3.7. Антигены и антитела
Постановка лабораторного диагноза гепатита D возможна только на основе данных выявления дельта-антигена, анти-HDV классов IgG и IgM и РНК HDV. При оценке результатов выявления анти-HDV классов IgG и IgM важно учитывать не только их присутствие, но и концентрацию. Обычно при ХГD концентрация этих атител находится на более высоком уровне (более 1:1000) по сравнению с другими формами дельта-гепатита.
Тесты
В случае коинфекции (симультанной инфекции) показательна уже двухпиковая динамика ферментов. Как и в случаях изолированной инфекции ВГВ, примерно через 2 мес после инфицирования больной становится HBsAg-положительным и у него обнаруживаться маркеры репликации ВГВ (ВГВ-ДНК, HBeAg). Наблюдается преходящее появление антител (анти-BГD, анти-BГD-IgM), иногда коррелирующее с исчезновением ВГD-РНК. Острый вирусный гепатит D может с большой долей вероятности рассматриваться как коинфекция, если в сыворотке одновременно обнаруживается высокий титр анти-НВс-IgМ.
Суперинфекция BГD у хронического носителя HBsAg ведет к укорочению инкубационного периода по сравнению с моноинфекцией ВГВ. В отличие от преходящего появления антител при коинфекции в сыворотке постоянно обнаруживаются анти ВГD или ВГD-PHK как маркер репликации вируса при активной инфекции BГD.
Анти-HBc-IgM имеет диффиеренциально-диагностическое значение. BГD значительно подавляет репликацию ВГВ, поэтому у больных с суперинфекцией анти-HBc-IgM не определяются или эти антитела обнаруживаются в очень низком титре.
3.8. Естественное течение
При BГD-суперинфекции можно выделить 3 клинические фазы
Острая фаза характеризуется активной репликацией BГD, подавлением репликации ВГВ и высокими показателями трансаминаз,
Хроническая фаза со снижением репликации BГD, реактивацией репликации ВГВ и умеренным повышением уровня трансаминаз.
Поздняя фаза с развитием цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы.
3;9. Лечение
Этиотропного лечения острого вирусного гепатита D не существует. В ряде случаев применяют такие же меры симптоматической терапии, как и при остром пепатите В. Применение интерферона при остром гепатите бесполезно.
3.10. Профилактика
Общие меры профилактики вирусного гепатита D соответствуют таковым для предупреждения острого гепатита В.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ
Вирусный пепатит D вызывается дефектным, но очень патогенным РНК-содержащим вирусом, нуждающимся в дополнительной вспомогательной функции ВГВ. Это означает, что за очень peдким исключением (ситуация, возникающая после трансплантации) заболевание может развиться только тогда, когда пациент либо одновременно инфицируется обоими вирусами, т.е. BГD и ВГВ (коинфекция), либо, являясь хроническим носителем ВГВ, дополнительно инфицируется BГD (суперинфекция).
В настоящее: время заболевание встречается в Европе сравнительно редко и ограничивается группами риска, возникая в первую очередь у наркоманов и гомосексуалистов. В некоторых регионах земного шара (Южная Америка, Ближний Восток) могут наблюдаться эндемические случаи заболевания.
Клиническая картина заболевания определяется в значительной мере вариантом развития инфекции. При коинфекции течение заболевания чаще самоограничивается. При суперинфекции у HBsAg-положительного носителя самоизлечение встречается редко. В большинстве случаев происходит хронизация заболевания. В 5% случаев возможно фульминантное течение болезни.
При соответствующем подозрении (анамнез) и тяжелом клиническом течении острого HBsAg-положительного гепатита для подтверждения диагноза рекомендуется определение анти-BГD-IgМ и анти-BГD. Высокий титр анти-HBc-IgM говорит в пользу коинфекции, низкий титр или отсутствие анти-HBc-IgM при одновременном обнаружении маркеров BГD свидетельствует о суперинфекции носителя ВГВ.
Этиотропного лечения острого гепатита D не существует, профилактика, проводимая аналогично таковой при гепатите В, защищает от коинфекции BГD, но не предохраняет от инфекции (суперинфекции) у HBsAg-положительного носителя.
ГЕПАТИТ С
Около 3% населения мира инфицировано вирусом гепатита С (HCV), который представляет серьезную угрозу здоровью людей из-за высокой вероятности возникновения хронического гепатита С (ХГС), цирроза печени и, возможно, гепатоцеллюлярной карциномы. В нашей стране гепатит С очень быстро распространяется среди наркоманов, токсикоманов, ВИЧ-инфицированных, больных онкологическими заболеваниями и гемодиализных пациентов.
