Глава 10. Лечение Антибактериальная терапия

Ранняя диагностика и ранняя адекватная антибактериальная терапия ИЭ представляют единственный путь к снижению летальности. Основные принципы антибактериальной терапии следующие:

• идентификация возбудителя заболевания для проведения этиотропной антибактериальной терапии;

• установление in vitro чувствительности выделенного возбудителя к антибиотикам с определением МБК (минимальной бактерицидной концентрации) и МПК (минимальной подавляющей концентрации);

• применение бактерицидных препаратов в достаточно высоких дозах для уменьшения вероятности развития резистентности микрофлоры;

• длительность терапии должна быть достаточной для достижения ремиссии и предупреждения рецидивов заболевания.

Основой терапии является применение бактерицидных антибиотиков. Антибиотики бактериостатического действия (группы тетрациклина и эритромицина) являются препаратами выбора только при таких редких возбудителях ИЭ, как хламидии, микоплазма, бруцеллы, риккетсии. Длительность терапии при ИЭ стрептококковой этиологии составляет 6 недель, при стафилококковой и энтерококковой этиологии, а также при неустановленном возбудителе - 6 недель. Эффективная антибактериальная терапия – это терапия, позволяющая добиться стойкой нормализации температуры, после чего она продолжается ещё 4 или 6 недель.

При наличии у больного остро протекающего ИЭ (выраженные явления интоксикации, быстро прогрессирующая клапанная регургитация, нарастание застойной недостаточности кровообращения) антибактериальная терапия назначается эмпирически сразу же после 3х-кратного (с интервалом 0,5-1 час) взятия крови из вены для исследования на гемокультуру. В случаях подострого ИЭ лечение может быть отсрочено до 48-72 часов с целью получения данных, необходимых для этиотропной антибактериальной терапии.

Антибактериальная терапия стрептококкового инфекционного эндокардита. Режимы антибактериальной терапии основываются главным образом на величине МПК пенициллина в отношении выделенных штаммов. Терапия ИЭ, вызванного высокочувствительным штаммом зеленящего стрептококка (МПК пенициллина < 0,1 мкг/мл), пенициллином в дозе 12-18 млн ЕД в сутки или цефтриаксоном 2 г однократно в сутки в течение 4 недель позволяет достигать клинико-бактериологической ремиссии в 98%.

При ИЭ, вызванном относительно резистентным штаммом зеленящего стрептококка (МПК пенициллина 0,1-0,5 мкг/мл) показана 4-недельная терапия пенициллином 20-30 млн ЕД в сутки в сочетании с гентамицином в дозе 1 мг/кг массы в течение первых 2 недель. Возможно применение защищённых от действия бета-лактамазы пенициллинов: амоксициллина с клавулоновой кислотой (аугментин) в дозе 6,0-7,2 г/сут или ампициллина с сульбактамом (уназин) в дозе 8-10 гр/сут. Хорошо зарекомендовали себя цефалоспорины I (цефазолин, цефалотин) и III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).

Таблица 6. Схемы антибактериальной терапии стрептококкового инфекционного эндокардита.

Антибиотик, суточная доза, способ введения

Продолжительность лечения, нед

Str. Viridans и другие стрептококки, высокочувствительные к пенициллинам (МПК ≤ 0,1 мкг/мл) Бензилпенициллин внутривенно 16-20 млн ЕД/сут в 4-6 введений; Цефтриаксон внутривенно или внутримышечно 2 г 1 раз в сутки; Бензилпенициллин внутривенно 16-20 млн ЕД/сут в 4-6 введений плюс Гентамицин внутривенно или внутримышечно 240 мг/сут в 2-3 введения*; Цефтриаксон внутривенно или внутримышечно 100 мг/кг 1 раз в сутки плюс Гентамицин внутривенно или внутримышечно 240 мг/сут в 2-3 введения* Str. Viridans и другие стрептококки, умеренно чувствительные к пенициллинам (МПК0,1-0,5 мкг/мл) Бензилпенициллин внутривенно 20-30 млн ЕД/сут в 4-6 введений плюс Гентамицин внутривенно или внутримышечно 160- 240 мг/сут в 3 введения; Цефазолин внутривенно или внутримышечно 8-10 г/сут в 3-4 введения плюс Гентамицин внутривенно или внутримышечно 240 мг/сут в 2-3 введения

4 4 2 2 2 2 4 2 4 2

* 2-недельные курсы не рекомендованы больным старше 65, при длительности болезни более 3 мес, наличии экстракардиальных очагов инфекции, абсцессов миокарда, микотических аневризм, в случаях инфицирования стрептококками с изменёнными питательными потребностями, нарушения функции почек и VIII пары черепно-мозго- вых нервов (nn. vestibulocochlearis), при отсутствии четкой положительной динамики после 7 дней терапии.

