Глава 1.

Теоретическое обоснование целесообразности создания системы

анестезиологического обеспечения нейрохирургических

вмешательств на центральной нервной системе у детей.

(Обзор литературы)

Современные представления об анатомо-физиологических особенностях детского организма и неравномерности функционального созревания структур головного мозга у детей легли в основу создания предлагаемых в данной работе методик анестезиологического обеспечения нейрохирургических операций на центральной нервной системе у больных детского возраста для решения специфических задач в ходе нейрохирургического вмешательства: управление внутричерепным давлением, поддержание адекватного соотношения между мозговым кровотоком и метаболизмом, коррекция специфических реакций на раздражение, сохранение функции гемато-энцефалического барьера, а также поддержание определенного уровня интегративно-аналитической деятельности центральной нервной системы.

1.1. Неравномерность функционального созревания

структур головного мозга у детей.

К моменту рождения человека формирование нервной системы еще не закончено, и наиболее зрелым в функциональном отношении является ствол головного мозга. Мозг новорожденного относительно большой, составляет 1/8 часть массы тела, в то время как у взрослого - 1/40 (96).

Строение мозговой коры у новорожденных в отличие от взрослых характеризуется меньшей степенью дифференцировки и меньшей величиной клеток. Большинство из них имеют эмбриональный характер; аксоны клеток лишены миелиновых оболочек; дендриты недостаточно развиты; нейроны расположены близко друг от друга; нет четкой границы между серым и белым веществом (96).

Морфологическое и функциональное созревание нервной системы, высокая биохимическая активность, связанная с образованием белков и липидов, а также формированием ферментных систем, нуждаются в интенсивном энергетическом обеспечении, в связи с чем развивающийся мозг чрезвычайно чувствителен к недостатку кислорода и питательных субстратов.

Высокая судорожная готовность у детей связана с более интенсивным обменом и повышенным содержанием воды в мозговой ткани. По мере созревания нервной системы ребенка параллельно с нарастанием миелинизации происходит уменьшение количества воды в головном мозге. Наиболее заметное уменьшение гидрофильности мозговой ткани отмечается в первые 2 года жизни, затем этот процесс замедляется.

Головной мозг в детском возрасте характеризуется богатой васкуляризацией, обилием сосудистых анастамозов, что свидетельствует о значительной интенсивности обменных процессов в мозговой ткани. Существование повышенной проницаемости гемато-энцефалического барьера у новорожденных детей подтверждается рядом авторов (35, 88, 94, 95, 136, 357).

С функциональной точки зрения неполное развитие мозга и сам процесс созревания характеризуются недостаточностью контроля дыхания, мышечного тонуса, терморегуляции. Непостоянство и "неадекватность" неврологических функций у ребенка являются результатом неполного анатомического развития нервных проводящих путей и отсутствием опыта в нейромышечной координации (95, 197, 281, 312, 357).

Доказано, что быстрое истощение нервного ответа - характеристика общей реакции организма ребенка. Этим можно объяснить короткие вспышки активности, повышенную потребность детей во сне и снижение толерантности к респираторной обструкции.

Процесс созревания нервных клеток в разных отделах головного мозга происходит неравномерно: раньше созревают более старые в онто- и филогенетическом отношении участки мозга, ответственные за регуляцию жизненно важных функций организма - дыхания, кровообращения, сосания. Созревание идет в направлении от продолговатого мозга через ганглии ствола и средний мозг к коре больших полушарий. В том же направлении происходит и миелинизация нервных волокон, отражающая степень функциональной зрелости нервной системы ребенка. Миелинизация сенсорных нервных трактов позвоночного столба полная у новорожденных, тогда как у ребенка до 2-х лет моторные нервные тракты миелинизированы не полностью (357). При рождении спинной мозг расположен в дуральной оболочке до уровня L3, а у ребенка в возрасте 1 года мозг приобретает свою постоянную позицию, заканчиваясь у L1 (8, 24, 109).

У детей первых месяцев жизни подкорковые отделы лучше миелинизированы и являются более зрелыми по сравнению с корой головного мозга. В связи с этим нижележащие структуры характеризуются повышенной функциональной активностью, а кора головного мозга - пониженной возбудимостью и быстрой утомляемостью. Незрелость корковых клеток и недостаточное развитие ретикулярной формации у детей обусловливают более легкое отключение сознания. Кортико-таламические связи скудно развиты у новорожденных, и они, вероятно, симулируют лоботомизированных пациентов, кто может утверждать, что чувствует боль, но показать не может. Слабо выраженная дифференцирующая способность коры головного мозга, склонность к широкой генерализации нервных процессов ведут к тому, что у детей, особенно новорожденных, ответная реакция на различные экзогенные и эндогенные воздействия часто носит бурный, гиперергический характер, клинически проявляясь в виде судорожного синдрома, нарушения дыхания, кровообращения и т.д. (88, 93, 96, 277).

В противоположность центральной нервной системе, автономная нервная система младенцев хорошо развита при рождении. Как замечено R.M. Smith (357), "на первый день жизни младенец может зевать, чихать и кашлять так же хорошо, как коллегия взрослых".

Становление нервной системы у детей продолжается практически до пубертатного периода. Рост и дифференцировка клеточных элементов мозговой коры наиболее интенсивно происходят в последние месяцы внутриутробной жизни и в первые месяцы после рождения. Развитие клеточных структур больших полушарий в основном завершается к 10-12 годам; становление гипоталамуса заканчивается в пубертатном возрасте, но совершенствование морфологических структур продолжается вплоть до окончания роста человека (146).

Таким образом, постнатальное развитие мозга в основном заключается в дальнейшем созревании теленцефалических структур и в совершенствовании взаимодействия этих образований со стволом головного мозга.

1.2. Дезинтегрирующее воздействие патологического

процесса на развивающийся мозг в постнатальном периоде

у детей нейрохирургическими заболеваниями.

У нейрохирургических больных - взрослых и детей - интегративная деятельность ЦНС в той или иной степени исходно нарушена. Особенности реакций организма больного - как взрослого, так и ребенка - на операционную травму и фармакологические препараты во многом зависят от степени нарушений интегративно-аналитической деятельности мозга. Эти нарушения центральной регуляции у нейрохирургических взрослых больных нередко определяют клинические проявления, динамику наркоза и формирование ответных реакций функциональных систем на разнообразные воздействия (120), что было показано ранее в работах А.Н. Кондратьева (50, 53, 54, 57, 58, 59, 64, 65, 76, 79).

Находящийся в периоде созревания головной мозг у детей с нейрохирургической патологией подвергается дезинтегрирующему воздействию патологического процесса (опухоль, мальформация, эпилептический очаг, киста, гематома и др.) на центральную нервную систему.

Оперативное вмешательство на головном мозге в условиях общей анестезии является дополнительным дезинтегрирующим фактором.

1.3. Роль ствола в организации жизнедеятельности мозга в

условиях экстремального воздействия.

Из всего многообразия концепций и теорий, посвященных различным аспектам функционирования и жизнедеятельности головного мозга, мы сочли необходимым остановиться на 3-х, на наш взгляд, имеющих непосредственное отношение к принципам построения наркоза при операциях на головном мозге.

В работе Moruzzi (303) была обоснована концепция о трех уровнях активности ретикулярной формации, согласно которой устанавливается взаимосвязь между объемом потока афферентной информации и частотой разрядов ретикулярной формации. Следующие положения этой концепции представляют интерес для нейроанестезиологии: ствол головного мозга обладает возможностью оказывать мощное регулирующее и дифференцирующее воздействие на эффекторные системы; при необходимости ствол мозга обеспечивает решение наиболее важной для организма задачи, формируя доминирующий регуляторный уровень за счет выключения несущественных для выполнения этой задачи уровней регуляции.

Концепция Moruzzi находит подтверждение и дальнейшее развитие в работах, посвященных изучению жизнедеятельности ЦНС в экстремальных условиях. О.С. Насонкин и Э.В. Пашковский показали, что в ЦНС имеются программы защиты, развертывание которых происходит при острых тяжелых патологических процессах (102). Конечной целью этих программ является вначале сохранение дееспособности, а при углублении патологии – жизнеспособности мозга. Авторы выделяют два уровня в реализации защитных программ: филогенетический и онтогенетический. Первый уровень эволюционно более древний, передается с генетической информацией, с момента рождения заложен в генетическом аппарате нервных клеток ствола головного мозга, в подкорковых структурах и в спинном мозге. Этот уровень отличается жесткими характеристиками, срабатывает в ответ на сильное раздражение, формирует и реализует адаптационные сдвиги организма как биологической особи, поддерживает адекватный изменяющимся условиям гомеостаз. Онтогенетический уровень закладывается в процессе индивидуального развития, главным носителем его является кора головного мозга. Полноценное функционирование организма возможно только при постоянном взаимодействии этих уровней, разделение сфер влияния которых в обычных условиях весьма проблематично. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что переход при остром сильном воздействии с одного уровня регуляции на другой характеризуется вегетативной нестабильностью, разнообразными нарушениями сознания. Важно, что переход мозга на уровень регуляции, обеспечивающий только его жизнеспособность, происходит при снижении артериального давления ниже 50-40 мм. рт. ст. Этот процесс характеризуется быстротой, дискретностью и одновременностью во всех важнейших структурах. По мнению О.С. Насонкина и Э.В. Пашковского (102), не только гипоксия, но и активное, программированное торможение восходящих стимулирующих влияний лимбико-ретикулярного комплекса формируют этот уровень регуляции. Приспособительное значение такой перестройки, мгновенно переводящей многие центры на минимальный уровень жизнедеятельности, сомнений не вызывает. Эта реакция имеет место при самых разнообразных воздействиях, ставящих мозг в критическое положение (6, 17, 39, 106, 114, 115, 142, 400).