Этиология
Вирус гепатита С имеет три структурных и несколько неструктурных генов.
Строение вирусных частиц еще недостаточно известно из-за отсутствия способов культивирования HCV in vitro. Частицы вируса могут находиться в свободном состоянии (низкой плотности) или в связи с иммуноглобулинами (высокой плотности).
Вирус гепатита С неоднородный. К настоящему времени насчитывается до 34 генотипов вируса в одиннадцати генетических группах. Однако, принято выделять 5 наиболее общих генотипов, обозначаемых римскими цифрами I, II, III, IV и V, которые соответствуют генотипам 1a, lb, 2а, 2b и За .
Большинство исследователей полагают, что с определенными генотипами HCV связаны различные исходы HCV-инфекции и неодинаковая эффективность интерферонотерапии при хроническом гепатите С (ХГС).
Есть указания на то, что у больных с ХГС, имеющих генотип lb, чаще формируется цирроз печени, нежели у больных с другими генотипами HCV.
В наблюдениях ряда авторов было установлено, что больные с ХГС, обладающие генотипом lb HCV, более резистентны к интерферонотерапии, по сравнению с больными, имеющими генотипы 2а, 2b и другие.
Вирус гепатита С обнаруживается в крови и в печени в весьма низкой концентрации и, кроме того, он индуцирует слабый иммунный ответ в виде специфических антител и обладает способностью к длительной персистенции в организме человека и экспериментальных животных (обезьян). Это с большой частотой обусловливает возникновение хронического процесса в печени у лиц, инфицированных HCV, по сравнению с другими парентеральными гепатитами.
Эпидемиология
Источником инфекции является человек, больной острым или хроническим гепатитом С. Механизм передачи вируса - исключительно парентеральный. Следовательно, кровь и ее дериваты, полученные от больных гепатитом С (ГС), представляют основную опасность в плане инфицирования HCV.
Больные с заболеваниями крови, пациенты центров гемодиализа и трансплантации относятся к группе высокого риска по заболеванию ГС.
Наряду с трансфузионным, HCV может передаваться инъекционным путем (особенно у наркоманов, употребляющих в/венно наркотики), а также половым путем. Однако, значимость сексуального пути заражения при гепатите С значительно меньше, чем при гепатите В. Считается доказанным перинатальное инфицирование новорожденного ребенка от матери с HCV-инфекцией.
К вирусу гепатита С восприимчивы все лица, не болевшие данной инфекцией. Для ГС не характерны периодичность и сезонность.
Гепатит С - широко распространенное заболевание.
Можно утверждать, что с реализацией программы вакцинопрофилактики гепатита В удельный вес этого гепатита будет неуклонно снижаться, а гепатита С - возрастать.
Патогенез и патоморфология
После заражения вирус гепатита С с током крови попадает непосредственно в печеночные клетки, где и происходит его репликация.
Репликация вируса сохраняется на высоком уровне до 7-ой недели, когда регистрируется первое повышение показателей гепатоцеллюлярных ферментов. Одновременно геном HCV обнаруживается в цитоплазме гепатоцитов и в сыворотке крови. Циркулирующие анти-HCV появляются относительно поздно - в период с 13-ой по 32-ю неделю от момента заражения.
В повреждении печеночной клетки, как и при и других вирусных гепатитах, ведущую роль играет иммунный цитолиз, индуцируемый Т-клеточной цитотоксичностью, направленной против HCV и инфицированных им гепа-тоцитов. Вместе с тем нельзя исключить и прямого цитопатического действия HCV на печеночные клетки.
Принято считать, что антиген(ы) вируса гепатита С маскируются иммунными комплексами, что затрудняет его (их) обнаружение.
В остром периоде ГС, независимо от степени тяжести, в крови всегда обнаруживаются РНК HCV и анти-HCV. По мере выздоровления из крови вначале исчезает РНК HCV, а затем и анти-HCV. Через 3-6 лет после выздоровления анти-HCV выявляются лишь у отдельных детей в следовых количествах и только с помощью тест-систем 3-го поколения. При хроническом ГС в сыворотке крови всегда обнаруживаются анти-HCV, тогда как РНК HCV выявляется только у 75% детей при наличии клинико-биохимических признаков активности процесса.
По характеру морфологических изменений в ткани печени различают острый гепатит С и хронический гепатит С.