Если в качестве возбудителей ИЭ фигурируют пенициллин- резистентные стрептококковые штаммы, по отношению к которым минимальная подавляющая концентрация (МПК) препарата превышает 0,5 мкг/мл, или больной не переносит бета - лактамные антибиотики, рекомендуется назначение антимикробного средства из группы гли-копептидов-ванкомицина. Данный антибиотик следует вводить внутривенно медленно (как минимум, в течение 1 часа) во избежание развития связанной с высвобождением гистамина специфической реакции, проявляющейся выраженной гиперемией лица, шеи и верхней части туловища. (синдром “краснокожего“). Препарат токсичен при его длительном внутривенном введении; возможно развитие тромбофлебита, сыпи, лихорадки, ото - и нефротоксических реакций.

Антибактериальная терапия стафилококкового инфекционного эндокардита. Препаратом выбора для лечения ИЭ, вызванного метициллин - чувствительными штаммами стафилококков, является устойчивый к ферментативному гидролизу полусинтетический пенициллин - оксациллин, назначаемый в течение 6 нед. Учитывая более быструю ликвидацию бактериемии при комбинированной терапии, признано целесообразным одновременное применение гентамицина в течение первых 3-5 дней с целью минимизации повреждения клапанов сердца и предупреждения формирования экстракардиальных абсцессов.

MRSA наиболее часто выявляются при ИЭ у наркоманов, а также нозокомиальном (госпитальном) эндокардите. В этих случаях применяют ванкомицин в виде монотерапии либо (при отсутствии ответа) его сочетают с рифампицином и/или аминогликозидами. При развитии ИЭ на протезированных сердечных клапанах, когда ведущую роль играют коагулазонегативные метициллин-резистентные стафилококки, наиболее приемлема комбинированная терапия ванкомицином, рифампицином и гентамицином. Ванкомицин и рифампицин применяют, как минимум, в течение 6 нед, лечение аминогликозидами ограничивают первыми двумя неделями.

Таблица 7. Схемы антибактериальной терапии стафилококкового инфекционного эндокардита.

Антибиотик, суточная доза, способ введения

Продолжительность лечения

Стафилококки, чувствительные к метициллину. При инфекционном эндокардите нативных клапанов. Оксациллин внутривенно 8-12 г/сут в 4-6 введений плюс Гентамицин внутривенно или внутримышечно 160- 240 мг/сут в 2-3 введения При инфекционном эндокардите клапанных протезов. Оксациллин внутривенно 8-12 г/сут в 4-6 введений плюс Рифампицин внутрь 300 мг/сут в 2 приёма плюс Гентамицин внутривенно или внутримышечно 160- 240 мг/сут в 2-3 введения Стафилококки, резистентные к метициллину. При инфекционном эндокардите нативных клапанов. Ванкомицин внутривенно (медленно, вводить в течение 1-2 часов!) 1-2 г/сут в 2-4 введения При инфекционном эндокардите клапанных протезов. Ванкомицин внутривенно (медленно, вводить в течение 1-2 часов!) 1-2 г/сут в 2-4 введения плюс Рифампицин внутрь 300 мг/сут в 2 приёма плюс Гентамицин внутривенно или внутримышечно 160- 240 мг/сут в 2-3 введения

6 недель 3-5 дней 6 недель и более 6 недель и более 2 недели 6 недель 6 недель и более 6 недель и более 2 недели

Антибактериальная терапия энтерококкового инфекционного эндокардита. Лечение энтерококкового ИЭ осложняется тем, что микроорганизмы, особенно E. faecium, обладают природной резистентностью к цефалоспоринам, фторхинолонам. Энтерококки относительно резистентны к пенициллину. Большая часть энтерококков ингибируется, но не уничтожается клинически применяемыми концентрациями пенициллина (ампициллина) или ванкомицина. Они резистентны и к стандартным терапевтическим концентрациям аминогликозидов. Пенициллин (ампициллин) или ванкомицин в сочетании с аминогликозидами оказывают в результате синергизма бактерицидное действие на эти микроорганизмы. Стандартный курс лечения энтерококковых эндокардитов должен продолжаться минимум 4 недели – пенициллин в дозе 30 млн ЕД в сутки, ампициллин 12 г/ сутки, ванкомицин 2 г/сут, аминогликозиды 1 мг/кг массы в сутки.

