3.3.3. Производные нитрофурана

В ходе синтеза и последующей апробации было определено, что ряд производных нитрофурана обладает достаточно сильным антимикробным и даже антипротозойным действием в отноше­нии трихомонад и лямблий. В химическом отношении они ха­рактеризуются наличием нитрогруппы (—N0₂) в положении С₅ и различной структурой радикала в положении С₂ фуранового ядра.

Хотя нитрофураны проявляют бактерицидное действие в отно­шении грамположительных и грамотрицательных микроорганиз­мов, однако в зависимости от химической структуры каждого со­единения этой группы определяется и некоторая специфичность антимикробного действия. Если фурацилин подавляет жизнедея­тельность грамположительных и грамотрицательных видов мик­роорганизмов, то фуразолидон наиболее эффективен в отноше­нии грамотрицательных микроорганизмов, а также трихомонад и лямблий, а фуразолин более резко подавляет грамположительные микробы. Фурагин и фурадонин высокоэффективны при инфек­циях, локализующихся по ходу мочеполовой системы.

Сущность механизма противомикробного действия нитрофу-ранов заключается в нарушении окислительно-восстановитель­ных процессов в микробной клетке. Нитрофураны при проник­новении в микроорганизм ведут себя как акцепторы ионов водо­рода, поэтому вступают в определенные конкурентные отноше­ния с естественными акцепторами ионов водорода в цепи окислительных процессов. В обычном течении жизненных про­цессов микроорганизма ионы водорода переносят на кодегид-разу (дифосфопиридиннуклеотид), дальше на флавоновый фер­мент, цитохромы и в итоге на аутоксидабельный фермент ци-тохромоксидазу. Таким образом, в этой биохимической цепи ионы водорода непрерывно передаются по цепи к концу соеди­нения — цитохромам.

Нитрофураны, находящиеся в микробной клетке, нарушают за­кономерный характер переноса ионов водорода и тем самым на­рушают естественный закономерный ход окислительно-восстано­вительных процессов в микроорганизме, что и обусловливает ан­тимикробный бактерицидный эффект.

Установлено, что чем активнее протекают процессы дыхания в микробной клетке, тем выше уровень антимикробного действия. Эти процессы более активно протекают у молодых, размножаю­щихся форм микроорганизмов.

Нитрофураны относительно удовлетворительно всасываются из кишечника и притом медленно, что позволяет организму 30— 40 % их выводить с каловыми массами. Резорбированная часть нитрофуранов в пределах 60—70 % создает максимальную концен­трацию в крови в течение 4—5 ч с последующим ее снижением до минимального уровня через 10—16 ч.

Параллельно скорости всасывания нитрофуранов создается их концентрация в крови. Введение нитрофуранов внутрь свиньям по 5—10 мг/кг их массы сохраняет антимикробный уровень в пре­делах 2—бмкг/мл на протяжении 10—12ч. С увеличением дозы концентрация в крови и тканях может достигнуть 23—32 мкг/мл крови.

В крови нитрофураны находятся в двух состояниях: свободном и связанном с белками крови на 25—90 % в зависимости от струк­туры молекулы, что приводит к потере биохимической активности у белков и нитрофуранов. Проникают в форменные элементы крови, а из межклеточных пространств диффундируют в органо­иды клетки. Больше всего с белками связывается фурацилин (91 %), меньше — фурадонин (58 %).

Нитрофураны в организме животных распределяются неравно­мерно, хотя и проникают из крови в различные органы, ткани, в анатомические полости (перитониальную, синовиальную и плев­ральную), а также в межклеточные пространства и в саму клетку. Они проходят через гистогематические барьеры, что позволяет им находиться в ликворе, крови плода в антибактериальных концент­рациях. Их концентрация в ликворе достигает бактерицидных размеров (14 мкг/мл).

Нитрофураны в крови и органах подвергаются биотрансформа­ции с образованием четырех соединений антиметаболического ха­рактера, и только один из них сохраняет антимикробную актив­ность. Уже через несколько часов после введения 20—40 % нитрофуранов подвергаются биотрансформации, поэтому из организма они выводятся частично в неизмененном, а в основном в изме­ненном виде.

Независимо от пути введения нитрофуранов выведение проис­ходит с мочой от 1,5 до 23 % в зависимости от вида животного и химической структуры нитрофурана. Выведение нитрофуранов с мочой происходит благодаря фильтрации в клубочках и секреции в извитых канальцах.