При острой циклической форме в печени отмечается диффузное поражение паренхимы, соединительнотканной стромы и ретикулоэндотелия. Наблюдается дискомплексация балочного строения с беспорядочным расположением гепатоцитов и их значительным полиморфизмом. В цитоплазме гепатоцитов имеются дистрофические изменения. Некротизированные гепатоциты, как в виде отдельных клеток, так и групп, рассеяны по дольке. Наряду с дистрофическими и некротическими изменениями имеются выраженные процессы регенерации с фигурами митозов и обилием двуядерных клеток.
Выражена пролиферация купферовских клеток с превращением в макрофаги. Вокруг некротизированных гепатоцитов отмечаются необильные лимфогистиоцитарные скопления. Капилляры в центре долек расширены. В портальных трактах происходит пролиферация лимфоидных и гистиоцитарных элементов, встречаются плазматические клетки, эозинофилы.
При трансформации острого гепатита С в хронический происходит значительное усиление портальной и перипортальной воспалительной реакции с накоплением мононуклеарных элементов и выраженное образование соединительной ткани с тенденцией к формированию септального фиброза. В паренхиматозных клетках наблюдаются диффузные дистрофические изменения от легких степеней до тяжелых, включая баллонную и гиалиновую дистрофии.
Клиника
Инкубационный период варьирует от нескольких недель (при переливании препаратов крови) до 6-12 месяцев (при инфицировании посредством парентеральных манипуляций). По нашим данным, средняя продолжительность инкубационного периода составляет 3,7 ± 0,8 мес.
Преджелтушный период. Заболевание чаще начинается постепенно, проявляясь, главным образом, астенодиспептическим синдромом. Дети жалуются на общую слабость, недомогание, головную боль, тошноту; всегда ухудшается аппетит, возможна 1-2-кратная рвота, ноющие или приступообразные боли в животе. Повышение температуры тела не относится к числу постоянных симптомов; по нашим данным, только у 1/3 больных с ГС в дожелтушном периоде регистрируется повышение температуры тела, в основном, в пределах субфебрильных величин. В этом же периоде можно пропальпировать увеличенную болезненную печень. Продолжительность начального (дожелтушного) периода колеблется от 4- до 7 дней, однако у отдельным больных он может пролонгировать до 3 недель.
Желтушный период. С появлением желтухи симптомы интоксикации сохраняются или усиливаются, по сравнению с их выраженностью в начале заболевания. Характерны вялость, слабость, сниженный аппетит вплоть до анорексии, боли в животе, иногда бывает рвота, в том числе и повторная. У всех больных выявляется увеличенная болезненная печень и у части больных определяется увеличенная в размерах селезенка.
В сыворотке крови увеличено содержание билирубина, преимущественно за счет конъюгированной фракции и повышена (активность печеночно-клеточных ферментов. При этом уровень АлАТ и АсАТ возрастает в 5-15 раз. Показатели тимоловой пробы умеренно повышаются, а сулемового титра - снижаются.
Желтушный период длится от 1 до 3 недель. У отдельных больных может развиться холестатический вариант болезни с пролонгированной до 2-5 месяцев желтухой, зудом кожи и с типичными для холестаза биохимическими сдвигами в крови (высокий уровень общего и конъюгированного билирубина, повышенные показатели щелочной фосфатазы, g-глютамилтранспептидазы, β-липопротеидов и др.).
Постжелтушный период характеризуется нормализацией самочувствия больного, уменьшением размеров печени и селезенки, значительным снижением активности ферментов.
По характеру клинических проявлений острой фазы болезни различают типичный и атипичный гепатит С. К типичным относят все случаи заболевания, сопровождающиеся клинически видимой желтухой, а к атипичным -безжелтушные и субклинические формы. Все типичные варианты болезни, в зависимости от выраженности клинических проявлений (интоксикация, желтуха, гепатоспленомегалия и др.) и биохимических сдвигов (уровень билирубина, снижение протромбинового индекса и др.), принято делить на легкие, среднетяжелые, тяжелые и злокачественные (фульминантные) формы. В зависимости от продолжительности течения различают острый, затяжной и хронический гепатит С. Типичный гепатит С чаще проявляется в легкой форме. Такая форма болезни диагностируется у 42,11% больных.
При легкой форме заболевание начинается с появления слабости:, ухудшения аппетита, иногда - болей в животе. Температура тела остается нормальной или повышается не более 38°С. Через несколько дней обнаруживается увеличенная печень.
