Експресія генів еукаріот може регулюватися міжклітинними і внутрішньоклітинними сигналами

Ефекти стероїдних гормонів (як і тироїдних, і ретиноїдних гормонів, що мають подібні механізми дії) надають додаткові добре вивчені приклади модуляції еукаріотичних регуляторних протеїнів шляхом прямої взаємодії з молекулярними сигналами (див.Рс.12-40). На відміну від гормонів інших видів, стероїдні гормони не зв’язуються із плазматичними мембранними рецепторами. Замість цього вони взаємодіють із внутрішньоклітинними рецепторами які самі по собі є транскрипційними трансактиваторами. Стероїдні гормони які є надто гідрофобними для того, щоб легко розчинятися в крові (наприклад естроген, прогестерон чи кортизол) переносяться спеціальними протеїнами-перенощиками із місця їх виділення до місця їх дії (тканин-мішеней). В тканинах-мішенях гормони проходять через плазматичну мембрану шляхом простої дифузії і приєднується до специфічних рецепторних протеїнів в ядрі. Гормон-рецепторний комплекс зв’язується із високоспецифічними ділянками ДНК, що носять назву елементи відповіді на дію гормонів (ЕВГ) (Hormone response elements (HREs), англ), і змінює експресію генів. Приєднання гормону призводить до конформаційних змін рецепторних протеїнів, уможливлюючи їх взаємодію із додатковими транскрипційними факторами. Приєднаний гормон-рецепторний комплекс може або прискорювати, або сповільнювати експресію суміжних генів. ЕВГ послідовності ДНК до яких приєднується гормон-рецепторні комплекси є однаковими за довжиною і впорядкуванням, але відрізняються послідовністю нуклеотидів у залежності від різних стероїдних гормонів. Кожен рецептор має консенсусну ЕВГ послідовність (Табл.28-4) до якої приєднується гормон-рецепторний комплекс, і яка складається із шести нуклеотидів. Ця послідовність може бути суміжною, або тандемом, розділеним трьома нуклеотидами, чи паліндромною. Гормональні рецептори мають висококонсервативні ДНК-зв’язуючі домени із двома цинковими пальцями (Рис.28-31). Гормон-рецепторний комплекс зв’язується із ДНК у виді димеру, завдяки приєданнню доменів цинковий палець на кожному із мономерів до однієї із шести нуклеотидних послідовностей. Здатність даного гормону діяти через гормон-рецепторний комплекс і змінювати експресію специфічних генів залежить від точної послідовності ЕВГ, його розташування і кількості ЕВГ асоційованих із цим геном.

Таблиця 28-4

Елементи відповіді на дію гормонів (евг) до яких приєднуються гормони стероїдного типу

Рецептор Консенсусна послідовність

Андроген	ГГ(А/Т)АЦАН2ТГТТЦТ
Глюкокортикоїд	ГГТАЦАН3ТГТТЦТ
Ретиноїдна кислота	АГГТЦАН5АГГТЦА
Вітамін D	АГГТЦАН3АГГТЦА
Тироїдний гормон	АГГТЦАН3АГГТЦА
RX*	АГГТЦАНАГГТЦАНАГГТЦАНАГГТЦА

Буквою Н пбудь-який нуклеотид

*Утворює димер із рецептором ретиноїдної кислоти чи рецептором вітаміну Д

На відміну від ДНК-зв’язуючого домену ділянка для зв’язування ліганду чи рецепторного протеїну завжди знаходиться в карбоксил-термінальному домені і є досить специфічною для відповідного рецептора. У ліганд-зв’язуючій ділянці глюкокортикоїдний рецептор має лише 30% -ну подібність до естрогенового рецептора і 17% -ну подібність із рецептором тироїдного гормону. Розмір ліганд-зв’язуючої ділянки може змінюватися драматично; наприклад, рецептор вітаміну Д має лише 25 амінокислотних залишки, а рецептор металокортикоїдів - 603 залишки амінокислот. Мутації, що призводять до зміни однієї амінокислоти в цій ділянці можуть викликати втрату відповіді до специфічного гормону. Деяким людям, що не реагують на дію кортизолу, тестостерону, вітаміну Д чи тироксину притаманні мутації такого типу.