3.5.3.Болезни нарушения фолдинга

Изменения условий среды может приводить к нарушению «правильного» фолдинга и, как следствие, развитию патологии, в частности амилоидозов и прионовых болезней.

6.3.1.Амилоидозы

Некоторые растворимые в воде белки могут при изменениях условий

приобретать конформацию плохо растворимых, способных к агрегации молекул, образующих в клетке фибриллярные отложения, называемые амилоидом. Причинами таких изменений могут быть: увеличение концентрации самих белков, влияющих на конформацию других белков, активация протеолиза нормальных белков с образованием нерастворимых белков, мутации генов данных белков.

В результате отложения амилоида в клетке нарушается ее структура и функции, накапливаются её дегенеративные изменения. Развиваются болезни, называемые амилоидозами. На сегодня известно более 15 видов этого заболевания. Одним из них является болезнь Альцгеймера или β– амилоидоз нервной ткани, поражающий людей преклонного возраста и характеризующийся прогрессирующим расстройством памяти и полной деградацией личности. Причина болезни - накопление в ткани мозга β-амилоида - белка, образующего нерастворимые фибриллы, нарушающие структуру и функции нервных клеток. β-амилоид –продукт изменения конформации нормального белка, у которого в результате частичного протеолиза в процессе фолдинга вторичной структуры вместо α-спиралей образуется β-структура. Изменение конформации меняет свойство белка: он агрегирует с образованием нерастворимых фибрилл и становится устой- чивым к действию протеаз.

3.5.3.2.Прионовые болезни

Прионовые болезни - это группа заболеваний, характеризующаяся поражением различных отделов нервной системы. Причиной возникновения заболеваний является класс белков, обладающих инфекционным свойством (лат. inficio – вношу вредное, заражаю) и выступающих как инфекционный агент (единственный случай, когда инфекционный агент лишен нуклеиновой кислоты). Называются такие белки – прионы (анг. рroteinacous infection particle – белковая инфекционная частица).

Прионовые белки существуют в двух изоформах: нормальный клеточный прионовый (РrР^c) и измененный патологический инфекционный (РrР^sr). (РrР – от анг. рrion protein; с – клеточный; sr – от названия прионовой болезни овец скрепи - scrеpie).

Нормальный клеточный прионовый белок (РrР^c) обнаружен в клетках мозга. Его молекулярная масса равна 33-35 кДа. Конформация вторичной структуры содержит в основном α-спирали. Гeн прионового белка РrNP находится в коротком плече хромосомы 20, имеет протяженность в 16 т.п.н. и содержит 2 интрона. Функция прионового белка – регуляция передачи нервных импульсов, суточных ритмов и метаболизма меди в ЦНС; обладает свойством гидрофильности и чувствителен к действию протеаз: протеаза К полностью разрушает нормальный прионовый белок.

Патологический инфекционный белок - прион (РrР^sr) имеет молекулярную массу 27-30 кДа, кодируется тем же геном РrNP и имеет такую же первичную структуру как и нормальный прионовый белок, но другую конформацию: его вторичная структура характеризуется высоким содержанием β- структур, в результате чего он приобретает другие свойства:

1 - устойчив к действию протеаз (расщепляется частично только до молекулярной массы 27-30кДа);

2 - гидрофобен, образует нерастворимые фибриллы, которые агреги- руют в амилоид;

3 - не вызывает воспалений и высокой температуры (следовательно, длительно не диагносцируется);

4 - устойчив к высокой температуре и радиации;

5 - накапливается в клетках.

Патологические прионы появляются в клетке разными путями:

1 – являются результатом мутации гена РrNP. Известно около 20 мутаций этого гена: точковые мутации кодирующий части, инсерции и др.; в этом случае прионова болезнь носит наследственный характер;

2 – попадают в организм с пищей (мясо зараженных животных и каннибализм), в результате инъекций инфицированного материала (гемонтрансфузия - переливание крови) или трансплантации органов и тка- ней и др.;

3 – возникают в клетке спонтанно в результате ошибки фолдинга (чрезвычайно редко).

При любом пути появления в клетке прионы способствуют превращению нормального прионового белка (РrР^c) в прион (РrР^sr). Достаточно одной молекулы белка РrР^sr, чтобы запустить патогенетический механизм прионовых болезней. Молекулы приона (РrР^sr), взаимодействуя с

клеточной формой нормального прионового белка (РrР^c), изменяют его конформацию, превращая его в прион (РrР^sr). Взаимодействие несет характер цепной реакции, приводящей к накоплению молекул инфекционного белка. Процесс происходит до тех пор, пока весь нормальный прионовый белок не изменится.

Прионовые болезни разнообразны. Характеризуются губкообразными изменениями клеток мозга, длительным инкубационным периодом (от 5 до 70 лет) и быстро прогрессирующим течением, приводящим к смерти больного через 6 месяцев – 5лет. К прионовым болезням относятся заболевания людей: куру – болезнь аборигенов Новой Гвинеи (связана с поеданием термически необработанного мозга умерших сородичей); болезнь Крейтцфельдта – Якоба – «бешенство коров» - возникает при употреблении в пищу мяса больных животных, при трансплантации тканей (роговица), применении гормонов животного происхождения; фатальная семейная бессонница – наследственное заболевание, результат мутации гена РrNP, с прогрессирующей бессонницей,гипертензией, тахикардией и т.д., синдром Герстманна – Штреусслера – Шейнкера - наследственное заболевание (семейная патология), протекающая с деменцией, гипотонией, нарушением глотания. К прионовым болезням животных относятся: болезнь овец - скрепи («чесотка») и губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота.

Таким образом, прионы играют роль антишаперонов, осуществляя фолдинг наоборот у одного определённого вида белка. Это нарушает нормальный фолдинг данного белка и становится причиной болезни.