Тема 18. Близнецовый метод медицинской генетики

Это метод изучения генетических закономерностей на близне­цах. Впервые он был предложен Ф. Гальтоном в 1875 г. Близнецо­вый метод дает возможность определить вклад генетических (наследственных) и средовых факторов (климат, питание, обуче­ние, воспитание и др.) в развитии конкретных'признаков или забо­леваний у человека.

При использовании близнецового метода проводится сравнение:

• монозиготных (однояйцовых) близнецов с дизиготными;

• партне­ров в монозиготных парах между собой;

• данных анализа близнецо­вой выборки с общей популяцией.

Монозиготные близнецы (МБ) образуются из одной зиготы, раз­делившейся на стадии дробления на две (или более) части. С гене­тической точки зрения они идентичны, т. е. обладают одинаковы­ми генотипами. Монозиготные близнецы всегда одного пола (рис. 2).

Особую группу среди МБ составляют необычные типы близне­цов: двухголовые (как правило, нежизнеспособные), каспофаги («сиамские близнецы»). Родившиеся в 1811 г. в Сиаме (ныне Таи­ланд) сиамские близнецы Чанг и Энг прожили 63 года. Они были женаты на близнецах; Чанг произвел на свет 10, а Энг — 12 детей. От бронхита умер Чанг, а спустя 2 часа умер и Энг. Их связывала тканевая перемычка шириной около 10 см. Позднее было установ­лено, что эта перемычка состояла из печеночной ткани и связывала две печени. Любая хирургическая попытка разделить братьев в то время вряд ли была бы успешной. В настоящее время разъединяют и более сложные связи между близнецами.

Дизиготные близнецы (ДБ) развиваются в случае, если образу­ются одновременно две яйцеклетки, оплодотворенные двумя спер­матозоидами. Естественно, что дизиготные близнецы имеют различ­ные генотипы. Они сходны между собой не более, чем братья и сес­тры, т. к. имеют около 50% идентичных генов. Общая частота рож­дения близнецов составляет примерно 1%; из них около 1/3 прихо­дится на монозиготных близнецов. Известно, что число рождений монозиготных близнецов сходно в разных популяциях, в то время как для дизиготных близнецов эта цифра существенно различает­ся. Например, в США дизиготные близнецы рождаются чаще сре­ди негров, чем белых. В Европе частота появления дизиготных близ­нецов составляет 8 на 1000 рождений. Однако в отдельных популя­циях их бывает больше. Самая низкая частота рождения близнецов, присущая в большей степени монголоидным популяциям, наблю­дается в Японии. Отмечается, что частота врожденных уродств у близнецов, как правило, выше, чем у одиночнорожденных.

Полагают, что многоплодие генетически обусловлено. Однако это справедливо лишь для дизиготных близнецов. Факторы, влия­ющие на частоту рождения близнецов, в настоящее время мало изу­чены. Есть данные, показывающие, что вероятность рождения ди­зиготных близнецов повышается с увеличением возраста матери, а также порядкового номера рождения. Влияние возраста матери объясняется, вероятно, повышением уровня гонадотропина, приво­дящее к учащению полиовуляции. Имеются данные о снижении частоты рождения близнецов в индустриальных странах.

Близнецовый метод включает в себя диагностику зиготности близнецов. В настоящее время используются следующие методы для ее установления:

1) полисимптомный метод заключается в сравнении пары близ­нецов по внешним признакам (форма бровей, носа, губ, ушных ра­ковин, цвет волос, глаз и т. п.). Несмотря на очевидное удобство, этот метод до известной степени субъективен и может давать ошибки;

2) иммуногенетический метод более сложен и основывается на анализе групп крови, белков сыворотки крови, лейкоцитарных ан­тигенов, чувствительности к фенилтиокарбамиду и др. Если у близ­нецов по этим признакам различий нет, их считают монозиготными;

3) достоверным критерием зиготности близнецов является при-живляемость кусочков кожи. Установлено, что у дизиготных близ­нецов такая пересадка всегда заканчивается отторжением, в то вре­мя как у монозиготных пар отмечается высокая приживляемость трансплантантов;

4) метод дерматоглифики заключается в изучении папиллярных узоров пальцев, ладоней и стоп. Эти признаки строго индивидуаль­ны и не изменяются в течение всей жизни человека. Не случайно, что эти показатели используются в криминалистике и судебной медицине для опознания личности и установления отцовства. Сход­ство дерматоглифических показателей у монозиготных близнецов значительно выше, чем у дизиготных.

