалын баяндауда басқа пәндер беретін тақырыптар бойынша ескерілмеген сауалдар кездеседі. Мысалы, медициналық микробиология курсында «Вакциналар» тақырыбында вакциналық биопрепараттар дайындау және өндірісінің технологиялық процестері баяндалмаған; иммунология курсында «Моноклонды антиденелер» тақырыбында моноклондар, оның ішінде гуманизирленген және мини-антиденелер дайындау мен өндірісінің технологиялық процесі қарасты сауалдар және т.б. талқыланбайды.
Сондықтан медициналық биотехнологияның оқулық ақпаратын медициналық ЖОО әр курсы мен кафедраларында емес (микробиология, биология және клиникалық пәндерде), бөлек курста классикалық биомедициналық технологияларымен бастап заманауи қосымша геномика мен теориялық және практикалық медицина саласындағы протеомикасымен аяқтау тиімді нұсқа деп есептеу қажет. Пәнді бүтіндей баяндама беру ықтимал.
Липосомаға оралған
Нәруыз
Адресная доставка лекарств
Ағзатерапиясы
Вилочковая железа
Поджелудочная железа
Шунқырлар - ячейки
преобразователь - өзгертуші
логарифмическая линейка
табак
вена
дебаттар
врожденные нарушения - тұма бұзылыстар , туа біткен .......
линейные мыши бір сызықты
тропизм - троптылығы
скепсис
фиксирленген
картирлеу
бултты клеткалар
вытяжка
элюирлеу
фасовка
аналог
электр заряды