При длительности энтерококкового ИЭ более 3 месяцев до начала терапии и при ИЭПК комбинированная терапия должна продолжаться 6 недель. Следует учесть, что при длительном применении аминогликозидов (в частности, гентамицина) в высоких дозах необходимо мониторирование концентрации этих препаратов в сыворотке крови с целью предупреждения их ото- и нефротоксического эффектов. Однако это требование не всегда выполнимо. Поэтому, исходя из практических соображений, может быть оправдана прерывистая схема применения гентамицина при ИЭ (см. ниже).

Таблица 8. Схемы антибактериальной терапии энтерококкового инфекционного эндокардита.

Антибиотик, суточная доза, способ введения	Продолжительность лечения
Энтерококки. Ампициллин внутривенно 12 г/сут в 4-6 введений плюс Гентамицин внутривенно или внутримышечно 160- 240 мг/сут в 2-3 введения Полирезистентные энтерококки. E. faecalis. Имипенем+циластатин внутривенно 2-4 г/сут в 2-4 введения плюс Ампициллин внутривенно 12 г/сут в 4-6 введений E. faecium. Линезолид внутривенно 1200 мг/сут в 2 введения	4-6 недель 4 недели* 8 недель и более 8 недель и более 8 недель и более

* При невозможности мониторирования сывороточной концентрации гентамицина препарат назначают в течение 7- 10 дней с последующим 5-7- дневным перерывом с целью профилактики токсических эффектов, а затем проводят повторные курсы в тех же дозах.

Антибактериальная терапия грибкового эндокардита.

Несмотря на появившиеся в последнее время многочисленные противогрибковые препараты, грибковый эндокардит остаётся смертельным заболеванием даже при самой мощной этиотропной терапии, и поэтому является практически абсолютным показанием к хирургическому лечению. Амфотерицин В является единственным полиеновым антибиотиком для внутривенного введения. Суточная доза при грибковом эндокардите 1 мг/кг/сут. Препарат вводится в/в капельно медленно в течение 6 часов. В целом препарат токсичен, ему присущи многочисленные нежелательные эффекты: аллергические реакции, диспептические расстройства, нейротоксичность (тремор, судороги, парезы), нефротоксичность, электролитный дисбаланс, гематоксичность, местнораздражающее действие (флебиты). Эффект амфотерицина В усиливается при комбинации с флуцитозином. В комбинации с флуцитозином доза амфотерицина В снижается до 0,5 мг/кг/сут.

Флуконазол (дифлюкан) – современный противогрибковый препарат, имеющий меньший спектр активности по сравнению с амфотерицином В (не эффективен при аспергиллёзе. Общая продолжительность лечения составляет не менее 6 недель. Кандидозные эндокардиты склонны к рецидивированию, поэтому требуется тщательное наблюдение за больными не менее 1 года.

В настоящее время применяются современные противогрибковые препараты. Один из них вориконазол, который обладает выраженной активностью при аспергиллёзе. Такие новые группы антимикотиков, как эхинокандины и пневмокандины, ингибирую синтез клеточной стенки гриба и оказывают быстрое фунгицидное действие. Первый представитель эхинокандинов – каспофунгин (Кансидас) проявляет фунгицидное действие в отношении Candida spp. (включая штаммы, устойчивые к флуконазолу и амфотерицину В).

Таблица 9. Схемы антибактериальной терапии грибкового инфекционного эндокардита.

Антибиотик, суточная доза, способ введения

Продолжительность лечения

Грибы Candida Амфотерицин В внутривенно 1 мг/кг 1 раз в сутки Плюс Флуцитозин внутрь 150 мг/сут в 4 приёма или Флуконазол 400 мг 2 раза в сутки внутрь или Каспофунгин 70 мг в/в однократно (нагрузочная доза), затем 50 мг/сут; Aspergillus Вориконазол 6 мг/кг каждые 12 часов в первый день, затем 4 мг/кг каждые 12 часов внутривенно; После протезирования сердечного клапана флуконазол внутрь 200-400 мг/сут в 1 приём

6-8 недель* Не менее 6 месяцев**

* - в абсолютном большинстве случаев показано оперативное лечение.

** - учитывая высокую частоту как ранних, так и поздних рецидивов заболевания, достигающую 30% считается целесообразным длительный приём флуконазола в течение 2-2,5 лет с периодическим проведением контрольных микробиологичексих и серологических исследований.