Близнецовый метод включает также сопоставление групп моно- и дизиготных близнецов по изучаемому признаку. Если какой-либо признак встречается у обоих близнецов одной пары, то она называ­ется конкордантной, если же у одного из них, то пара близнецов называется дискордантной (конкордантность — степень сходства, дискордантность — степень различия).

При сопоставлении моно- и дизиготных близнецов определяют коэффициент парной конкордантности, указывающий на долю близнецовых пар, в которых изучаемый признак проявился у обо­их партнеров. Коэффициент конкордантности выражается в долях единицы или в процентах и определяется по формуле:

С_

К = С+Д, где

С — число конкордантных пар,

Д — число дискордантных пар.

Сравнение парной конкордантности у моно- и дизиготных близ­нецов дает ответ о соотносительной роли наследственности и сре­ды в развитии того или иного признака или болезни. При этом ис­ходят из предположения, что степень конкордантности достоверно выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, если наслед­ственные факторы имеют доминирующую роль в развитии призна­ка.

Конкордантность некоторых признаков человека у однояйцовых (ОБ) и двуяйцовых (ДБ) близнецов

Признаки	Конкордантность, %
	ОБ	ДБ
Нормальные
Группа крови	100	46
Цвет глаз	99,5	28
Цвет волос	97	23
Папиллярные узоры	92	40
Патологические
Косолапость	32	3
«Заячья губа»	33	5
Врожденный вывих бедра	41	3
Паралитический полиомиелит	36	6
Бронхиальная астма	19	4,8
Корь	98	94
Эпидемический паротит	82	74
Туберкулез	37	15
Дифтерия	50	38
Эпилепсия	67	3
Шизофрения	70	13
Гипертония	70	13
Ревматизм	20,3	6,1

Если значение коэффициента конкордантности примерно близ­ко у монозиготных и дизиготных близнецов, то считают, что разви­тие признака определяется, главным образом, негенетическими факторами, т. е. условиями среды.

Если в развитии изучаемого признака участвуют как генетичес­кие, так и негенетические факторы, то у монозиготных близнецов будут иметь место определенные внутрипарные различия. При этом будут уменьшаться различия между моно- и дизиготными близне­цами по степени конкордантности. В этом случае считают, что к развитию признака имеется наследственная предрасположенность.

Для количественной оценки роли наследственности и среды в развитии того или иного признака используют различные форму­лы. Чаще всего пользуются коэффициентом наследуемости, кото­рый вычисляется по формулам:

Н = КМБ - КДБ : 100 - КДБ (в процентах);

Н = КМБ - КДБ : 1 - КДБ (в долях единицы), где

Н — коэффициент наследуемости,

К — коэффициент парной конкордантности

в группе монозйготных или дизиготных близнецов.

В зависимости от значения Н судят о влиянии генетических и средовых факторов на развитие признака. Например, если значе­ние Н близко к нулю, считают, что развитие признака обусловлено только факторами внешней среды. При значении Н от 1 до 0,7 — наследственные факторы имеют доминирующее значение в разви­тии признака или болезни; среднее значение Н от 0,4 до 0,7 свиде­тельствует о том, что признак развивается под действием факторов внешней среды при наличии генетической предрасположенности.

Рассмотрим несколько примеров. Как уже было отмечено, груп­пы крови у человека полностью обусловлены генотипом и не изме­няются под влиянием среды. Коэффициент наследуемости равен 100%. По некоторым морфологическим признакам (форме носа, бровей, губ и ушей, цветуглаз, волос и кожи) монозиготные близ­нецы конкордантны в 97—100%, а дизиготные (в зависимости от признака) — в 70—20% случаев. Конкордантность МБ по заболева­емости шизофренией равна 70%, а у ДБ — 13%. Тогда Н - (70 - 13): (100 -13) = 0,65 или 65%. В данном случае преобла­дают генетические факторы, но существенную роль играют и усло­вия среды.

С помощью близнецового метода выявлено значение генотипа и среды в патогенезе многих инфекционных болезней. Так, при за­болевании корью и коклюшем ведущее значение имеют инфекци­онные факторы, а при туберкулезной инфекции существенное вли­яние оказывает генотип. Исследования, проводимые на близнецах, помогут ответить на такие вопросы, как влияние наследственных и средовых факторов на продолжительность жизни человека, раз­витие одаренности, чувствительность к лекарственным препара­там и др.

В настоящее время близнецовый метод в генетике человека ис­пользуется в сочетании с другими методами генетического анализа.