Труднорастворимые нитрофураны (фуразолидон и др.) в боль­шей степени выделяются с каловыми массами (13 %), а хорошо растворимые соединения с каловыми массами выводятся всего в пределах 0,5—2 % введенного количества. У лактирующих живот­ных небольшая часть нитрофуранов выводится с молоком.

Изложенные данные по фармакокинетике нитрофуранов свидетельствуют о том, что они в значительной степени био-трансформируются в организме, поэтому в малых количествах выводятся из организма в активном антимикробном состоянии, что и позволяет использовать пути выведения для терапевтичес­ких целей.

Нитрофураны одновременно с губительным действием на ряд микроорганизмов и протозоа вызывают серьезные изменения во внутриклеточном метаболизме животных, что, естественно, детер­минируется химической структурой соединения, дозой, продол­жительностью введения, а также видовыми и индивидуальными генетическими особенностями организма.

В общепринятой оптимальной терапевтической дозе (5 мг/кг массы животного) нитрофураны не вызывают существенных из­менений в организме животных. Однако в обмен аминокислот, белков, нуклеиновых кислот, углеводов, жиров, минеральных веществ, а также витаминов они вносят определенные измене­ния, имеющие положительную и отрицательную направлен­ность.

Под действием нитрофуранов иммунобиологическая реактив­ность организма повышается за счет активизации фагоцитоза, по­вышения адсорбционно-поглотительной функции РЭС печени и селезенки, увеличения комплементсвязывающих свойств сыво­ротки крови, повышения уровня у-глобулинов и антителообразо-вания. В этой дозе нитрофураны не влияют отрицательно на фор­мирование поствакцинального иммунитета.

С высоким терапевтическим эффектом их применяют при за­болеваниях, вызываемых грамположительными и грамотрицатель-ными видами микробов, крупными вирусами, гистоменами, гек-самитиями, бартонеллами, трипаносомами, лептоспирами, кок-цидиями. Эффективны в случаях резистентности микроорганиз­мов к антибиотикам и сульфаниламидам.

Применяют при стрептостафилококковом сепсисе, колисаль-монеллезной инфекции, гастрите, диспепсиях, протозойном энтерите, энтероколите, дизентерии, отечной болезни поросят, роже свиней, болезнях мочеполовой системы, акушерско-гинекологи-ческой, хирургической патологии и болезнях глаз.

Фурацилин (Furacilinum). Зеленовато-желтое или желтое, горь­кого вкуса, слаборастворимое в воде, кристаллическое вещество. Растворимость в дистиллированной воде и изотоническом раство­ре натрия хлорида равна 1:4200.

Выпускают таблетки по 0,1 г для перорального введения и по 0,02 г для приготовления растворов.

Вводят внутрь и применяют наружно. Из желудочно-кишечно­го канала всасывается удовлетворительно, поэтому антимикроб­ное действие проявляется в просвете кишечника и в целом орга­низме при септических процессах. С поверхности кожи резорби-руется плохо.

В организме распределяется неравномерно с преимуществен­ным сосредоточением в почках, печени, стенке желудка и кишеч­ника, крови. Из крови проникает в различные органы и анатоми­ческие полости, а также в биологические жидкости.

Некоторая часть фурацилина в тканях организма подвергается биотрансформации, поэтому из организма выводится в основном с мочой и молоком, а не резорбированная из кишечника часть — с каловыми массами.

Применяют при болезнях, сопровождающихся наслоением па­тогенной микрофлоры, а также при гнойных ранах, ожогах, язвах, конъюнктивитах и блефаритах, фурункулах, флегмонах, карбунку­лах в форме раствора 1:5000 или мази. Высокоэффективен при бактериальной дизентерии при введении внутрь с интервалом 6 ч, сальмонеллезе, колибактериозе, диспепсии. Используют для про­мывания мочевого пузыря и влагалища, а также других анатоми­ческих полостей.

Фуразолидон (Furazolidonum). Желтое или желто-зеленоватое, без запаха, слабогорького вкуса, нерастворимое в воде вещество.

Выпускают таблетки по 0,05 г и гранулы по 50 г в стеклянных банках.

Вводят внутрь и применяют наружно. Резорбция из кишечника происходит в количествах, достаточных для создания концентра­ции в крови и тканях и обладающих антимикробным действием в отношении чувствительных, преимущественно грамотрицатель-ных, видов микроорганизмов.

Распределяется в организме неравномерно с концентрацией в основном в почках, печени и стенке желудка и кишечника. В организме подвергается биотрансформации, поэтому выделяется из него в измененном виде в основном с мочой, калом и молоком.

