Фармакокінетика Всмоктування, розподіл, біотрансформація і виведення лікарських речовин з організму
Характер і сила дії лікарської речовини залежить перш за все від її хімічної будови, але дія проявляється лише при наявності відповідної концентрації в тканинах. Концентрація залежить від інтенсивності всмоктування в кров та лімфу, розподілу її в тканинах, біотрансформації та виведення з організму (нижче подано схему фармакокінетики лікарських речовин в організмі).
Латентний період між призначенням ліків і появою їх дії залежить від шляхів введення і швидкості всмоктування та проникнення до місця дії. Тривалість дії ліків визначається в основному інтенсивністю їх інакгивування та виведення з організму. Важливе значення при цьому також мають розподіл і депонування ліків у тканинах. Увесь період дії, включаючи час найвищої активності, визначається балансом між переліченими факторами.
Фізико-хімічні фактори, що впливають на проникнення ліків через мембрани
Досягаючи місця дії, лікарська речовина проходить ряд бар'єрів: клітинні мембрани епітелію шкіри або слизових оболонок, стінок капілярів, усіх без винятку тканин організму і субмікроскопічних органел кожної клітини, у т.ч. збудників захворювань. Та, незважаючи на морфологічні і функціональні особливості кожного виду мембран, транспортування лікарських речовин через них відбувається напрочуд подібно.
Клітинна мембрана складається з бімолекулярного шару ліпідів з обох сторін шару білка, між якими знаходяться заповнені водою пори. Товщина мембрани клітин різних органів становить близько 100 А° (ангстрем), діаметр мембран різних органів коливається від 4 до 40 А°. Ліпідна мембрана добре пропускає жиророзчинні, а водяні пори - водорозчинні речовини. Інтенсивність транспортування лікарських речовин залежить від таких фізико-хімічних особливостей: об'єм, просторова конфігурація молекул, ступінь іонізації, жиророзчинність іонізованих і неіонізованих форм.
Розрізняють чотири механізми транспортування хімічних речовин через біологічні мембрани: пасивна дифузія за градієнтом концентрації -у сторону нижчої концентрації; полегшена дифузія-фільтрація через пори мембран у вигляді комплексних сполук з іншими компонентами; активна дифузія-транспортування ферментами-переносниками проти градієнта концентрації з використанням енергії АТФ; піноцитоз -обволікання мембраною нерозчинних речовин з утворенням заглиблень, піноцитозних пухирців і вакуолей, які потім залишаються в цитоплазмі клітин.
Більшість лікарських речовин проникає через мембрани пасивним транспортуванням або за допомогою активних спеціальних транспортних систем. Мембрани не залучаються до пасивних транспортних процесів, оскільки лікарські речовини проходять через водяні пори або розчиняються в мембранній субстанції. Жиророзчинні речовини проникають через мембрани переважно пасивною дифузією. Інтенсивність транспортування при цьому прямо пропорційна концентрації речовини в мембрані і жиророзподільному коефіцієнту. Полярні і неполярні речовини, які погано розчиняються в ліпідах, проникають через водяні пори завдяки гідростатичній і осмотичній різниці з обох сторін мембрани.
Фільтрація - це загальний шлях переходу для більшості малих водорозчинних, полярних і неполярних сполук. Клітини ендотелію капілярів мають дуже великі пори (близько 40 ангстрем), тому пропускають такі великі молекули, як альбуміни, з плазми в міжклітинну рідину. І, навпаки, пори мембран еритроцитів, епітелію кишок мають діаметр близько 4 ангстрем, тому пропускають лише малі водорозчинні субстанції - воду та сечовину. Водорозчинні сполуки з молекулярною масою понад 100...200 кілодальтон не проникають через клітинні мембрани взагалі.
Більшість лікарських речовин є слабкими кислотами чи лугами, тому в розчинах знаходяться в іонізованому або неіонізованому стані. Іонізована частка, як правило, жиророзчинна й тому швидко дифундує через клітинну мембрану. Навпаки, неіонізована фракція не може проникати через мембрану, тому що не розчиняється в ліпідах або не проходить через пори завдяки своїх розмірів. Якщо іонізована фракція є слабким електролітом, то вона може проникати через мембрану відповідно до трансмембранного потенціалу. Отже інтенсивність дифузії буде залежати від величини рН середовища та самої речовини (нижче подано залежність ступеня іонізації саліцилової кислоти від величини рН).
При полегшеній дифузії транспортуються високо іонізовані сполуки і полярні молекули речовин, які в травному каналі із слизом утворюють нейтральні комплекси, що потім проникають у клітини.
Спеціалізовані транспортні системи забезпечують швидку доставку клітинам через мембрану необхідних органічних іонів і полярних молекул - цукор, амінокислоти, піримідини. Вони відрізняються від пасивних процесів тим, що проявляють селективність (вибірковість) і потребують витрат енергії. Відповідний переносник з однієї сторони мембрани утворює нестійкий комплекс з речовиною і дифундує на протилежну сторону мембрани проти градієнта концентрації, потім звільняється й повертається назад.
Шляхом активного транспортування проникають іони К+, №+, Сі-, амінокислот, відповідних сильних органічних кислот і лугів, іонізовані форми слабких електролітів тощо.