Продолжительность преджелтушного периода колеблется от 3 до7 дней. С появлением желтухи состояние больных не ухудшается, интоксикация не усиливается. В желтушном периоде определяется умеренно выраженный гепатолиенальный синдром. Печень уплотнена, чувствительная, выступает из подреберья на 1-3 см; селезенка пальпируется у края реберной дуги и не у всех больных.
В сыворотке крови содержание билирубина составляет, в среднем, 40,3±5,0 мкмоль/л за счет почти исключительно конъюгированной фракции, активность печеночноклеточных ферментов возрастает не более чем в 3 - 10 раз, тимоловая проба в пределах нормы или слегка повышена. Продолжительность желтушного периода составляет 7,0 ± 0,7 дня.
Среднетяжелая форма диагностируется в 31,6% случаев. В начальном периоде болезни характерны астенические и диспептические явления (вялость, адинамия, головокружение, потеря аппетита, повторная рвота, боли в животе), у отдельных больных возможно повышение температуры тела до 38-39°С. Преджелтушный период длится 5-8 дней. С появлением желтухи сохраняются симптомы интоксикации или они усиливаются, однако в целом они выражены умеренно. В течение 2-5 дней желтуха достигает максимума, затем в течение 5-10 дней, а иногда и дольше, остается на одном и том же уровне и далее начинает уменьшаться. В среднем длительность желтушного периода составляет 16+3.5 дня. В желтушном периоде край печени пальпируется ниже реберной дуги на 2-5 см, при этом орган определяется уплотненным и болезненным. Селезенка обычно пальпируется на 1-3 см ниже реберной дуги. У отдельных больных отмечаются единичные «синячки» на конечностях и туловище как проявление геморрагического синдрома.
В биохимическом анализе крови регистрируется 5-10-кратное увеличение билирубина, в среднем 119,0±12,3 мкмоль/л, главным образом конъю-гированного, высокая активность печеночноклеточных ферментов, при этом показатели АлАТ и АсАТ превышают норму в 5-15 раз. Тимоловая проба умеренно повышена, показатели протромбинового индекса снижены до 60 - 65%.
Тяжелая форма при ГС встречается редко. В начальном периоде болезни отмечается резкая слабость, разбитость, головокружение, головные боли, анорексия, боли в правом подреберье, тошнота, повторная рвота. В желтушном периоде интоксикация ярко выражена, возникают признаки геморрагического синдрома (экхимозы на конечностях и туловище, петехиальные элементы, носовые кровотечения). Печень плотная, болезненная, определяется на 5-10 см ниже реберной дуги; селезенка выступает из подреберья на 3-5 см.
В сыворотке уровень билирубина возрастает более, чем в 10 раз как за счет кюнъюгированной, так и неконъюгированной фракции, характерны высокая гиперферментемия и снижение протромибинового индекса до 50% и более.
Желтушный период продолжается до 3-4 недель и, как правило, сопровождается пролонгированной интоксикацией.
Злокачественная форма. В литературе имеются лишь единичные сообщения о развитии злокачественного (фульминантного) гепатита С, преимущественно у лиц с иммунодефицитными состояниями или при наслоении ГС на хронические болезни. В течении злокачественных форм различают начальный период, состояние прекомы и период быстро прогрессирующей декомпенсации печеночных функций, клинически проявляющийся комой I и комой II. Известны случаи фульминантного гепатита С как с острым, так и постепенным началом болезни: повышается температура тела до 38-:39°С, появляется вялость, адинамия, сонливость. Выражены диспептические симптомы в виде тошноты, рвоты, часто повторной. Длительность дожелтушного периода колеблется от 3 дней до недели. С появлением желтухи состояние больных быстро ухудшается: учащается рвота, развивается тяжелый геморрагический синдром. Желтуха стремительно набирает темп и через 2-3 дня достигает максимальной выраженности. Болевой синдром относится к числу постоянных и ранних при злокачественной форме. Больные жалуются на тупые или острые с боли в правом подреберье и эпигастрии, особенно при пальпации печени. Увеличенная в начале заболевания печень с появлением желтухи начинает приобретать тестоватую консистенцию и остро сокращаться; может возникнуть симптом «пустого подреберья», когда исчезает печеночная тупость при перкуссии правого подреберья вследствие массивного некроза и аутолиза печеночной паренхимы.
Нервно психические расстройства проявляются рано - в дожелтушном периоде и прогрессируют с развитием желтухи. Характерны психомоторное возбуждение или резкая вялость, раздражительность, дезориентированность во времени и пространстве. Больным свойственны чувство тоски, провалы в памяти, расстройства почерка. Нарушения со стороны центральной нервной системы проявляются также различной степенью утраты сознания и в соответствии с этим классифицируются как прекома или кома.
