Межхромосомные перестройки

Межхромосомные перестройки — транслокации — характеризу­ются перемещением участка одной хромосомы на другую (негомологичную) хромосому. Различают реципрокные и нереципрокные транслокации (транспозиции). В первом случае происходит взаим­ный обмен участками негомологичных хромосом, во втором — уча­сток хромосомы изменяет свое положение или включается в дру­гую хромосому без взаимного обмена. Робертсоновские транслокации образуются при слиянии двух центромер акроцентрических хромосом. В результате возникает одна мета- или субметацентрическая хромосома и число хромосом в клетке уменьшается на одну.

1) Транслокации – перемещение части 1 хромосомы на другую, не гомологичную (те не парную) ей. В результате группы сцепления генов нарушаются (зачастую приводя к летальному исходу). Выделяют 2 типа транслокаций:

а) реципрокные – взаимный обмен участками негомологичных хромосом (меняется характер сцепления генов, коньюгация, образуется фигура креста).

б) нереципрокные – участок 1 хромосомы включается в другую, без взаимного обмена.

К эволюционным преобразованиям приводят дицентрические слияния, когда 2 и более фрагмента негомологичных хромосом, несущих участки с центромерами, соединяются в единую структуру (центромеры при этом объединяются). Наиболее показательными, в этом плане, являются центрические (робертсоновские) – слияние двух центромер негомологичных акроцентрических хромосом с образованием 1 мета- или субметацентрической хромосомы.

У человека 2n = 46 хромосом. У шимпанзе 2n = 48 хромосом. Как оказалось, вторая хромосома человека содержит большую часть материала, гомологичного дополнительной паре хромосом шимпанзе. Помимо слияний, возможно и центрическое разделение – 1 хромосома делится на 2, с образованием новой центромеры (участок хромосомы без центромеры утрачивается, а с центромерой может реплицироваться).

2. Транспозиции - перемещение небольших участков генетического материала между разными хромосомами или в пределах 1 и той же при участии особых мигрирующих генетических элементов – (транспозонов, IS–элементов).

Хромосомные аберрации представляют собой разные варианты перемещений генов, нередко приводящих к изменению и самой структуры хромосомы.

Геномные мутации

Геномные мутации — полиплоидия и гетероплоидия — обуслов­лены изменением числа хромосом в кариотипе.

- полиплоидные (полиплоидия от греч. poli – много, ploidia – одиночный, вид);

- анеуплодные.

Полиполоидия – изменение числа хромосом, кратное гаплоидному набору. Полиплоидные формы можно получать искусственно: действием колхицина, температурного шока, наркотических веществ и др.).

У человека 1n = 23 хромосомы – гаплойдный набор,

2n = 46 хромосом – диплойдный,

3n = 69 хромосом – триплоидия,

4n = 92 хромосомы – тетраплоидия.

Среди животных организмов полипоидия встречается крайне редко. При половом размножении процессы мейоза нарушены. Вместе с тем, активно синтезирующие клетки нередко содержат дополнительный набор хромосом (в клетках печени человека нередко насчитывается 69, 92 хромосомы и это нормально). Среди процессов, ведущих к полиплоидному состоянию клетки, следует назвать эндомитоз – удвоение хромосом с последующим делением центромер, но без расхождения по разным клеткам. У человека эндомитоз часто наблюдается в соматических тканях после воздействия мутагенов.

Примечательно, что в эмбриогенезе человека такая аномалия хромосомного набора, как триплоидия (3n), встречается с частотой около 2% от всех хромосомных нарушений. Триплойдные зародыши погибают в начале 2-го месяца внутриутробного развития, а до возраста 6 – 7 месяцев (эмбриогенез) доживают не более 1 %. Синдром триплоидии (69, XXY) у новорожденных вперые был обнаружен в 60-х годах ХХ столетия. К настоящему времени списано свыше 60 случаев триплоидии у детей, максимальная продолжительность жизни которых составила 7 дней. Она сопровождалась многочисленными пороками развития: пороки головного мозга, сердца, желудочно-кишечного тракта и др. органов.

Тетраплоидия (4n) встречается еще реже – из всех зародышей с хромосомными аномалиями лишь у 5–6 % . Для них характерны серьезные проки развития, зародыш редко вступает в плодный период, погибая на 2-м месяце. Всего описано 5 случаев рождения детей с тетраплоидией, которые вскоре погибли.

Помимо полиплоидии, у человека возможен мозаицизм — нали­чие генетически разнородных клеток в организме. Это связано с нарушениями в период соматического развития. В результате внут­ри одного фенотипа появляются участки нового фенотипа. Извест­но, что интерсексьг часто содержат клетки с разным набором поло­вых хромосом, например, 45,ХО; 46,ХХ, тогда как гермафродиты могут иметь 46,ХХ; 46,XY. Причины их образования различны: оп­лодотворение разными спермиями, слияние двух оплодотворенных яйцеклеток, ошибки в период первого дробления и др.