В экспериментах на кошках контролировалась функциональная активность различных структур мозга в процессе повышения внутричерепного давления вплоть до развития дислокации мозга и гибели животного. Авторы наблюдали поэтапное переключение функциональной активности мозговых структур. Это переключение происходило дискретно, при достижении определенного уровня внутричерепного давления. При этом структуры ствола мозга, в частности голубое пятно, сохраняли контролирующее влияние на мозговой кровоток вплоть до гибели животного (11, 85, 141, 400). Эти результаты подтверждают данные О.С. Насонкина и др. Следующие положения, сформулированные А.Н.Кондратьевым, можно выделить как представляющие практический интерес для нейроанестезиологии: головной мозг практически до развития терминального состояния функционирует как интегративная система; ствол мозга в процессе интенсивного воздействия на органим постоянно увеличивает свое влияние на стабилизацию функционирования жизненно важных систем за счет выключения менее важных уровней регуляции, формирование каждого нового регуляторного уровня происходит поэтапно и сопровождается нарушением качества регулирования рефлексов, что клинически проявляется вегетативной нестабильностью; наибольшую вегетативную стабильность обеспечивает филогенетический уровень регуляции, реализующийся через структуры ствола головного мозга; этот уровень создает оптимальные условия для поддержания гомеостаза в экстремальных условиях (63).

Характерно, что и в физиологических условиях в организме наблюдаются состояния, когда стволовой уровень регуляции является преобладающим. Поверхностный сон занимает 70-80 % времени ночного сна. Он характеризуется высокоамплитудной медленной активностью биопотенциалов и веретенами на ЭЭГ. Эта фаза сна связана с преимущественным торможением ростральных отделов мозга – межуточного и конечного. Более короткая парадоксальная фаза сна на ЭЭГ проявляется быстрой низкоамплитудной активностью, однофазными пиковыми потенциалами в таламусе, движениями глаз, отсутствием активности шейных мышц и более глубоким торможением всех структур мозга (6, 104). Физиологический сон у человека имеет поведенческие и электроэнцефалографические проявления, сходные с признаками сна у других млекопитающих. Парадоксальная фаза сна обусловлена включением тормозных механизмов в области моста и среднего мозга. В связи с этим различают теленцефалический и ромбэнцефалический механизмы сна (6). По-видимому, в происхождении парадоксального сна большую роль играют тормозящие воздействия ретикулярной формации. В этой стадии сна полностью исчезает тоническая мышечная активность и децеребеллярная ригидность, а также колебания сердечного и дыхательного ритмов. При этом происходит торможение не только восходящих, но и нисходящих облегчающих влияний ретикулярной формации, т.е. оба вида активирующих влияний в парадоксальной фазе сна угнетаются синхронно. В эту синхронизацию включаются и вегетативные сдвиги (брадикардия, сужение зрачков, мышечная гипотония). Парадоксальная фаза сна рассматривается как филогенетически более древняя, примитивная. Угнетающее влияние коры переднего мозга и стриопаллидарных ганглиев на межуточный и задний мозг являются более новым и сложным механизмом сонного торможения (6).

Таким образом, можно считать очевидным, что головной мозг обладает запрограммированными универсальными механизмами защиты как от экстремальных, так и от обычных физиологических водействий. Включение этих программ определяется интенсивностью воздействия и функциональным состоянием мозга. Трудно не заметить, что стволовой уровень регуляции формирует состояние, многие компоненты которого являются целью современного анестезиологического пособия: вегетативная стабильность при сохранности физиологической сопряженности гомеостазирующих реакций, снижение мышечной активности, повышение устойчивости функциональных систем к внешним воздействиям. С определенными допущениями клиническую картину хирургической стадии наркоза так же можно рассматривать как преобладание стволового уровня регуляции (12, 18, 63).

С нашей точки зрения, приведенные выше сведения дают основания полагать, что оптимальные условия для функциональной стабильности головного мозга можно обеспечить путем формирования стволового уровня регуляции уже во время вводного наркоза. Встает вопрос: существуют ли доступные анестезиологу способы воздействия на ствол головного мозга, с помощью которых можно сформировать стволовой уровень регуляции, реализующийся в клиническую картину хирургической стадии наркоза? Очевидно, что обязательным условием успеха в контексте вышеприведенных рассуждений будет использование препаратов направленного рецепторного действия (129, 290) на определенные структуры ствола. Для того, чтобы ответить на эти вопросы, необходимо рассмотреть некоторые механизмы функционирования ствола головного мозга.

1.4. Механизмы реализации функций ствола

головного мозга.

Механизмы, с помощью которых ствол головного мозга выполняет свои функции, можно разделить на три функциональные группы: рефлекторный, включающий моторные и сенсорные системы, их интернейрональный аппарат; интегративный, представленный ретикулярной формацией, структурами крыши среднего мозга, черной субстанцией, красным ядром, парабрахиальными и вестибулярными ядрами; нейрорегуляторный, объединяющий многочисленные амин- и пептидергические системы (10, 11, 48, 83, 112). Учитывая морфологическую, нейрохимическую и функциональную неоднородность рефлекторного механизма реализации функций ствола, направленное фармакологическое воздействие на него с целью формирования состояния наркоза практически невозможно (290).

Ретикулярная формация является наиболее изученной и наиболее интересной с точки зрения анестезиологии частью интегративной функциональной группы ствола мозга. В настоящее время накоплено большое количество экспериментальных доказательств того, что ретикулярная формация является строго упорядоченной системой и осуществляет интегративные функции. Так, ретикулярная формация контролирует передачу сенсорных потоков, регулирует возбудимость нейронов, принадлежащих различным структурным образованиям головного и спинного мозга, участвует в деятельности функциональных систем, управляющих скелетной и гладкой мускулатурой, дыханием, кровообращением, пищеварением и др. процессами (83, 86, 303). Участие ретикулярной формации в развитии состояния наркоза не вызывает сомнений у большинства исследователей (6, 58, 63). Можно безошибочно утверждать, что действие всех наркотических препаратов тем или иным образом опосредовано через изменения активности ретикулярной формации ствола головного мозга (6, 54).

Нейрорегуляторные системы ствола головного мозга играют ведущую роль в приспособлении организма к условиям изменяющейся внешней среды и внутренним потребностям. Большинство этих систем образованы амино- и пептидсодержащими группами нейронов (3, 83, 98). Амины и пептиды, выделяемые терминалями нейрорегуляторных систем, могут выполнять в ЦНС функции как нейротрансмиттеров, так и нейрорегуляторов (9, 10, 39, 83, 112). Нейроны, мембрана которых подверглась действию аминов или пептидов, временно утрачивают способность реагировать на действие нейротрансмиттеров, вызывающих обычный постсинаптический эффект. При этом, по данным многих авторов, проводимость мембраны у этих нейронов почти не изменяется, а происходит изменение метаболической активности нервных клеток (10, 86). К нейронам нейрорегуляторной системы направляется большое количество волокон от интегративных структур ствола мозга и ядер сенсорных систем. Эти нейроны также тесно взаимосвязаны между собой. Ю.П. Лиманский (86) подчеркивает, что нейрорегуляторные системы не предназначены для передачи детальной информации. Их главной задачей является одновременное изменение функционального состояния отдельных нервных структур, отдельных групп нейронов и даже различных участков одного и того же нейрона, приспосабливая их к выполнению необходимых звеньев общих адаптивных и регуляторных реакций. Любая, даже самая простая рефлекторная реакция, находится под контролем нейрорегуляторных систем (83, 86). В интактном мозге отдельные рефлексы ствола мозга с помощью интегративной системы объединяются в сложные рефлекторные акты, развитие и протекание которых управляется нейрорегуляторными системами (86).

Составной частью нейрорегуляторных систем ствола головного мозга являются опиоидная и адренергическая антиноцицептивные системы. Эти системы достаточно хорошо изучены, имеют высоко дифференцированный рецепторный аппарат, верифицированные лиганды. Именно воздействие на нейрорегуляторные системы и, в частности, на опиоидную и адренергическую, представляет большой теоретический и практический интерес для нейроанестезиологии.

В работах А.Н. Кондратьева (49, 55, 56, 62, 63, 78) и академика В.А.Неговского было убедительно показано, что эффективность использования опиоидных анальгетиков и альфа 2-адреноагонистов для решения таких задач, как стабилизация перфузионного давления мозга, улучшение мозгового кровотока и метаболизма у взрослых больных не вызывает сомнений. Поскольку у новорожденного ствол головного мозга является наиболее зрелым в функциональном отношении в сравнении с другими отделами ЦНС, а морфофункциональные структуры, обеспечивающие реализацию фармакологических эффектов опиоидных анальгетиков и центральных адреноагонистов, присутствуют уже к моменту рождения человека, есть все основания полагать, что применение опиатных и опиоидных анальгетиков, центральных адреноагонистов в педиатрической нейроанестезиологии целесообразно и обосновано.

1.5. Состояние опиоидной и адренергической нейрорегуляторных систем ствола головного мозга к моменту рождения.