Таблица 10. Схемы антибактериальной терапии инфекционного эндокардита, вызванного некоторыми грамотрицательными возбудителями.

Антибиотик, суточная доза, способ введения

Продолжительность лечения

Группа НАСЕК Цефтриаксон внутривенно или внутримышечно 2 г 1 раз в сутки; Цефотаксим внутривенно или внутримышечно 6-8 г/сут в 3 введения Pseudomonas spp. Цефтазидим внутривенно 6-8 г/сут в 3 введения плюс Тобрамицин внутривенно или внутримышечно 5-8 мг/кг в сутки в 2 введения; Имипенем+циластатин внутривенно 2-4 г/сут в 2-4 введения плюс Тобрамицин внутривенно или внутримышечно 5-8 мг/кг в сутки в 2 введения. Enterobacteriactae Цефотаксим внутривенно или внутримышечно 6-8 г/сут в 3 введения плюс Гентамицин внутривенно или внутримышечно 160- 240 мг/сут в 2-3 введения; Имипенем+циластатин внутривенно 2-4 г/сут в 2-4 введения плюс Гентамицин внутривенно или внутримышечно 160- 240 мг/сут в 2-3 введения

4-6 недель 4-6 недель 6 недель 6 недель* 6 недель 6 недель* 4-6 недель 4-6 недель* 2-4 недель 4-6 недель*

* - При невозможности мониторирования сывороточной концентрации тобрамицина и гентамицина препараты назначают в течение 7- 10 дней с последующим 5-7- дневным перерывом с целью профилактики токсических эффектов, а затем проводят повторные курсы в тех же дозах.

Эмпирическая терапия при неустановленной этиологии инфекционного эндокардита. Весьма нередки случаи, когда у больного с кли-нической симптоматикой ИЭ, посевы крови не дают положительного результата. В этих случаях принимается решение об эмпирическом назначении антибактериальной терапии на основании возможных возбудителей ИЭ с учетом возраста больного, имеющихся предрасполагающих факторов, характера течения заболевания, наличия клапанных протезов и т.д.

Для уточнения предполагаемой этиологии болезни необходимо оценить входные ворота инфекции, характер начала заболевания, температурную реакцию и осложнения, развившиеся к этому времени. Входные ворота инфекции ассоциируются с определёнными возбудителями. Экстракция зуба и другие манипуляции в полости рта ассоциируются с зеленящим стрептококком или энтерококком; нагноительные заболевания кожи и подкожной клетчатки (абсцессы, стрептодермия) – со стафилококком или пиогенным стрептококком; мочевая инфекция у мужчин (аденомэктомия, хронический приелонефрит, эпицистостома) – с энтерококком или грамотрицательными возбудителями; у женщины – кесарево сечение или инфицированный аборт - с энтерококком, стафилококком или анаэробной флорой; инфицирование подключичного катетера – со стафилококком, кардиохирургическое вмешательство со стафилококком, грамотрицательными возбудителями, грибами.

ИЭ, вызванный зеленящим стрептококком, начинается исподволь. Стафилококковому ИЭ свойственны острое, внезапное начало с лихорадки и озноба. Гломерулонефрит как осложнение болезни чаще развивается при стрептококковом эндокардите, а менингит, менингоэнцефалит – при стафилококковом ИЭ. Эмпирическая терапия начинается с ампициллина или оксациллина. При отсутствии эффекта через 3-5 дней проводится замена антибиотика цефалоспоринами I – III поколения, а в последующем – препаратами III ряда – антибиотиками резерва (ванкомицин, карбапенемы, рифампицин).

В связи с длительностью антибактериальной терапии необходимо проводить посевы с корня языка и посевы мочи на грибковую инфекцию. При её подтверждении показано назначение противогрибковых препаратов.

Таблица 11. Эмпирическая антимикробная терапия инфекционного эндокардита с отрицательной гемокультурой.

Клиническая форма	Основная схема	Альтернативная схема
Острое течение: естественный клапан Подострое течение: Естественный клапан Искусственный клапан Внутривенная наркомания	Оксациллин+ Аминогликозид Ампициллин-сульбактам+ Аминогликозид Ванкомицин+аминогликозид+ Рифампицин Оксациллин+ аминогликозид	Ванкомицин+ Аминогликозид Ванкомицин или цефтриаксон + аминогликозид Ванкомицин+амино- гликозид