Знешкодження токсичних речовин у печінці

 

В організм із навколишнього середовища потрапляють у невеликих кількостях різноманітні хімічні речовини, як природні, так і синтетичні, що не використовуються з пластичною метою чи для продукції енергії. Їх називають сторонніми речовинами або ксенобіотиками. До них відносяться харчові додатки, ліки, пестициди, гербіциди, інсектициди, косметичні засоби, хімічні продукти побутового користування, промислові отрути. В організмі вони можуть порушувати нормальні процеси обміну речовин, викликати отруєння і навіть смерть. Тому в процесі еволюції тварин і людини виробились механізми знешкодження (дезінтоксикації) речовин. Ці механізми полягають у метаболічних перетвореннях ксено­біотиків, які роблять їх більш водорозчинними, що пришвидшує виведення із організму через нирки. Метаболічні перетворення в основному зменшують токсичність сторонніх сполук, але у деяких випадках утворені водорозчинні речовини набувають ще більшої токсичності. Це, зокрема, стосується ряду канцерогенних речовин, які утворюються в організмі із неканцерогенних попередників.

Деякі ендогенні речовини також проявляють токсичні властиво­сті і тому знешкоджуються. Це білірубін, аміак, біологічно активні ­аміни, продукти гниття амінокислот у кишечнику.Крім того, в орга­нізмі не­обхідно постійно переводити в неактивну форму гормони, меді­атори після їх дії.

Реакції знешкодження токсичних та інактивації біологічно активних речовин перебігають, головним чином, у печінці. Продукти реакцій виділяються у жовч і виводяться через кишечник або в кров і виводяться з сечею. Як правило, відносно малі молекули виділяються у сечу, а більші (типу білірубіну) – у жовч. Процес знешкодження токсичних речовин поділяють на дві фази. У першій фазі біологічної трансформації ксенобіотики піддаються реакціям окиснення, відновлення, гідролізу й іншим, в результаті чого у молекулах з'являються полярні функціональні групи (‑ОН, -СООН, -SН, -С=О, -NН₂). У другій фазі до функціональної групи ксенобіотика приєднуються глюкуронова чи сірчана кислоти, амінокислоти, метильна чи ацетильна групи, трипептид глутатіон. Це так звані реакції кон'югації, вони каталізуються специфічними ферментами. Утворені кон'югати добре розчинні у воді і легко виводяться з організму. Для більшості токсичних сполук процес знешкодження включає реакції обох фаз, але у деяких випадках тільки одну фазу – першу чи другу.

Реакції першої фази трансформації сторонніх речовин каталізують в основному ферменти ендоплазматичного ретикулуму печінки (ферменти мікросомального окиснення і відновлення). Мікросомальна окиснювальна система, яка включає цитохром Р450 і флавіновий фермент НАДФН-цитохром Р-450-редуктазу, каталізує реакцію гідроксилювання субстратів за рівнянням:

Ця система каталізує окиснення великої кількості субстратів, як нормальних клітинних компонентів, так і сторонніх речовин. Субстрати приєднуються до цитохрому Р‑450, тому субстратна специфічність визначається саме цим компонентом мікросомальної монооксигеназної системи, який існує у різних формах. Кожна з ізоформ цитохрому Р‑450 специфічна відносно групи тих чи інших субстра­тів. Мікросомальні монооксигенази каталізують, крім реакцій гідроксилю­вання, інші подібні за механізмом типи біологічного окиснення: епокси­ду­вання, дезалкілування, дезамінування, десульфування, сульфоокиснення.

В ендоплазматичному ретикулумі печінки містяться флавінові ферменти, які відновлюють сторонні речовини – нітро- і азосполуки до аміносполук. Донором воднів служить НАДФН.

Метаболічні перетворення ксенобіотиків каталізуються і немікросомальними ферментами. Зокрема, мітохондріальні амінооксидази каталізують окиснювальне дезамінування амінів до відповідних альдегідів. Крім екзогенних, їх субстратами є ендогенні аміни (катехоламіни, серотонін, гістамін) та аміни, які утворюються при гнитті амінокислот у кишечнику (кадаверин, путресцин, агматин). Ряд амінооксидаз зустрічається у плазмі крові. Фермент цитоплазми алкогольдегідрогеназа каталізує окиснення первинних спиртів до альдегідів, альдегідоксидаза і альдегіддегідрогеназа перетворюють альдегіди на карбонові кислоти. Мікросомальні і немікросомальні естерази каталізують гідроліз складних ефірів і амідів. Існує багато інших метаболічних перетворень ксенобіотиків.

Другу фазу трансформації сторонніх і ендогенних біологічно активних речовин складають реакції кон'югації.