Обзор нейроанатомических, нейрофизиологических и нейрохимических исследований ноцицептивных проводящих путей в ЦНС человеческого плода и новорожденного показывает, что структурные и функциональные механизмы, необходимые для ощущения боли и развития стресс-ответов, функционируют уже во время родов (153). С ростом и развитием в период младенчества и детства ноцицептивные проводящие пути и анатомические субстраты для передачи боли совершенствуются, становятся более избирательными и высокодифференцированными в восприятии сенсорных сигналов, формируются внутрикортикальные связи (197). Опиоидная и адренергическая системы в ЦНС (желатинозная субстанция в спинном мозге, ядра и структуры ствола головного мозга, лимбическая система, нейрогипофиз, ольфакторные нейронные зоны и neocortex) в настоящее время хорошо изучены (98, 209), имеют высокодифференцированный рецепторный аппарат и верифицированные лиганды (63, 108).

1.6. Клинико-физиологические аспекты функционирования

адренергической и опиоидной антиноцицептивных систем

у детей.

В последние годы интенсивно изучается роль адренергических механизмов в регуляции болевой чувствительности (371, 393, 394). Активация центральных адренергических структур адренопозитивными препаратами сопровождается болеутоляющим эффектом, проявляющимся торможением поведенческих и гемодинамических проявлений боли (132). Авторы полагают, что супрасегментарные адренергические системы преимущественно регулируют гемодинамические проявления боли, а сегментарные - поведенческие. В ряде работ было показано, что реализация адренергических механизмов антиноцицептивной защиты осуществляется через структуры ствола головного мозга и, в частности, ядра солитарного тракта, ядра вентромедиального отдела, ядра вентролатерального отдела (129, 324, 371). Было высказано предположение о функциональной неоднородности структур вентральных отделов продолговатого мозга, участвующих в контроле артериального давления и о наличии в их ростральной части тонически активных нейронов, имеющих прямые проекции к симпатическим преганглионарным нейронам (142, 371). Дискутируется воможность соматотопического представительства сосудистого русла в структурах вентрального отдела продолговатого мозга (26). Эти сведения чрезвычайно интересны с точки зрения центральной регуляции регионарным кровотоком в различных условиях. К центральным адренергическим структурам ствола головного мозга относится голубое пятно - locus coeruleus. Доказано участие этого образования ретикулярной формации в процессах, связанных с морфофункциональной пластичностью головного мозга (11), в реализации адаптационных реакций на стресс и в поддержании устойчивости молодых и врослых животных к запредельным водействиям (11, 32, 165). Ю.Н. Квитницкий-Рыжов (47) приводит сведения о том, что голубое пятно принимает участие в интеграции процессов, связанных со стабилиацией объема и вязкостно-эластических свойств мозга. Важная роль голубого пятна в регуляции мозгового кровотока показана многими авторами (11, 81, 83, 85, 100, 132, 139, 324). Есть все основания полагать, что в процессах адаптации мозгового и системного кровообращения на стрессовые воздействия адренергические структуры мозга играют ведущую роль (106, 115, 123, 130, 132, 141).

В настоящее время известно более 3-х десятков опиоидных пептидов, и число их продолжает расти (98, 108, 209). Большинство из них - предшественники или метаболиты бета-эндорфина, мет-энкефалина и лей-энкефалина. Описано несколько опиоидергических нейрорегуляторных систем: энкефалинергическая, эндорфинергическая, опиокортинергическая и динорфинергическая. Однако их полная структурно-функциональная организация пока не ясна. На мембранах центральных и периферических нейронов открыто существование по крайней мере шести типов опиоидных рецепторов, способных специфически связываться с раличными опиоидными пептидами (108).

Многочисленные данные литературы доказывают, что опиоидергическая нейрорегуляторная система участвует в регуляции раличных функций органима. Эндогенные опиоидные пептиды и их рецепторы составляют систему величайшей важности для функции мозга и некоторых периферических органов (41, 101, 110). Эта система способствует функциональной интеграции многочисленных механизмов компенсации, адаптации и саногенеза при патологическом воздействии на организм, оказывает благотворное влияние на метаболизм, процессы регенерации, иммунной защиты и некоторые другие (3, 17, 18, 112, 145, 209).

А.Н. Кондратьев указывает (50, 55, 63), что эти данные соответствуют представлению о боли как об интегративной реакции организма, мобилизующей разнообразные функциональные системы при воздействии повреждающих факторов (120, 144).

Воздействуя на различные группы опиатных рецепторов, можно получить эффекты, обеспечивающие надежную защиту от боли, гипорефлексию, снижение мышечного тонуса, стабилизацию мозговой и системной гемодинамики, снижение потребности мозга в кислороде и т.д. и при этом сохранить основные адаптивные реакции.

Современные достижения в области анатомии, биохимии и физиологии рецепторов позволяют заключить, что многотипные опиоидные рецепторы взаимодействуют с многотипными лигандами как часть одной и той же макромолекулярной группы (209). Начало, пик интенсивности и длительность действия опиоидов параллельны повышению и падению опиоидных концентраций у рецепторных мест (248, 249). Estafanous F.G. (209) утверждает, что испольование мю-, сигма-, каппа- агонистов для лечения боли открывает новые перспективы в клинической анестезиологии (380).

Последние открытия в области фармакологии рецепторов позволили синтезировать препараты, обладающие высокой эффективностью и большой терапевтической широтой (209, 236, 239). В табл. 1 нами обобщены данные о подтипах опиатных рецепторов и взаимодействующих с ними фармакологических агентах, реализующих определенный физиологический эффект (159, 168, 179, 236, 243, 244, 248, 249, 316).

В данной работе мы считаем целесообразным привести некоторые клинико-экспериментальные данные об эффективности опиоидов в ограничении и стабилизации стресс-реакций у детей.

1.6.I. Клинико-экспериментальные данные об эффективности опиоидов в ограничении и стабилизации стресс-реакций

у детей.

Последние данные литературы свидетельствуют о том, что у новорожденных и младенцев подтверждены реально существующие кардиоваскулярные, гуморальные, метаболические и поведенческие ответы на болевую и стрессорную стимуляцию (153, 209). По данным, обобщенным Smith R. M. (357), наблюдаются существенные различия в ответах ЦНС на раздражение между младенцами, детьми и подростками. Полученные клиницистами многочисленные данные показали, что дети с периода новорожденности нуждаются в контроле стресс-ответов и адекватной анестезии в интраоперационном периоде (321).

Снижение в SaO₂ и повышение в уровнях плазменного кортизола наблюдаются в ходе даже такой малой хирургической процедуры, как обрезание у новорожденных и неанестезированных младенцев (362, 363). При больших операциях (торакотомия) гормональные и метаболические ответы даже у недоношенных детей длятся после операции несколько дней.

У новорожденных, которым проводилась операция на сердце, изменения содержания в крови бета-эндорфинов, катехоламинов, гормона роста, кортизола, глюкагона и инсулина, характерные для стрессовых реакций, возникали интраоперационно и длились в течение 24 часов в послеоперационном периоде (152, 153).

Таблица 1. Подтипы опиатных рецепторов, прототипные препараты и их действие.

Подтип опиатного рецептора	Прототипные препараты	Физиологический эффект действия препарата
μ 1	опиаты и большинство опиоидных пептидов	выброс пролактина каталепсия супраспинальная анальгезия, включая периводопроводное серое вещество, большое ядро шва и голубое пятно
μ2	морфина сульфат	респираторная депрессия снижение моторики желудочно-кишечного тракта большинство кардиоваскулярных эффектов
κ	кетоциклазол динорфин	спинальная анальгезия снижение выброса антидиуретического гормона седация отсутствие респираторной депрессии уменьшение постишмических нейрональных повреждений
δ	энкефалины	спинальная анальгезия обмен допамина в мозге
ε, β	эндорфины
σ	N-allylnormetazocine	психомиметические эффекты

Эти гормональные ответы результировались в изменения потребления кислорода и колебания уровня глюкозы крови, лактата, пирувата, тканевых уровней гликогена и белкового метаболизма. Во время и после большой хирургической процедуры величина стресс-ответов у новорожденных и детей младшего возраста может достигать патологического уровня, результируясь в распад белка и отрицательный азотистый баланс, ослабленный иммунный ответ и плохую тканевую перфузию. Являясь результатом хирургического стресса, повышение ЧСС и АД, ВЧД, большие осмотические нагрузки из-за высокого уровня глюкозы крови рассматриваются как причина внутричерепного кровоизлияния у новорожденных (209). Анестезия и стресс-контроль для новорожденных и младенцев обязательны, особенно при большой хирургии, когда ожидаются самые значительные физиологические расстройства (153). Анестезиологическая литература наполнена утверждениями, что младенцы "чувствительны к наркотикам". Эта концепция исходит частично от более ранних работ, утверждающих, что эффекты опиоидов были более выражены у младенцев, чем у взрослых. В эксперименте H. G. Kupferberg и E.L. Way (272) показали, что средняя летальная доза (LD50) морфина была ниже у новорожденных крыс, чем у взрослых особей. Дальнейшие исследования продемонстрировали, что при одинаковых дозах морфина (мг/кг) плазменные концентрации у новорожденных и взрослых крыс были похожи, но тканевые мозговые уровни были более высокие у новорожденных (272). В исследовании с новорожденными, которым выполнялось обрезание, W.L.Way с соавторами (389) заметил, что те, кто получил морфин внутримышечно, имели более выраженную депрессию дыхания, чем без морфина, и что морфин, введенный внутримышечно, угнетал водителя ритма дыхания больше, чем эквипотенциальные дозы меперидина (389). На основании этих двух исследований был сделан вывод, что младенцы чрезвычайно чувствительны к опиоидам, и что эта чувствительность, вероятно, обусловлена водной растворимостью морфина и незрелостью гемато-энцефалического барьера у новорожденных (272, 389). Более поздние исследования опиатных рецепторных зон в мозгу у крыс (399) позволили сделать заключение, что изменения в онтогенезе рецепторов могут быть другим важным фактором, ответственным за респираторную депрессию и анальгетические эффекты, наблюдаемые у новорожденных.