Растения могут размножаться вегетативно, поэтому среду них полиплоидия представлена достаточно широко. Следует помнить, что растительные полиплоиды с нечетным набором хромосом 3n, 5n, 7n, - стерильны, тогда как 4n, 6n, 8n вполне плодовиты (сбалансированные).

Большенство с/х растений относятся к разряду полиплоидов: крупная листовая пластинка, крупные цветки, крупный плод, повышенная сахаристость, повышенное содержание витаминов. Полиплоидные формы очень широко представлены в северных широтах, высоко в горах – быстрая вегетация (в связи с коротким летом), на фоне ограниченной плодовитости.

В селекции используются полиплоиды двух видов: авто- и аллополиплоиды. Если мы имеем дело с кратным увеличением хромосом 1-го вида – это автополиплоиды. Организм, содержащий хромосомы разных видов называется аллополиплоидом (капустно-редичный гибрид, полученный при отдаленной гибридизации). Наряду с полиплоидами существуют моноплоидные организмы (трутни пчел) – развиваются из неоплодотворенного яйца. В природе есть виды с чередованием гапло- и диплофазы.

Анеуплоидия (гетероплоидия) – изменение числа хромосом, некратное гаплоидному набору. Хромосома той или иной пары может полностью отсутствовать или, наоборот, быть повтореной трижды, четырежды и более раз:

2n–2 - «нуллисомик» - нет пары гомологичных хромосом.

2n–1 - «моносомик» - нет одной хромосомы в паре.

2n+1 - «трисомик» - в паре 1 лишняя хромосома.

2n+2 – в паре 2 лишние (дополнительные хромосомы).

Анеуплоидия чаще всего возникает в результате неправильного расхождения хромосом в мейозе (анафаза–I, анафаза–II). В результате возникают аномальные по количеству хромосом гаметы, а после оплодотворения – гетероплоидные зиготы.

Заболевания, связанные с нарушением числа хромосом

При гетероплоидии особенно тяжелые последствия наблюдаются в случаях моносомии (20% заканчиваются летально уже в первые дни развития эмбриона – спонтанным абортом). Среди родившихся:

• Синдром Шерешевского – Тернера 2n = 45(ХО) – 1/5.000,

• Трисомия по 21 паре – синдром Дауна, частота среди новорожденных - 1/700,

• Трисомия по 13, 14, 15 парам – синдром Патау, 1/5000,

• Трисомия по 18 паре – синдром Эдвардса, 1/10000,

• Трисомия по 22 паре – синдром кошачьего глаза (среди аутосомной трисомии жизнеспособны обычно лишь организмы по 21 и 22 паре),

• ХХХ – трисомия по половой Х-хромосоме – 1/700,

ХХY – 1/500 – синдром Клайфельтера (полисомии по половым хромосомам

не оказывают заметного влияния на жизне­способность особи, суммарный набор Х-хромосом может доходить до 5-ти кратного повторения с сохранением жизнеспособности).

Анеуплоидия ведет к снижению жизнеспособности, снижению плодовитости, изменению морфологических признаков, летальности.

Причиной образования геномных мутаций является нарушение нормального расхождения хромосом в мейозе (анафазы I и II) и образование аномальных гамет по числу хромосом. При их опло­дотворении возникают гетероплоидные зиготы. При аномалиях поло­вых хромосом повторные случаи любой из них в семье исключительно редки. При синдромах ХХУ и XXX обнаруживается связь с возрастом матери. Наиболее неблагоприятным будет прогноз при транслокациях в тех случаях, когда в гаметах одного из родителей имеется сбалансированная хромосом­ная мутация. Риск рождения ребенка с синдромом Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) увеличивается если возраст матери превышает 35 лет. Больные с синдромом Дауна обычно невысокого роста, отличаются слабоумием и многочисленными физическими пороками.

Эмпирический риск при хромосомных болезнях трисомии по 13, 18, 21 (суммарный популяционный риск в зависимости от возраста матери) (С.И.Козлова и др., 1987)

Возраст матери	Процент риска
До 19 лет	0,08
20-24 года	0,2
35-39 лет	0,54
40 - 44 года	1,6
45 лет и старше	4,2
*Возраст отца не влияет на возникновение трисомии

При обнаружении мозаицизма у кого-либо из родителей пробанда риск для сибсов определяет­ся по формуле: Х/(2-X)*К, где (2-Х)

X - доля аномального клеточного клона; К - коэффициент элиминации несбалансированных зигот в эмбриогенезе. Например, при син­дроме Дауна К = 0,5.