1.4. Онкологиялық аурулардың гендік терапиясы

Тұқымқуаламайтын аурулар арасында гендік терапия қолданатындары кең болғанымен, терапиялық генмен емдеу хаттамалардың 80% онкологиялық ауруларға тиісті (кесте 2). Онкологиялық аурулардың гендік терапиясының бағыттары:

- өспенің иммуногенділігін күшейту;

- өспеге қарсы белсенділігін жоғарлату үшін иммунды жүйе клеткаларының гендік

модификациясы;

- химиотерапиялық дәрілерге сезімталдығын күшейту үшін өспеге гендерді енгізу;

- гендер пролиферациясын, онкогендер экспрессиясына тосқауыл қою;

- рекомбинантты ісікке қарсы ДНҚ-вакциналарды дайындау және қолдану.

Кесте 2. Онкологиялық аурулардың гендік коррекциясының негізгі баптары

 

Принципі	Енгізетін гендер
Өспенің иммунды реактивтілігін күшейту	Бөгде антигендердің, цитокиндердің гендері
Иммунды клеткалардың гендік модификациясы	Цитокиндер, костимуляторлардың гендері
"Сезімталдылық" гендер немесе "өзін өлтіруші" гендердің инсерциясы	HSV тимидинкиназа, цитозин-дезаминаза гендері
Онкогендер экспрессиясының блогы	«Антимағыналы» Ki-ras мРНҚ , клеткаішілік антиденелердің гендері
Өспелердің супрессорлы гендерінің инсерциясы	р53 гендері
Химиотерапиядан қалыпты клеткаларды қорғау	1 типті дәрілік төзімділіктің гендері
Қалыпты клеткалармен ісікке қарсы заттарды синтездеуінің индукциясы	Интерлейкин-2, интерферонның гендері
Ісіктерге қарсы рекомбинантты вакциналарды дайындау	Ісіктік антигенді экспрессиялайтын БЦЖ типті вакциналар
Антиоксиданттар көмегімен қалыпты тіндердің жергілікті радиопротекциясы	Трансфераза, глутатион синтетаза гендері

Ескерту. р53 функциональдық активтілігі жойылуы (р53 – клетканы қандайда болмасын қолайсыз әсерден қорғайтын нәруыздың басты функциясы) әртүрлі гендік аномалиялары (хромосомалардың саны және орналасу қатары өзгерген, гендік мутациялар, геномның бөлек участкелерінің амплификациясы) бар клеткалардың көбейю қарқындылығын едәуір күшейтеді, (medi.ru/pbmc/8800306.htm сайтынан).  

Экспериментте ісіктік тінде қантамыр арнасы өсуін тежеуге арналған анти ангиогенді терапия өнделді. Неоангиогенез – бұл ұсақ венулаларды қаптайтын жаңа капиллярлар торын қалыптастырады – 1-2 мм диаметрдегі ісік түйінің әрі қарай өсуіне қажетті жайт. Өспенің ангиогенді активтілігі ангиогенді стимул мен ангиогенездің табиғи ингибиторлар арасындағы күрделі балансқа тәуелді. Өспелерде ангиогенездің жоғары деңгейдегі стимуляторлары анықталады, ал ангиогенездің эндогенді ингибиторлардың деңгейі төмен. Экспериментте in vivo-да ангиогенездің ингибиторларын (табиғи және жасанды) енгізгенде өспелердің өсуі тоқтаған және олардың регрессиясы байқалған. Осындай жетістіктердің әсерінен қатерлі ісіктер емдеуінің жаңа стратегиясы табылды – бұл өспелер тініне цитостатикалық нәтижесін көрсететін антиангиогенді терапия.

Иммунды жүйе клеткаларының ісікке қарсы активтілігін күшейтуді ісіктер некрозы факторын немесе неомицинге тұрақтылығын кодтайтын гендерді пациенттің Т-лимфоциттеріне енгізу арқылы іске асады немесе рецепциясын күшейтетін моноклонды антиденелердің вариабельді бөлімдерін синтездеп осы лимфоциттердің ісіктік клеткаларға әсерін күшейтуге болады.

Сонымен қатар арнайы (активті – ісіктік антигендермен in vitro-да инкубацияланған аутологиялық антиген презентациялайтын клеткаларды енгізу; пассивті – пациентке ісікке қарсы моноклонды антиденелерді енгізу) және бейспецификалық (рекомбинантты ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-14, TNF-альфа және т.б.; интерферонмен емдеу, иммуномодуляторлар – жиі адъювантты иммунотерапия ретінде, операциядан кейінгі кезеңде метастаздардың алдын алу үшін) ісікке қарсы иммунотерапия тәсілдері белгілі.

Клетка ішілік иммунизация жасау мүмкін – бұл мағынасыз РНҚ немесе онконәруызға антиденелерді енгізу арқылы клеткалардың қалыпты фенотипін қалпына әкелу. Ісіктік клеткаларды бағытты жоюға әдіс өнделген, яғни ісіктік клеткаға арнайы экспрессияланып онда токсин бөлетін генді енгізу, мысалы, дифтериялық немесе р53 нәруыздың супрессор гендерін тежейтін гендерді енгізу және т.б.

Апоптозды алды гендерді еңгізуімен ісіктік клеткалардың апоптозын туындататын терапия ұсынылды және ісіктік клеткалардың иммуногенділігін күшейту үшін ісікке қарсы вакциналар егіледі.

Ісіктерге қарсы вакциналар ретінде қолданылады:

а) ісіктер антигендері аналогы ретінде жасанды пептидтар иммунизация;

б) ісіктер антигендері көзі ретінде инактивацияланған клеткалар болады, ісікке карсы цитокиндер өнімдерін (интерлейкиндер, интерферондар) тудыру үшін және толеранттылықты жоюына генетикалық модификацияға ұшырайды;

в) ісіктік антигендеріне толы (ex vivo) пациенттің дендритті клеткалар негізінде (бұл антиген презентациялайтын клеткалар) клеткалық лизаттар немесе пептидтер түрінде дайындалады;

г) ДНҚ-вакциналар – нәруызды антигендерді кодтайтын немесе экспрессивті белсенділігін күшейтетіндер, немесе бірінші иммунды қорғанысты күшейтуіне бағытталған бактерияларда CG-фрагменттер синтезін кодтайтын гендер ДНҚ құрылымына ендіріледі. Вакцина егілген кейін нәтижелі қорытынды, ісіктің регресі 2-3% жағдайда байқалады.

Аутовакцина дайындау сызбанұсқасы:

- біріншілікті ісіктік сызбаны зертхана жағдайында алу үшін хирургиялық операцияда кесіп алған ісіктен бірінші ісіктік материал алынады;

- әрі қарай осындай клеткалар көбейеді және генетикалық модификацияға жағдай тандайды;

- ісіктік клеткалардың гендік модификациясы жүреді және вакциналық геннің экспрессия деңгейі анықталынады;

- радиациямен клеткалар инактивацияланады және келешекте вакцинотерапия үшін қолданылады.