Zhang A.Z. и его коллеги (399) продемонстрировали, что оба вида опиатных рецепторов - с низким сродством и с высоким сродством - присутствуют у крыс. Рецепторы с низким сродством связаны с респираторной депрессией, в то время как рецепторы с высоким сродством связаны с анальгезией. На модели крыс было показано, что рецепторы с низким сродством присутствуют в большом количестве при рождении, и численность рецепторных мест остается постоянной с I до I8 дней жизни. Напротив, рецепторы с высоким сродством скудны при рождении и не достигают значительных пропорций (50% от величины взрослой особи) до I5 дней жизни. Таким образом, респираторная депрессия и отсутствие анальгезии опиоидами у новорожденных крыс может быть функцией незрелых изменений в опиатных рецепторах (399).

Эти исследования Kuferberg и Way, Way с соавторами, Zhang с коллегами (272, 389, 399) часто становились отправными пунктами, базой для настороженного отношения к опиоидам у новорожденных детей. Так было до I98I года, когда S. Robinson и G.A. Gregory продемонстрировали, что фентанил - опиоид, превосходящий по силе действия морфин в I00 раз, был безопасным и эффективным анестетическим агентом для недоношенных младенцев, которым перевязывали открытый артериальный проток. С этого времени роль опиоидов в педиатрической анестезиологической практике начала изменяться (198). Это было первое сообщение о введении высоких доз опиоидов детям. Интересно, что статья S. Robinson и G.A. Gregory появилась через I2 лет после первой публикации об использовании высоких доз опиоидной анестезии у взрослых (197). С ее появлением другие авторы доложили о безопасности, эффективности и гемодинамической стабильности высоких доз опиоидной анестезии у младенцев и маленьких детей, оперированных по поводу комбинированных пороков сердца (164, 241, 396, 397).

K.J.S. Anand (152) с коллегами доложили данные, касающиеся оценки биохимических маркеров и вариантов течения раннего послеоперационного периода, которые подтверждали важность адекватной анестезии у новорожденных. Авторами сравнивались гормональный стресс-ответ и ранний послеоперационный период у недоношенных младенцев, анестезированных смесью закиси азота с кислородом в сочетании с фентанилом и миорелаксацией d-тубокурарином, и у новорожденных, получивших подобный режим анестезии без фентанила. K.J.S. Anand и его коллеги заметили, что младенцы, не получившие никакого опиоидного анальгетика, имели более высокий процент послеоперационной брадикардии, апноэ и сниженной перфузии (152), чем новорожденные, анестезированные фентанилом, у которых наблюдали слабые гормональные изменения и снижение белкового катаболизма в интраоперационном периоде.

Синтетические опиоиды: фентанил, суфентанил, альфентанил, - все более широко используются в педиатрической анестезиологии из-за их мощности, широких границ безопасности, отсутствия гемодинамических эффектов и короткого действия (228). Исследования этих опиоидов у детей сейчас создали прочную базу для их клинического использования (222, 227, 241, 294, 396, 397), хотя эти же исследования также показали потенциальные недостатки применения опиоидных анальгетиков у детей: продленную респираторную депрессию, мышечную ригидность, эпизоды брадикардии и гипотензии. Однако когда мощные опиоиды вводятся постепенно в комбинации с соответствующим миорелаксантом и со знанием фармакокинетики этих наркотиков у детей, подобные побочные эффекты - редкая проблема (209). Высокие дозы мощных опиоидов эффективны в стабилизации стресс-реакции у новорожденных и детей младшего возраста в условиях большой хирургии (152, 153). Противоречивы мнения авторов (396) о количестве опиоидов, необходимых для максимального подавления стресса у маленьких детей и величине опиоидных доз и интервала введения.

Фармакокинетические данные из ряда клиник предполагают, что суфентанил и фентанил могут иметь заметно продолжительное и вариабельное течение действия у новорожденных из-за сниженного клиренса (228, 262, 292). Это действительно верно у недоношенных младенцев. Клиренс мощных опиоидов потом быстро изменяется в течение I месяца жизни. Очевидно, что в возрасте I месяца способность метаболизировать суфентанил и фентанил значительно повышается. В этом возрасте длительность действия суфентанила и фентанила существенно короче у младенцев, чем у детей старшего возраста и у взрослых (197, 198, 228, 352).

Таким образом, младенцы и маленькие дети нуждаются в более частых дозах и большей скорости инфузии суфентанила и других синтетических опиоидов, чем дети старшего возраста и взрослые пациенты. R.E.Hertzka с соавторами (240) отмечает, что вентиляционная депрессия, вызванная опиоидным анальгетиком, у младенцев, детей и взрослых повышается с возрастом. Они пришли к выводу, что фентанил- индуцированное угнетение вентиляции у младенцев похоже на депрессию дыхания фентанилом у детей младшего возраста и подростков, но вопрос об опиоидной чувствительности у маленьких детей в возрасте до 3 месяцев жизни еще не разрешен (240).

P.J. Davis пишет о том (197), что анестезия опиоидами обеспечивает надежную гемодинамическую стабильность у новорожденных, но в первые несколько дней жизни нарушения в распределении препаратов и их элиминации обычно результируются в продленный полупериод выведения и в угнетение спонтанной вентиляции. P.R. Hickey c коллегами (241) убедительно показали, что фентанил блокирует стресс-реакции на эндотрахеальную санацию в легочном кровотоке у младенцев. В послеоперационном периоде критические гемодинамические подъемы могут быть обусловлены неадекватным обезболиванием (240). Контроль боли и стресса опиоидами в послеоперационном периоде может мощно предупредить возникновение опасных гемодинамических реакций, ведущих к смерти после хирургического вмешательства, - резюмирует P.R. Hickey в главе "Опиоиды и послеоперационный выход в детской хирургии" (209).

В педиатрической анестезиологии в настоящее время широко используются различные способы введения опиоидов младенцам и детям младшего и старшего возраста (211, 224, 237, 238). Наряду с традиционными рутинными методами: фракционные болюсные инъекции внутривенно и внутримышечно, постоянная внутривенная инфузия наркотиков, - предложены новые техники: оральный трансмукозный фентанил цитрат (ОТФЦ), назальный трансмукозный суфентанил (НТС). Поиски новых путей введения опиоидных препаратов в педиатрической анестезиологии полностью соответствуют цели, поставленной неизвестным французским врачом XV века: "Лечить иногда, облегчать часто, создавать комфорт всегда".

Для лечения послеоперационной боли в педиатрической анестезиологии используются спинальные опиоиды и контролируемая пациентом анальгезия (363). В настоящее время (247, 248, 249) в анестезиологии существует два способа для поддержания концентрации опиоидных анальгетиков, достаточной для адекватной анестезии:

I) методы с постоянной скоростью введения - применимы к более чем 90-95% популяции пациентов;

2) методы титрования - в соответствии с признаками адекватной/ неадекватной анестезии у каждого индивидуального пациента - включают 2 вида: мануальное титрование и с помощью компьютера.

I.7. Влияние медикаментозных и немедикаментозных факторов анестезиологического обеспечения на центральную нервную систему у детей с нейрохирургическими заболеваниями.

К настоящему времени накоплено огромное количество сведений о влиянии используемых в анестезиологии технических приемов, фармакологических препаратов и их комбинаций на мозговой кровоток и метаболизм, на внутричерепное давление и вязкостно-эластические свойства мозга, на электрогенез, на ликвороциркуляцию. Каждый новый анестетик подвергается многоплановым исследованиям для выяснения возможности его использования при операциях на головном мозге. Практическими результатами таких исследований являются конкретные методики анестезиологического обеспечения нейрохирургических операций.

Работы по педиатрической нейроанестезиологии С.М. Капустина (46) и Н.Ф. Николаевой (103), выполненные в 70-е годы, посвящены проблемам выбора методик наркоза, наиболее рационального анестетика, дополнительных методов для снижения внутричерепного давления, способов выявления и расшифровки значимости патофизиологических реакций во время нейрохирургических операций у детей, своевременному и адекватному восполнению кровопотери.

Большинство операций в педиатрической нейрохирургии выполняется под комбинированным эндотрахеальным наркозом азеотропной смесью (46, 103) с автоматической ИВЛ, газо-наркотической смесью N₂O:O₂ в сочетании с нейролептанальгезией (88, 89).

Дальнейшее совершенствование нейрохирургической техники, внедрение микрохирургии поставило новые задачи перед анестезиологическим обеспечением нейрохирургических операций у детей. Снижение травматичности оперативных вмешательств сопровождается значительным увеличением их длительности, возрастанием степени их радикальности. На первый план анестезиологического обеспечения выходят такие проблемы, как определение границ физиологической дозволенности, стабильное состояние мозгового кровотока, ликвороциркуляции, метаболизма, стабильность объема и удовлетворительная податливость мозга, сохранность локальных и системных гомеостатических реакций во время многочасовых операций на открытом мозге, своевременная коррекция кровопотери.

I.7.I. Влияние на головной мозг используемых в педиатрической

анестезиологии лекарственных препаратов.

