3.6.1. Вещества, влияющие на функционирование белка

Лиганды, связываясь с белками, способны изменять их конформацию таким образом, что формируются новые активные центры для связи и другими лигандами. Как уже было указано выше, взаимодействие белка с лигандом имеет высокую специфичность. Тем не менее, всегда можно подобрать вещество (природное или синтетическое), которое является структурным аналогом лиганда и может быть комплиментарным активному центру белка. Если это вещество соединится с белком вместо естественного лиганда, функция белка будет заблокирована. Вещество, взаимодействующее с активным центром белка и блокирующее действие белка, называется ингибитором белка или антагонистом. Так молекула угарного газа СО₂ сходна с молекулой О₂ и ее средство к гемоглобину в 200 раз больше, чем к О₂, поэтому даже при низкой концентрации СО₂ в воздухе, значительная часть гемоглобина оказывается блокированной угарным газом и не участвует в транспорте О₂, что приводит к тяжелому отправлению. Дитилин (лекарственное вещество) является аналогом ацетилхолина, который обеспечивает передачу импульса нерва на мышцу, являясь медиатором синапса. При введении в организм дитилина он связывается с Н-холинорецепторами холинергических синапсов, являясь антагонистом ацетилхолина - нейромедиатора, вызывающего сокращение мыщц. В результате передача блокируется и возникает расслабление мышцы (паралич). Поэтому дитилин применяют как миорелаксант при операциях и эндоскопических обследованиях. Следовательно, структурные аналоги естественных лигандов могут быть и ядами, и лекарственными вещест- вами. Другим лекарственным веществом, выступающим как ингибитор белка, является атропин – алкалоид растительного происхождения, который явяляется также естественным аналогом ацетилхолина, но взаимодействует с М-холинорецепторами мембраны эффекторных клеток. Являясь антагонистом ацетилхолина, он устраняет раздражение парасимпатических нервов, и вместо сокращения гладких мышц, которое стимулируется ацетилхолином, снимает их спазм. Ингибиторами белков являются яды, которые связываются с молекулами белка, ингибируют их и тем самым вызывают нарушение его биологических свойств. Например, яд кобры содержит ά-нейротоксин, который соединяясь с рецепторами постсинап- тических мембран, блокируют их работу, нарушая их функцию (восприятие сигнала).

Другая группа лекарственных веществ, будучи структурными аналогами лигандов не являются ингибиторами, а вызывает такие же, но более сильные длительные физиологические эффекты, как природные лиганды. Эта группа называется агонисты. Мезатон, аналог нейромедиаторов симпатической нервной системы норадреналина и адреналина, сильнее и длительнее их повышает тонус сосудов и артериальное давление и используется при гипотонии и коллапсе.

Лиганды могут оказывать влияние на конформацию белков; при этом форма белок-лигандных взаимодействий может быть разной:

1 - связываясь с белком, лиганд стабилизирует его конформацию, не нарушая ее. Так, лиганд (ионы Са²⁺) лизоцима обеспечивает возникновение дополнительных связей между радикалами, что снижает степень денатурации белка.

2 - лиганд может значительно менять третичную структуру белка, что делает белок функционально более активным. Иногда присоединение какого-либо лиганда изменяет конформацию белка, в результате чего формируются центры связывания с другими лигандами и белок приобретает способность взаимодействовать с ферментами, меняя их активность. Так, белок кальмодулин – 4Са²⁺, который может присоединяться ко многим ферментам и активировать их. Например, сокращение гладких мышц связано с активацией их ферментов комплексом кальмодулин - 4Са²⁺ .

3 - лиганды завершают процессы образования вторичной, третичной и четвертичной структур белка. Без лиганда белок находится в состоянии расплавленной глобулы (вторичная завершена не до конца, третичной нети). У белка лактальбумина лигандом является ион Са²⁺, без которого третичная структура разрушается, хотя компактная глобулярная форма сохраняется. У остеокальцина - белка матрикса кости лигандом выступают 5 ионов Са²⁺ ,при связывании с которыми существенно уменьшается объем глобулы, формируется третичная структура и глобулы объединяются в олигомеры. У цитохрома С (белок цепи переноса электронов в митохондриях) удаление лиганда (гем) приводит к полному разворачиванию молекулы.

4 - связывание лиганда с белком вызывает масштабные подвижки доменов и субъединиц белка. Взаимодействие гемоглобина с лигандном (О₂) вызывают многочисленные и сложные конформационные превращения, в частности поворот субъединиц гемоглобина относительно друг друга (рис.39).

Рис.39. Кооперативные изменения конформации протомеров