3.3.5. Противопротозойные средства

История изысканий и получения химиотерапевтических средств, эффективно действующих против различных видов про-тозоа (возбудителей сифилиса, амебной дизентерии, малярии, ге-моспоридий и др.), берет свое начало с конца XIX в. К началу XX в. было известно несколько химиотерапевтических средств, применяемых для лечения людей, больных болезнями, вызывае­мыми протозоа, — хинин, эметин и соединения ртути.

Затем к этим веществам добавились соединения висмута и органические соединения мышьяка, синтезированные П. Эрли-хом. В 90-х годах XIX в. было подмечено, что ряд красок, приме­няемых в бактериологической и гистологической практике, обла­дает антисептическим дезинфицирующим действием.

Эти данные послужили теоретической основой для проведения экспериментальных исследований антимикробной и антипрото-зойной эффективности красок.

В 1904 г. при экспериментальном трипанозомозе с положи­тельным результатом был применен трипанрот. В 1905 г. стало из­вестно о губительном действии на гемоспоридии трипанового си­него. С 1912 г. в ветеринарную медицину краски стали широко внедряться как эффективные лечебно-профилактические сред­ства.

Большие экспериментальные и клинические исследования по противопротозоиному действию многих химиотерапевтических веществ и органических красок провел В. Л. Якимов. Протозооло-гу В. Л. Якимову принадлежат 500 научных работ, 8 монографий. Им описано 130 новых для того времени видов протозоа патоген­ного характера с одновременным изучением противопротозойных фармакологических средств.

Дальнейший целенаправленный синтез веществ, обладающих эффективным антипротозойным действием, показал, что протозо-астатическим и протозоацидным действием обладают не только органические краски, но и многие соединения органической структуры, не относящиеся к группе красок.

Кроме средств целенаправленного синтеза с антипротозойным механизмом действия имеются соединения из группы антибиоти­ков, сульфаниламидов, нитрофуранов и производных 8-оксохино-лина и 4-хинолона, обладающих одновременно противомикроб-ным и антипротозойным действием.

В основе механизма действия противомикробных и антипрото-зойных химиотерапевтических веществ лежит ингибирование ме­таболических процессов в одной или нескольких биохимических цепях одновременно.

Ингибирующее действие химиотерапевтических веществ на метаболизм микроорганизмов и протозоа определяется как спе­цифичностью и уровнем обменных процессов у патогенных био­логических объектов, так и химической структурой молекулы химиотерапевтического вещества и макромолекулой (рецепто­ром) биопатогена, т. е. их взаимодействие на молекулярном уровне определяется взаимной или недостаточной комплемен-тарностью.

Под действием антипротозойных средств в клетках протозоа ингибируются биосинтез белка, каталитическая активность фер­ментов, биосинтез нуклеиновых кислот и нарушаются функции биологических мембран, прекращается их размножение и резко уменьшается токсинообразование.

У разных антипротозойных средств механизм действия имеет определенные различия: 1) соединения, угнетающие биосинтез ДНК (азидин, хинин, этидин, протидий, делагил и др.); 2) сред­ства, угнетающие биосинтез РНК (антрицид, наганин); 3) препа­раты, нарушающие биосинтез белка на рибосомах на различных стадиях (антибиотики пуромицин и пентамидин, наганин, эме­тин); 4) одновременно нарушающие биосинтез ДНК, РНК и бел­ка (флавакридин, аминоакрихин, пириметамин, метанбензокват, декоквинат, аминохинолят и др.); 5) вещества, угнетающие (бло­кирующие) сульфгидрильные (SH) группы ферментов (миарсе-нол, осарсол, новоарсенол, атоксил, трипарсамид); 6) соедине­ния, стимулирующие биосинтез интерферона (интерфероноген-ные вещества); 7) препараты, угнетающие биосинтез витаминов (сульфаниламиды угнетают биосинтез фолиевой кислоты; амп-ролиум ингибирует биосинтез витамина Bi — тиамина); 8) сред­ства, повышающие проницаемость биологических мембран (ант-рацид, монензин — соответственно клеточной и митохондриаль-ной).

Все антипротозойные вещества вводят животным в дозах, со­здающих в организме токсические концентрации, поэтому у жи­вотных возникают изменения на всех трех уровнях: метаболичес­ком (внутриклеточном), функциональном и структурном, глубина и ширина которых в основном определяется: химической структу­рой химиотерапевтического вещества, его дозой, кратностью, продолжительностью введения и видовыми и индивидуальными генетическими особенностями.

Все антипротозойные вещества в дозах, обеспечивающих про-тозоастатическое или протозоацидное действие, вызывают отри­цательные изменения в организме как в метаболизме, так и в фун­кциях. Анализ изменений, обусловленных химиотерапевтическими веществами антипротозойного действия, указывает на возник­новение глубоких дисфункций в центральной нервной системе, чаще всего протекающих в виде возбуждения в первой и угнетения во второй фазах действия; одновременно отмечаются судорожные явления со стороны скелетной мускулатуры; учащаются сердеч­ные сокращения; дыхание становится частым и поверхностным; усиливаются потоотделение, перистальтика кишечника и учаща­ется мочеотделение. Биохимические исследования показывают, что в организме нарушаются белковый, углеводно-энергетичес­кий, ионный обмены и кислотно-щелочное равновесие в крови. Очень часто угнетается гемопоэз, следствием чего являются лей­копения, лимфопения, эритропения и гемолиз форменных эле­ментов крови.

Отсюда возникает необходимость более обстоятельного изуче­ния фармакокинетики, фармакодинамики и механизма действия противопротозойных средств с одновременным изысканием средств, выполняющих роль биохимических патогенетических протекторов, которые бы позволили предотвратить или ослабить проявление отрицательных эффектов, вызываемых антипротозой-ными средствами.