При выборе оптимальных для анестезиологического обеспечения нейрохирургических операций препаратов определяющим фактором остается их влияние на мозговой кровоток и метаболизм (63, 88, 223, 311, 351). V.A. Goat (223) обобщила требования к "идеальному" для нейроанестезиологии анестетику следующим образом: препарат должен снижать уровень мозгового метаболизма, поддерживая адекватный мозговой кровоток; сохранять ауторегуляцию мозгового кровотока при изменениях системной гемодинамики и уровня PaCO₂; не должен вызывать судорожной активности. Препарату должны быть присущи такие "неспецифические" качества, как легкость введения, позволяющая провести гладкую индукцию наркоза, стабильность сердечно-сосудистой системы в ходе операции и во время интубации трахеи; отсутствие депрессивного действия на сердечно-сосудистую систему; возможность раннего восстановления спонтанного дыхания; отсутствие при его применении психо-физического беспокойства, мышечной дрожи, рвоты в периоде выхода из наркоза (40, 82, 94, 113, 119, 149, 188, 189, 190, 223, 295).

Неадекватный подбор препаратов может привести не только к ухудшению условий оперативного вмешательства, но и оказать прямое отрицательное влияние на исход операции за счет дополнительного повреждающего воздействия на измененный патологическим процессом мозг.

Последние годы ряд авторов (56, 130, 131) рассматривают в качестве резерва для дальнейшего развития нейроанестезиологии и интенсивной терапии направленное воздействие на эндогенные антиноцицептивные стресслимитирующие компенсаторные и адаптационные механизмы (68, 70). Рассмотрим с этих позиций современные внутривенные анестетики, используемые во взрослой нейроанестезиологии и в общей педиатрической анестезиологии, на пептидергической модели мозга с учетом проведенных рассуждений в вышеизложенных разделах I главы.

1.7.1.1. Опиатные и опиоидные анальгетики, практические

аспекты их использования в педиатрической и взрослой

нейрохирургии.

В описаниях различных физиологических эффектов опиоидных анальгетиков можно найти практически все компоненты традиционной схемы многокомпонентного наркоза: анальгезию, гипорефлексию, вегетативную стабилизацию, миорелаксацию (10, 17, 18, 21, 41, 173).

Интерес анестезиологов к препаратам этой группы не ослабевает (12, 50, 52, 69), напротив, Sebel P.S. и Bovill J.G. (169) cчитают дальнейшее совершенствование способов наркоза, основанных на использовании опиоидных анальгетиков, одним из наиболее перспективных направлений в анестезиологии. Многочисленные данные отечественной и зарубежной литературы свидетельствуют о том, что за последние 25 лет отношение к опиоидам в медицине глубоко изменилось (149, 197). Появились опиоиды с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими профилями (209). Lowenstein E. (209), размышляя о клинических перспективах опиоидной анестезии, считает, что опиоиды должны явиться интегралом в клинической практике анестезиологии. Опиоидные анальгетики используются в нейроанестезиологии в различных схемах многокомпонентного наркоза и в больших дозах в качестве основного препарата (50, 55, 74, 78, 89, 116, 189, 190, 194, 212, 264, 265, 269, 270, 350).

McFherson R.W. и Feldman M.A. (209), обобщая большой клинический и экспериментальный материал, утверждают, что в нейроанестезиологии синтетические опиоиды имеют теоретическое преимущество над барбитуратами и бенодиазепинами из-за легкости, с которой их эффекты на уровень сознания могут быть устранены с помощью опиоидных антагонистов (234).

Таблица 2. Пептидергическая модель мозга.

Нейротрансмиттеры Типы рецепторов

стресслимитирующих

систем

Опиаты и опиоиды опиатные и опиоидные

рецепторы

Альфа 2-адреноагонисты

(клофелин, клонидин, адренергические рецепторы

дексмедетомидин,

мивазерол)

Пропофол,

кетамин N- methyl-D-aspartate

(NMDA)- рецепторы

Барбитураты ГАМКергические рецепторы

(тиопентал Na,

бриетал)

Дормикум, бензодиазепиновые рецепторы

анексат

Атаракс cеротониновые рецепторы

? дофаминергические рецепторы

Синтетические опиоиды (фентанил, альфентанил, суфентанил) более предпочтительны в нейроанестезиологии, чем летучие анестетики, так как у них отсутствуют неблагоприятные эффекты на верхние и нижние пределы мозговой ауторегуляции (209, 295). A. Bristow с соавторами (173) обнаружили, что инфузия опиоида (фентанила I,0 мкг/rкг.ч; cуфентанила 0,I мкг/кг.ч) повысила податливость ("релаксацию") мозга и уменьшила необходимость ретракции мозга. Многими авторами (194, 209, 295, 303) указывается на важный момент: воздействие опиоидов на моговой кровоток и метаболизм есть сумма прямых и непрямых эффектов. Наиболее важный опосредованный эффект - мозговая гиперемия и повышенное внутричерепное давление из- за задержки CO₂. PaCO₂ - мощный регулятор тонуса церебральных сосудов (40, 63, 96, 114, 123, 136, 137, 161, 188), поэтому такой опосредованный эффект опиоидных анальгетиков может завуалировать прямые эффекты в пред- и послеоперационном периоде из-за дыхательной депрессии у пациентов со спонтанным дыханием (60, 209). Tabatabai M. с соавторами (1989) доказано, что фентанил прямо воздействует на функцию респираторных нейронов ствола мозга (209), поэтому пациенты с повреждениями ствола мозга могут быть очень чувствительны в послеоперационном периоде к эффектам опиоидных анальгетиков, используемых в ходе операции. Интубация и искусственная вентиляция предотвращают дыхательную депрессию и "открывают" прямые эффекты опиоидов на мозговое кровообращение (209). По мнению D.S. Warner (387), опиоиды нейтральны по влиянию на внутричерепное давление так долго, пока контролируется вентиляция. В литературе имеются многочисленные сведения о том, что опиоидные анальгетики (фентанил, альфентанил, суфентанил, меперидин, морфин) вызывают параллельные и дозозависимые снижения в церебральном мозговом кровотоке и потреблении мозгом кислорода (149, 178, 194, 209, 283, 287, 295, 346, 347, 396). Из опиоидов короткого действия наиболее полно изучен фентанил. По мнению R.F.Cucchiara (194), фентанил полезен в нейроанестезиологии, так как он снижает внутричерепное давление через уменьшение мозгового кровотока и обеспечивает поддержание стабильных показателей гемодинамики (ЧСС, АД) при хирургических стимулах. Отмечается эффективность добавления опиоидов для уменьшения прессорного ответа на интубацию у нейрохирургических пациентов (209, 266).

На модели крыс показано (159), что снижение мозгового кровотока и потребления мозгом кислорода, обусловленное фентанилом, более выражено у молодых крыс, чем у взрослых особей. У маленьких крыс фентанил снижал мозговой кровоток на 49% и величину потребления мозгом кислорода на 39%, в то время как у старых особей та же доза фентанила угнетала мозговой кровоток только на 37% (p< 0,05) и величину потребления мозгом кислорода на 34% (p<0,05). Введенный внутривенно налоксон возвращал как величину мозгового кровотока, так и значение потребления мозгом кислорода к контрольным уровням. Снижение в локальном мозговом кровотоке было схожим как в стволе мозга, так и в полушарных зонах. Эти исследования внесли большую ясность в дискуссионный вопрос об эффекте фентанила на мозговое кровообращение (283). Также не было обнаружено никакой корреляции между судорожной активностью на ЭЭГ и изменениями величин мозгового кровотока и потребления мозгом кислорода при высоких дозах фентанила и суфентанила (209, 289).

Исследования E. Freye и J.O. Arndt (217) четко продемонстрировали, что глубокие гемодинамические изменения продуцируются ЦНС-эффектами фентанила. В этом исследовании фентанил вводился через церебро-вентрикулярную систему у бодрствующих собак. Вентрикулярная перфузия снизила ЧСС на 43% и угнетала рефлекторный ответ на пережатие сонной артерии. АД снизилось только на I4%. Эти изменения были связаны с изменениями на ЭЭГ от бодрствующей бета-активности до синхронизации с дельта-активностью. Подобные эффекты возникали только при инфузии IV желудочка. Необходимо иметь в виду, что появление гемодинамических эффектов опиоидов может быть обусловлено введением других препаратов вместе с наркотическими анальгетиками.

B.D. Spiess с соавторами в 1986 г. доложили 4 пациентов, у которых развилась внезапная гипотензия на индукцию анестезии суфентанилом (8-23 мкг/кг). Трое из этих пациентов получили в премедикации бензодиазепины. Такое снижение значения среднего АД могло привести к церебральной гипоперфузии при наличии внутричерепной гипертензии. E. Moss с коллегами (304) вводил фентанил (200 мкг внутривенно болюсно) анестезированным пациентам в условиях умеренной гипервентиляции. Они обнаружили, что внутричерепное давление не повышалось, но величины среднего АД и перфузионного давления мозга снизились параллельно. Церебральное перфузионное давление является важнейшим показателем адекватности перфузии мозга.

ПДМ= САД - ВЧД

Нормальное перфузионное давление мозга колеблется в пределах 90-I00 мм. рт. ст. Пока ПДМ снижается до 50 мм. рт. ст., глобальный мозговой кровоток остается постоянным, и метод, которым ПДМ снижается, не столь существенен (149). Взаимосвязь между повышением мозгового кровотока и ВЧД у больных с внутричерепной гипертензией такова, что даже умеренное увеличение кровотока может привести к неконтролируемому подъему ВЧД со всеми вытекающими последствиями (123, 161, 245, 297, 346, 347).

После рассечения твердой мозговой оболочки и декомпрессии мозга кровенаполнение во многом определяет податливость мозга, а стабильность кровотока напрямую связана со стабильностью объема мозга (62, 66, 189, 190, 267). Tiznado E. с соавторами в 1986 г. обнаружил, что введение фентанила (72 мкг/ кг более чем за I ч) не вызвало дальнейшего повышения ВЧД у пациентов с исходной внутричерепной гипертензией, а также фентанил не увеличивал отек мозга даже в присутствии отек-продуцирующего повреждения. Ряд авторов отмечают повышение ВЧД при введении опиоидных анальгетиков в том случае, если развитие мышечной ригидности не предупреждается предварительной миорелаксацией (163, 311).