При злокачественной форме наибольшей выраженности достигает геморрагический синдром. У больных рано появляются петехиальные элементы, экхимозы на коже, примесь крови в рвотных массах. На высоте клинических проявлений болезни возникают желудочно-кишечные кровотечения, что определяется по наличию рвоты типа кофейной гущи и мелены. Среди многочисленных биохимических показателей наибольшую информацию дает выявление билирубинферментной и билирубинпротеидной диссоциации, когда при высоком содержании в сыворотке крови билирубина обнаруживается низкая активность гепатоцеллюлярных ферментов и падают уровни белковых комплексов; особенно показательно падение факторов свертывания крови. По мере развития печеночно-клеточной недостаточности факторы свертывания крови могут вообще не выявляться. Снижение протромбинового индекса ниже 20% всегда свидетельствует о тяжелом прогнозе, а его повышение более 30%, наоборот, о благоприятном прогнозе болезни.
Безжелтушная форма относится к атипичным вариантам ГС. Наблюдается в 26,3% случаев. Заболевание начинается исподволь, у ребенка могут отмечаться жалобы на утомляемость, ухудшение аппетита, боли в животе нерезкого характера. Через несколько дней на фоне развившихся астенических и диспептических явлений отмечается увеличение и уплотнение печени, которая выступает на 2-5 см ниже реберной дуги, у отдельных больных одновременно наблюдается увеличение селезенки.
Из показателей функциональных проб печени обращает внимание гиперферментемия (3-10-кратное повышение активности аминотрансфераз) при неизменном уровне билирубина. Осадочные пробы мало изменены.
Субклиническая
форма
характеризуется отсутствием клинической
симптоматики, но наличием биохимических
и серологических сдвигов. В сыворотке
повышается активность аминотрансфераз
и появляются специфические маркеры РНК
HCV
и анти-НCV.
Течение
Различают острое, затяжное и хроническое течение болезни.
Острое течение характеризуется относительно быстрым обратным развитием клинико-лабораторных показателей гепатита с выздоровлением и полным восстановлением функционального состояния печени в сроки до 3 месяцев от начала заболевании.
Вариантами доброкачественного течения болезни могут быть: 1) выздоровление с полным структурным и функциональным восстановлением печени; 2) выздоровление с остаточным фиброзом печени (остаточный фиброз); 3) выздоровление с поражением желчевыводящих путей (дискинезия, холецистит, холангит и др.).
Затяжное течение чаще проявляется тем, что у отдельных детей после исчезновения желтухи и, казалось бы, завершения острого периода затягивается гиперферментемия. Состояние больных в этих случаях вполне удовлетворительное, размеры печени умеренно увеличены, но селезенка чаще перестает пальпироваться. Гиперферментемия может удерживаться в течение 6-9 и даже 12 месяцев, однако, в конечном итоге наступает нормализация уровня ферментов и происходит полное выздоровление.
Хроническое течение устанавливают после констатации активно текущего процесса в печени более 6 месяцев от начала заболевания.
Частота хронизации острого гепатита С - до 40-60%.. Причем одним из частых вариантов болезни считается бессимптомная с самого начала гиперферментемия, затягивающаяся на период более 6 месяцев и сохраняющаяся в дальнейшем в течение нескольких лег, то усиливаясь, то ослабевая. Основными клиническими синдромами при ХГС являются астено-диспептический, гепатолиенальный, геморрагический в сочетании с внепеченочными проявлениями в виде телеангиэктазий и пальмарной эритемы.
Дагностика
Гепатит С диагностируется по совокупности клинико-биохимических и серологических данньнх. Начало заболевания в виде астено-диспептических явлений: недомогания, слабости, ухудшения аппетита, 1-2 кратной рвоты, умеренных болей в животе, сопровождающихся увеличением размеров печени и гиперферментемией, позволяют заподозрить острый гепатит С, особенно при указаниях в анамнезе о наличии парентеральных манипуляций за 1-6 месяцев до настоящего заболевания и при отсутствии в сыворотке крови маркеров гепатита В (HbsAg, anti-HBc-IgM). Окончательный диагноз устанавливается на основе обнаружения в сыворотке крови специфических антител к вирусу гепатита С - анти-HCV и РНК HCV.
Таблица 3.
Острое
(до 3-х мес.)
Затяжное
от 3-х до 6 мес.) |
Хроническое
(более 6 мес.)