Применяют при диспепсии, колибактериозе, сальмонеллезе, бактериальной дизентерии, а также при трихомонозе и лямблиозе. В растворе 1:25 000 фуразолидон применяют при ожогах и ране­вых инфекциях.

Резистентность микроорганизмов к фуразолидону развивается медленно и реже, чем к сульфаниламидам и антибиотикам.

фурадонин (Furadoninum). Желтое, горьковатого вкуса, слабора­створимое в воде, кристаллическое вещество.

Выпускают таблетки по 0,05 и по ОД г, растворимые в кишеч­нике; порошок.

Вводят внутрь. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо, поэтому через 30 мин в крови регистрируется мини­мальная, а через 60 мин — максимальная антимикробная кон­центрация.

Распределяется в организме неравномерно. Диффундирует из крови в различные органы и ткани. Биотрансформируется 60 %, а 40 % выводится с мочой в неизмененном виде. Уже через 60 мин в моче создается концентрация фурадонина, превышающая бакте-риостатическую.

Применяют при циститах, пиелитах, уретритах, пиелонефри­тах, акушерско-гинекологических болезнях, гепатитах и воспале­нии желчевыводящих путей; при пастереллезе кур, диспепсии те­лят и поросят.

Фурагин (Furaginum). Желтовато-оранжевое, кристаллическое, светочувствительное вещество, малорастворимое в воде.

Выпускают таблетки по 0,05 г; порошок.

Вводят внутрь и применяют наружно в форме раствора. При введении внутрь хорошо всасывается через стенку кишечника с достижением максимальной концентрации в крови через 2 ч. Че­рез 6—10 ч концентрация фурагина в крови и тканях понижается, а в моче повышается, достигая максимального уровня через 14 ч. В небольших концентрациях в моче его выявляют через 42 ч.

Фурагин кумулируется.

Применяют с высоким эффектом при болезнях мочеполовой системы, маститах в растворе в молочную цистерну 1:13 000 — 80 мл; в хирургической практике для орошения ран или в форме тампонов и примочек, а также для лечения гнойно-некротических болезней мягких тканей (флегмона, абсцесс, фурункул и др.); он может быть введен в брюшную и грудную полости; эффективен при ожогах, остеомиелитах; усиливает регенеративные процессы в ранах, активизирует деление клеток при раневом процессе; при болезнях глаз инсталлируют раствор на конъюнктиву.

Фурагин растворимый (Furaginum solubile). Смесь фурагина (10 %) с натрия хлоридом (90 %).

Выпускают порошок в банках по 100 г и капсулы по 0,05 г.

Препарат растворим в воде, поэтому его вводят внутрь и внут­ривенно для быстрого создания высокой концентрации в крови, а также интратрахеально, интрабронхиально и в полости.

По антимикробной активности равен фурагину.

Применяют при тяжелых формах течения инфекционно-воспа-лительных процессов, вызванных стафилококками, стрептококками и другими микроорганизмами, чувствительными к фурагину (сепсис, раневая гнойная инфекция, тяжелые ожоги, острые и хронические циститы, уретриты, пиелонефриты, холециститы, бронхиты, пневмонии, бронхопневмонии, анаэробная инфекция, болезни женских половых органов и другие патологии).

Наружно и внутривенно используют 1%-ный или 0,5%-ный ра­створ. Для этого 1 или 0,5 г препарата растворяют в 100 мл горячей воды для инъекций и фильтруют через фильтр-мимгипор или ан­тибактериальные стеклянные фильтры.

Внутрь назначают в капсулах после кормления по 1—2мг/кг массы животного 3 раза в день. Курс лечения 7—10 сут.

Фурапласт с перхлорвинилом (Furaplastum cum Perchlorvinylo). Состав на 100 мл (г): фурацилина 0,022; диметилфталата 2,2; перх-лорвиниловой смолы 5,75; ацетона 27,7; хлороформа 61,3. Светло-желтая, с запахом хлороформа, сиропообразной консистенции жидкость.

Выпускают в склянках из оранжевого цвета стекла по 50 мл. Хранят в защищенном от света и огня месте.

Применяют наружно при трещинах, царапинах, порезах и дру­гих мелких повреждениях кожи.

После обработки места травмы спиртом или пероксидом водо­рода наносят с помощью палочки тонкий слой препарата. Пленка держится 1—3 сут. При необходимости наносят повторно. Местно с целью лечения разных поверхностных патологических измене­ний на коже широко применяются и другие фурацилинсодержа-щие лекарственные формы: «Фастин», мазь «Фулевид», аэрозоль «Ливузоль», «Клефурин альгипор».