Доказано, что инфузия фентанила не изменяет скорости ликворопродукции (157, 209). Marx V. с соавторами (287) заключили, что фентанил - предпочитаемый опиоидный анальгетик у пациентов с компромитированным внутричерепным комплаенсом. N.T. Smith и его коллеги, сравнивая эффекты фентанила, альфентанила и суфентанила на ЭЭГ, заключили, что все вышеперечисленные опиоидные анальгетики вызывают усиление мощности медленно частотных колебаний, снижают синхронизацию на ЭЭГ.

Н.А.Осипова (1988 г.) считает, что фентанил повышает функциональную активность коры головного мозга, и в действии фентанила на мозг следует разграничивать "наркотический", проявляющийся в больших дозах, и "возбуждающий" компоненты действия. А.Н. Кондратьев, P.S. Sebel и J.G. Bovill (63, 68, 69, 70, 343) заключают, что опиоид-индуцированные изменения паттернов ЭЭГ и структуры ВП носят дозозависимый пороговый характер. В определенном диапазоне увеличение дозировки не сопровождается изменениями этих показателей, при достижении определенного уровня происходит быстрая, одномоментная смена паттерна ЭЭГ и структуры вызванного потенциала. Эффекты наркотиков на динамику ЭЭГ необходимо учитывать для надежного, достоверного интраоперационного электрофизиологического мониторинга. Электрофизиологический интраоперационный мониторинг широко используется для снижения риска неврологических повреждений (69, 124, 125, 188, 247, 248, 249, 295, 311, 347). Постоянная регистрация ЭЭГ и визуальный анализ имеют важное значение для распознавания и предупреждения чрезмерного воздействия на мозг, что способствует снижению неврологического дефицита в послеоперационном периоде (69, 70, 75, 302).

Адекватность опиоидной анестезии может объективно контролироваться мониторингом реактивности мускулатуры лица, устойчивой к действию релаксантов (209). В зарубежных клиниках используются транскраниальные магнетические моторные вызванные потенциалы (ТкММВП) (209, 247). Мощный магнит вызывает электрическую деполяризацию в моторной коре, которая результируется в движение конечностей. Таким образом, неожиданное движение может означать неадекватную анестезию раньше, чем недостаточная релаксация (247).

Польза фациальной электромиографии (ФЭМГ) - высокочувствительного мониторинга для оценки эффектов опиоидов и адекватности анестезии - продемонстрирована и в клиниках, и в лабораториях (209). Почти полное угнетение спонтанной тонической ФЭМГ - активности сопутствует анальгетическим эффектам субанестетических доз морфина, фентанила и буторфанола тартрата. В клиниках также применяется другой вид мониторинга для контроля адекватности опиоидной анестезии - повышенная спонтанная сократительная активность нижних отделов пищевода, на которую не действуют миорелаксанты. ЭЭГ и ВП лидируют в оценке адекватности опиоидной анестезии (209), так как оценка этих данных позволит индивидуализировать титрование опиоидов, что поможет не превышать дозу без необходимости со всеми опасными очевидными осложнениями (глубокая респираторная депрессия с продленной ИВЛ у μ-агонистов и т.д.) (209).

Резюмируя вышесказанное, следует отметить, что идеальное ведение нейроанестезии требует поддержания ПДМ, контроля регуляции тонуса церебральных сосудов и ВЧД, достоверного электрофизиологического мониторинга и быстрого восстановления сознания для неврологического осмотра. Наличие синтетических опиоидов делает эти цели реальными, а синтез новых препаратов дает перспективу дальнейшего совершенствования (209).

В проведенных нами ранее исследованиях, посвященных изучению влияния опиоидных анальгетиков на динамику ВЧД у пациентов детского возраста, мы пришли к следующему заключению:

I. Способ наркоза, основанный на дифференцированном использовании опиоидных анальгетиков, обеспечивает адекватный уровень нейровегетативной стабилизации при операциях на центральном и периферическом отделах нервной системы;

2. Опиоидный анальгетик фентанил в дозе 0,0I мг/кг вызывает существенное снижение (на 33 %) внутричерепного давления во время индукции наркоза у нейрохирургических пациентов с различным уровнем внутричерепной гипертензии при колебаниях уровня напряжения углекислого газа в капиллярной крови в диапазоне от 3I мм. рт. ст. до 46 мм. рт. ст.;

3. При оперативных вмешательствах по поводу спинно-мозговых грыж, объемных образований спинного мозга и аномалии развития позвонков, повреждений периферических нервов надежный уровень нейровегетативной стабилизации достигается изолированным применением агониста-антагониста буторфанола тартрата;

4. Электрофизиологический мониторинг (ЭКГ, ЭЭГ, ФПГ) в условиях анестезии опиоидными анальгетиками фентанилом и буторфанолом тартратом позволяет своевременно выявлять признаки превышения физиологической дозволенности хирургических манипуляций на структурах головного мозга у детей.

I.7. I. 2. Применение ά₂-адреноагонистов для периоперационной адренергической блокады.

ά₂-адреноагонисты центрального действия относительно недавно вошли в повседневную анестезиологическую практику. В настоящее время клонидин (клофелин) применяется и как препарат для премедикации, и в ходе оперативного вмешательства, и в послеоперационном периоде. Используются различные пути введения препарата у детей и взрослых: энтеральный, внутримышечный, внутривенный, в перидуральное пространство и даже ректальный (14, 62, 63, 78, 82, 116, 121, 122, 176, 206, 226, 266, 269). Количество исследований, посвященных различным аспектам воздействия ά₂-адреноагонистов на организм, в настоящее время велико и работы в этом направлении продолжаются. Несомненно, что препараты этой группы оказывают комплексное влияние на многие адаптационные процессы организма у млекопитающих. Вероятно, это естественно для препаратов, реализующих свои клинические эффекты через одну из основных регуляторных систем организма - адренергическую (158, 371). Опубликованы положительные результаты применения клонидина у больных - подростков и взрослых - с острой ЧМТ. В качестве основного благоприятного клинического эффекта клонидина у этой категории больных авторы выделяют устранения чрезмерной активации адренергической системы (122). Внутривенное введение клофелина снижает ВЧД (63, 122). В работах А.Н. Кондратьева клинически и экспериментально обосновано применение клофелина в анестезиологическом обеспечении хирургических операций у больных опухолями головного мозга (63, 78). Автор показал, что у этой категории больных сочетанное введение клофелина и фентанила во время вводного наркоза сохраняет стабильное ПДМ (62, 78). Одним из механизмов реализации адренолитического действия клофелина является уменьшение секреции адреналина и норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервов (81, 83, 84, 122). Снижение центральной и периферической симпатической активности вызывает артериальную гипотензию, седацию и анальгезию (251). Введение ά₂-адреноагониста до вводного наркоза снижает потребность в барбитуратах и изофлюране у взрослых, в галотане - у детей (14). У анестезированных барбитуратами кошек введение клонидина снижает мозговой кровоток на 37%. Авторы также показали, что клонидин не меняет ауторегуляцию мозгового кровотока при диапазоне колебаний АД от 60 до 80 мм рт. ст. На фоне действия барбитуратов авторы не наблюдали снижения мозгового кровотока (МК) после введения клофелина. Снижение МК происходило только на фоне изофлюрана и галотана. Независимо от используемого анестетика потребность мозга в кислороде не изменялась, но ишемия (на фоне снижения МК) также не развивалась. На основании этих данных авторы пришли к выводу, что клонидин снижает только избыточный кровоток, связанный с вазодилятацией, вызываемой ингаляционными анестетиками, и таким образом приводит в физиологическое соответствие соотношение МК и метаболизма. По данным этих авторов (208), клонидин устраняет отрицательное воздействие ингаляционных анестетиков на МК. При использовании ингаляционных анестетиков введение ά₂-адреноагониста сохраняет реактивность мозговых сосудов на PaCO2, но без этого препарата реактивность снижается более, чем на 50 % (22, 208). В экспериментах на собаках с субарахноидальным кровоизлиянием показано, что ά₂-адреноагонисты снижают ВЧД. Авторы связали этот эффект с констрикторным действием препаратов как на артериальную, так и венозную часть сосудистого русла, что приводит к уменьшению внутричерепного объема крови (100, 245). В то же время в экспериментах на кроликах как с высокой, так и с низкой эластичностью цереброспинальной системы не было обнаружено гипотензивное действие альфа 2-адреноагонистов на ВЧД (257). Очевидно, что для окончательных выводов требуются дальнейшие исследования. В работах А.Н. Кондратьева (264, 265, 266) показано, что сочетанное введение клофелина и фентанила снижает ВЧД у больных опухолями головного мозга. Можно считать хорошо доказанным, что периоперативное применение альфа 2-адреноагонистов снижает количество и тяжесть кардиальных осложнений ( ишемия миокарда, инфаркт миокарда, аритмии) у разных категорий больных. Это снижение отмечается как в ходе оперативного вмешательства, так и в послеоперационном периоде (34, 71, 72, 180, 214, 215, 325). Результаты исследований фармакологов и физиологов показывают, что клофелин обладает выраженным анальгетическим эффектом, не связанным с воздействием на опиатные рецепторы. Этот препарат повышает устойчивость сердечно-сосудистой системы к ноцицептивным воздействиям в большей степени, чем опиаты.

Закономерно, что введение клофелина вызывает множество физиологических эффектов, не имеющих прямой связи с его анальгетическим и гемодинамическим действием. Так, показано, что у децеребрированных животных с сохраненным голубым пятном клофелин изменяет тоническую активность мочевого пузыря и его сфинктеров (219). Помимо нейрогенных влияний, клофелин оказывает гуморальное воздействие, изменяя продукцию регулирующих нейропептидов в структурах ЦНС. С этим связывают диуретический эффект препарата (219). Обсуждается влияние клофелина на половое поведение, репродуктивную функцию и половую дифференцировку (182, 261). Показан положительный эффект клофелина при лечении болезни Альцгеймера, нарушений ритма сердца, некоторых форм эпилептогенной активности, нарушений сна, печеночного кровообращения при циррозе, фантомно-болевого синдрома (101, 104, 176, 180, 301, 336, 337). В настоящее время опубликованы работы, в которых анализируются результаты использования клофелина в детской анестезиологии. Включение клофелина в премедикацию у детей способствует стабилизации гемодинамики в периоде индукции наркоза, снижает интенсивность гемодинамических реакций на ларингоскопию и интубацию трахеи, уменьшает потребность практически всех используемых в периоде поддержания наркоза препаратов (325, 342). При этом одинаково эффективны прием препарата через рот, внутримышечное и ректальное введение (14). В периоде поддержания наркоза клофелин вводится как препарат, усиливающий анальгетическое и вегетостабилизирующее действие основного анестетика (121, 122, 208, 323, 325). Помимо стабильности гемодинамических показателей подчеркивают стабильность гормонального фона, отсутствие выраженных интраоперационных изменений уровня катехоламинов, ренина, ангиотензина (121, 122, 251, 323, 325). Оральный клонидин, включенный в премедикацию у детей, может изменять плазменные уровни глюкозы и липидный гомеостаз, модулируя эндокринные ответы на хирургический стресс, не изменяет концентраций инсулина в ответ на инфузию глюкозы. Слабое повышение плазменного уровня гормона роста отмечают некоторые авторы после оральной премедикации у детей (323), которым осуществлялись "малые" хирургические вмешательства. Единичный болюс клонидина может быть использован, по мнению некоторых авторов, как гормон роста (ГР)-релизинг тест у детей в эндокринологии (323). Пациенты, получившие клонидин в премедикации, имеют меньший отрицательный азотистый баланс (323, 388).

Показана эффективность клофелина при введении его в перидуральное пространство (206, 226).

В детской анестезиологии при операциях по поводу цирроза печени как один из вариантов тотальной внутривенной анестезии (ТВВА) предложена внутривенная индукция клофелина, диазепама и кетамина. Отсутствие гипердинамической реакции кровообращения у детей от 5 до I4 лет авторы связывают с нивелированием этой реакции при ТВВА в результате воздействия клофелина (84).

Доказана эффективность оральной премедикации клонидином, введенным детям от 4 до I2 лет для предупреждения развития гипертензивных кардиоваскулярных реакций в ответ на интубацию трахеи в общей хирургии (342), в амбулаторной хирургической практике (14). Зарубежные коллеги достаточно широко применяют клонидин для периоперационной адренергической блокады у детей с 3-х летнего возраста, оперированных в срочном и плановом порядке на брюшной полости, отмечая стабильность гемодинамического профиля и отсутствие периоперационной гипотензии, а также гипертензии и брадикардии (84). Клонидин у детей целесообразно назначать в премедикацию с высоким риском развития сердечных аритмий и осложнений со стороны сосудов головного мозга (14). Эффект клонидина на дыхание у детей значительно меньший, чем у опиоидов (99) .Двойным слепым методом доказано, что оральный клонидин в дозе 4 мкг/кг, включенный в премедикацию у детей от 5 до I2 лет, обеспечивает выраженный седативный эффект до операции и снижает болевые ощущения в раннем послеоперационном периоде.

Таким образом, несомненные положительные качества и клинические эффекты ά₂-адреноагонистов для анестезиологии делают эту группу препаратов чрезвычайно интересной и для детской нейроанестезиологии. Мы считаем, что основным преимуществом этих препаратов является то, что их главные клинические эффекты реализуются ядрами ствола головного мозга, в функциональном и анатомическом отношении наиболее зрелым отделом ЦНС у детей с периода новорожденности и в более старшем возрасте.

I. 7. I. 3. Пропофол (диприван).

Учитывая высокую липофильность и чрезвычайно высокую скорость метаболизации, пропофол в настоящее время является самым адекватным гипнотиком для проведения тотальной внутривенной анестезии (15, 90, 91, 278, 326, 338, 355, 369). Эффект пропофола на церебральное потребление кислорода и мозговой кровоток является близким к таковому у барбитуратов (344). В эксперименте на обезьянах пропофол вызывал дозозависимое снижение мозгового кровотока и потребления кислорода, сопровождавшиеся характерными изменениями на ЭЭГ (242, 375). В ранних исследованиях у человека было также показано, что пропофол снижает МК и потребление мозгом кислорода (151). У пострадавших с ЧМТ пропофол снижал ПДМ, ВЧД и МК (320). Сохранность реактивности МК к CO₂ в условиях пропофоловой анестезии подтверждена в исследовании у больных (334, 360). МК под действием пропофола снижается вследствие и параллельно угнетению метаболизма мозга. Показано, что пропофол снижает МК независимо от уровня АД (334, 377, 390). Влияние пропофола на метаболизм мозга и МК носит дозозависимый характер (275, 329). Выраженность угнетения метаболизма мозга и МК при воздействии пропофола анатомически убывает следующим образом: конечный мозг> промежуточный мозг> средний мозг> продолговатый мозг. Влияние пропофола на различные области коры тоже неравномерно, максимальное подавление метаболической активности обнаружено в поясной извилине (361).

Снижение разовой дозировки препарата и увеличение продолжительности введения позволяет избежать существенного снижения САД (следовательно, и ПДМ) во время вводного наркоза (135, 149, 189). Использование пропофола в периоде поддержания наркоза обеспечивает хороший гемодинамический профиль операции и адекватное состояние больного во время выхода из наркоза (133, 149, 189, 200, 204, 385). Есть данные о том, что пропофол обладает антагонистическими свойствами по отношению к основному возбуждающему медиатору ЦНС - глутамату - на N- methyl- D - aspartate (NMDA) рецепторах. Это снижает интенсивность токсического действия возбуждающих аминокислот в головном мозге и является составной частью церебропротекторного действия пропофола (370 ).

Пропофол оказывает дозозависимое влияние на ЭЭГ: низкие дозы препарата вызывают преходящую активацию ЭЭГ, высокие – депрессию (356). При индукции анестезии через I5-30 сек после начала введения увеличиваются число и амплитуда бета-колебаний. Затем бета-активность уменьшается и появляются медленные сигма- и тета-волны. После этого периодически возникают билатеральные диффузные острые волны и пароксизмальные генерализованные разряды в альфа- и тета-диапазонах, их количество и амплитуда нарастают. По достижении пика концентрации пропофола в крови количество и амплитуда острых потенциалов снижаются, вспышки острых потенциалов перемежаются периодами подавления активности (332).

В настоящее время не существует никаких доказательств того, что пропофол вызывает судорожную активность у больных без эпилепсии в анамнезе. Спонтанные движения при индукции наркоза пропофолом носят дистонический характер и имеют подкорковое происхождение (они обусловлены исчезновением ингибирующих влияний коры) (166). Ряд клинических исследований позволяют утверждать, что индукция наркоза пропофолом в дозе 2,85 мг/кг у взрослых и детей не вызывает выраженных изменений интериктальной эпилептиформной активности у нейрохирургических больных с эпилепсией и не индуцирует клинически значимых эпилептиформных проявлений на ЭЭГ у больных без эпилепсии в отсутствие противосудорожной премедикации бензодиазепинами, в связи с чем достоверность результатов представляется достаточно высокой (134, 148, 181, 203, 205, 210, 309, 341, 358, 384). Интересные данные опубликованы из Университета Палермо об удачных случаях лечения эпилептического статуса пропофолом: диазепам и тиопентал, вводимые пациентке в течение 48 ч, не дали клинического эффекта, но I00 мг пропофола прервали эпистатус с появлением на ЭЭГ паттернов сна (150, 210). Ряд исследователей пришли к выводу, что диприван не вызывает повышения ВЧД у пациентов с внутричерепной гипертензией (ВЧГ) и может быть использован для индукции наркоза (135, 189), в ходе транспортировки нейрохирургических больных с ВЧГ для проведения КТ, МРТ исследований (156, 171, 174, 187, 258, 275, 327, 378). Также в литературе существует мнение о том, что постоянная инфузия дипривана не вызывает повышения давления цереброспинальной жидкости или САД в ходе краниотомии (333, 374).

Диприван широко применяется в нейрохирургии при удалении опухолей головного мозга (133, 149, 188, 189, 190, 250, 295 373), при этом отмечается положительный эффект пропофола на ВЧД и ПДМ (133, 135, 149, 189).

Некоторые авторы считают пропофол замечательной альтернативой фентанилу для седации больных с тяжелой ЧМТ, исходя из положительного влияния гипнотика на САД, ВЧД и ПДМ, а также его церебропротекторных свойств (320).

На сегодняшний день имеется большой опыт применения пропофола во всех областях детской хирургии (30, 231, 362, 376, 388). Фармакокинетика и метаболизм пропофола в детском возрасте имеют некоторые особенности. Они обусловлены относительно большим объемом высокоперфузируемых тканей у детей. После одной болюсной дозы пропофола объем распределения у детей в возрасте от 4 до 7 лет составляет 0,72 л/кг, тогда как у взрослых эта величина равна 0,42 л/кг (200). Метаболический клиренс у детей протекает быстрее, чем у взрослых. Этими фармакологическими особенностями обусловлено увеличение необходимой для индукции и поддержания анестезии дозы пропофола у детей. Одни авторы считают, что премедикация наркотическими анальгетиками не отражается на индукционной дозе пропофола, тогда как другие придерживаются мнения об уменьшении необходимой для индукции дозы препарата при включении в схему премедикации тримепразина. Эти результаты иллюстрируют необходимость титрования дозы пропофола в соответствии с клинической реакцией пациента. Дети младшего возраста нуждаются в больших дозах пропофола для индукции. Например, M. Rochette показал, что средняя индукционная доза для детей в возрасте 4 лет составляет 5,9 мг/кг; P.J. Dru установил линейную корреляцию между возрастом пациента и индукционной дозой пропофола, которая может быть представлена в виде формулы:

Доза пропофола (в мг/кг)= 5,2 - (0,I52 х возраст, годы).

Диприван (пропофол) с успехом может использоваться в анестезиологическом обеспечении ангиографических методов диагностики и рентгеноэндоваскулярных способов лечения у детей (97). Фармакокинетические свойства пропофола делают его идеальным анестетиком для проведения КТ, МРТ исследований у детей в возрасте от I года до 7 лет во избежание двигательной активности в процессе сканнирования (216). Необходимая доза пропофола при этом составляет I00 мкг/ кг/мин. Восстановление (выход из наркоза) при этом виде анестезии быстрый и не сопровождается рвотой и тошнотой (167, 229, 260). Включение пропофола в схему ТВВА у детей, подлежащих амбулаторной хирургии, снижает частоту эпизодов рвоты после суфентанила (360). Сочетание дипривана с локорегиональной анестезией у детей старше 3-х лет позволяет добиться адекватной анестезии без риска депрессии дыхания, быстрого пробуждения после операции и отсутствие болевого дискомфорта в "малой" хирургии (147, 170). Пропофол считают идеальным средством для использования ларингеальной маски - современного средства выбора поддержания проходимости дыхательных путей, как в условиях самостоятельного дыхания, так и ИВЛ, - за счет подавления глоточных и гортанных рефлексов на фоне индукции (92, 225, 246), хотя действие анестетика на тонус произвольной мускулатуры отсутствует.

Пропофол не вызывает супрессию стероидогенеза и не оказывает ингибирующего влияния на выработку адреналина (82). Задержка синтеза кортизола наблюдается при введении доз, превышающих клинические (82). Диприван не оказывает существенного влияния на содержание липидов крови (33). Более того, его применение может способствовать нормализации жирового обмена (33). Очень редки такие побочные эффекты пропофола, как бронхоспазм, эритема и гипотензия (82 ). Большинство этих реакций являются неиммунными, так как пропофол практически не вызывает выброса гистамина (82 ).

Проблема возникновения боли при введении пропофола приобретает особое значение в детском возрасте, и применение лидокаина I% раствора с диприваном для индукции позволяет резко снизить (до 6 -7%) возможность возникновения осложнения. Применение в премедикации фентанила или альфентанила также снижает частоту возникновения инъекционной боли.

Тромбоз и флебит при введении пропофола наблюдаются крайне редко. При применении дипривана не возникает нарушений функции печени и почек (204), а также не изменяются гематологические параметры.

Резюмируя все вышесказанное, мы хотим остановиться на 2-х, с нашей точки зрения, главных достоинствах дипривана, определяющих наш выбор на этом анестетике в отношении детской нейроанестезиологии:

I/ церебропротекция, обусловленная антагонизмом к NMDA-рецепторам, и вследствие этого блокада диприваном токсического действия возбуждающих аминокислот в ЦНС;

2/ высокая управляемость, что делает быстрое пробуждение после операции на головном мозге реальностью и позволяет проводить адекватное неврологическое обследование маленького пациента в раннем послеоперационном периоде и своевременно распознать развившееся осложнение.

I. 7. I. 4. Бензодиазепины.

Препараты бензодиазепиновой группы снижают мозговой кровоток и уровень метаболизма у людей и животных. Степень сопряженности между снижением кровотока и метаболизма дискутируется (189, 190, 220). Относительно эквивалентное снижение кровотока и метаболизма при введении бензодиазепинов наблюдали у больных с ЧМТ (на 25% ) и у интактных собак ( на I5%) (149, 189). В других работах показано, что введение бензодиазепинов на фоне ингаляции закиси азота сопровождается снижением мозгового кровотока на 45%, прежде чем начинается снижение потребления мозгом кислорода (1, 190, 220 ).

Бензодиазепины оказывают угнетающее действие на кору больших полушарий, снижая возбудимость таламуса, лимбической системы, ретикулярной формации ствола мозга ( 1, 82, 354). Подавляя активность гиппокампа, препараты этой группы облегчают наступление медикаментозного сна, характерной особенностью которого является антеградная и ретроградная амнезия. Амнезия распространяется на весь период глубокой транквилизации больного, сопряженный с подавлением активности его сознания.

Появление в распоряжении анестезиологов в последние годы водорастворимого бензодиазепина короткого действия мидазолама - дормикума - и его антагониста, специфического антинаркотика флумазенила - анексата - открывает новые перспективы для нейроанестезиологии, делая анестезию более управляемой (25). Считается, что интимный механизм центрального действия дормикума определяется взаимодействием его молекул со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые расположены в местах приложения действия подобных веществ. Идентификация в ЦНС специфических рецепторов, опосредующих действие бензодиазепинов, помогла уточнить возможные эффекты этих веществ, имитирующие действие гипотетических эндогенных лигандов (172, 230, 300, 305) . Показано, что именно через бензодиазепиновые рецепторы формируется обратная связь нейронально высвобождаемой ГАМК с ее специфическим рецептором, что увеличивает взаимодействие бензодиазепина со своим рецептором с участием хлоридных каналов (82, 172, 305). Бензодиазепиновый рецептор и ГАМК-бензодиазепиновый рецептор - различные, но функционально связанные образования, формируют комплекс "ГАМК-рецептор - хлоридный канал" в субсинаптической мембране нейронов, играющий существенное значение в передаче возбуждения. Установлено, что бензодиазепины обладают свойством повышения устойчивости к боли за счет угнетения ее эмоционального компонента (300). Кроме того, облегчение ГАМКергической передачи сопровождается снижением болевой чувствительности, как проявление связи между системами ГАМК и опиоидных пептидов (230, 300).

Мидазолам сейчас устойчиво занимает место препарата первого выбора в педиатрической и взрослой анестезиологии для обеспечения необходимой седации при сложных диагностических процедурах, длительных вмешательствах на фоне местной или регионарной анестезии, проведении неинвазивных методов исследования у детей (КТ, МРТ, ПЭТ) (62, 73, 82, 170, 288). Используют внутримышечный, внутривенный, ректальный, интраназальный пути введения дормикума (175, 191, 193).

На рис. 1 представлены сведения о зависимости эффекта от дозы.

Как видно из представленных на рис.1 данных, необходимые для седации с сохранением сознания клинические эффекты вызываются небольшими дозами бензодиазепинов, а нежелательные последствия от введения бензодиазепинов снимаются небольшими дозами антагониста – флумазенила (анексата). Это позволяет, титруя препараты, довольно точно поддерживать необходимый уровень седации пациента. У мидазолама и флумазенила наиболее близкие в сравнении с другими бензодиазепинами периоды полувыведения: 90 мин. и 40 мин. (в среднем) соответственно.

В зависимости от фармакологической формы бензодиазепина, введенной дозы, состояния ферментных и экскреторных систем организма больного после окончания действия антагониста (флумазенила) может наблюдаться реседация или остаточная седация. На рис. 2 графически показана разница между этими двумя состояниями. Из представленных на рис. 2 графиках видно, что если после окончания действия флумазенила концентрация бензодиазепина в крови существенно не изменяется (большие дозы, нарушение выведения, активные метаболиты и пр.), то уровень угнетения сознания больного возвращается к исходному, т.е. к тому, который существовал до введения флумазенила. Антагонист в этом случае обеспечивает только своеобразное «окно». В обычных условиях за время действия флюмазенила происходит выведение бензодиазепина (пунктирная линия) и к моменту окончания действия флумазенила в крови больного концентрация бензодиазепина вызывает только легкий седативный эффект.

Очевидно, что меняя дозы и способ введения антагониста, можно управлять уровнем угнетения сознания больного в течение длительного времени, достаточного для полного выведения из организма бензодиазепинов. Какой бензодиазепин лучше выбрать для проведения седации с сохраненным сознанием? На наш взгляд, и по мнению большинства специалистов, оптимальный выбор – это мидазолам – водорастворимый препарат короткого действия (62, 73) . Он имеет реальные клинические преимущества перед другими бензодиазепинами, которые выпускаются в виде масляной эмульсии. При этом в связи с большей эффективностью мидазолама (в 3-4 раза) в сравнении с диазепамом, дозировка препарата должна соответственно уменьшаться.

Бензодиазепины	Эффект	Флюмазенил		Соединение с рецепторами (%)
Малые дозы	Анксиолизис		Большие дозы
	Противосудорожный			20-30
	Легкая седация			20-30
	Снижение внимания			20-30
	Амнезия			20-30
	Глубокая седация			50
	Мышечная релаксация			50
Большие дозы	Анестезия (гипноз)		Малые дозы	60-90

Рис. 1 Доза-эффект для бензодиазепинов и флумазенила