3.3.1.8. Антибиотики разных групп

В эту группу входят антибиотики с разной химической структу­рой, разными физико-химическими свойствами и противомик-робным спектром действия, но имеющие много общего в фарма-кокинетике, фармакодинамике и механизме действия. В нее включены рифамицин, рифампицин, ристомицин, фузидин, по-лимиксины Ми В, грамицидин и гемомицин (табл. 14).

Рифампицин SV (Rifampicinum). Природный антибиотик, про­дуцируемый лучистым грибом Streptomyces mediterrarici. В воде растворяется плохо, чувствителен к свету, кислороду и влаге воздуха.

Выпускают в капсулах по 0,15; 0,3; 0,45 г и в виде пористой массы в ампулах по 0,15г.

Исследования химической трансформации природных рифа-мицинов привели к получению полусинтетических рифамицинов, в частности рифампицина В.

При введении внутрь хорошо всасывается, и через 2—2,5 ч об­наруживается максимальная концентрация в крови. Антимикроб­ная концентрация в крови и органах поддерживается на протяже­нии 8—12 ч

Распределяется в организме неравномерно. Через гематоэнце-фалический барьер практически не проникает, а в асцитической и плевральной жидкостях содержится в пределах 50—80 % уровня в крови. Особенностью его кинетики является нахождение в печени и желчи в высоких концентрациях.

Основная масса (60—90 %) рифамицина выводится из организ­ма с калом в течение 8—24 ч. С мочой удаляется 2—8 %; неболь­шое количество подвергается биотрансформации.

Рифампицин отличается более широким противомикробным спектром действия, в том числе и на микобактерии, избиратель­ным влиянием на стафилококки, устойчивые к другим антибиотикам; его можно вводить внутрь, поскольку он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; хорошо проникает во все анато­мические полости, в том числе и через гематоэнцефалический ба­рьер; создается высокая концентрация в скелетных мышцах, мио­карде, печени, селезенке в пределах концентрации в крови. Хоро­шо проникает через биологические мембраны клеток.

В ветеринарной медицине рифампицин применяют под назва­нием «Рифавет» практически при болезнях, вызванных грамполо-жительными видами микроорганизмов, стойкими в отношении других антибиотиков; инфицировании кожи, мягких тканей; пневмониях, бронхопневмонии, плеврите, холециститах.

Ристомицин (Ristomycinum). Продуцент — Proactinomyces fructiveri var. ristomycini.

Выпускают в герметически закрытых флаконах по 250 000 ЕД.

Вводят внутривенно. Из желудочно-кишечного канала практи­чески не всасывается. После однократного внутривенного введе­ния противомикробная концентрация в крови сохраняется на протяжении 6 ч и более.

Хорошо проникает в различные органы, полости с созданием высоких концентраций. Наибольшее содержание антибиотика ре­гистрируется в почках, легких, селезенке, где его содержание пре­вышает уровень в крови, низкая концентрация — в сердечной мышце, печени и нервной ткани. Через гематоэнцефалический барьер не проникает, хорошо диффундирует в перитонеальную, плевральную и синовиальную полости, где его содержание дости­гает 25—50 % уровня в крови.

Из организма 80 % выводится с мочой в неизмененном виде в течение 30—60 ч. С калом вьщеляется всего 0,1—0,2 % введенного количества. Ристомицин биотрансформируется в пределах 20— 25%.

Эффективен при стафило-, стрепто- и пневмококковых сепси­сах и других патологиях, вызванных микроорганизмами, устойчи­выми к другим антибиотикам.

Фузидин (Fusidinum). Продуцирует гриб Fusidium coccimeum фузидиевую кислоту, из которой получают натриевую и диэтанол-аминовую соли. Структура молекул близка к структуре стероид­ных гормонов. Белое, кристаллическое, хорошо растворимое в воде вещество; диэтаноламиновая соль тоже хорошо растворима в воде.

Выпускают в таблетках по 0,125 и 0,25 г. Вводят внутрь.

Диэтаноламина фузидат выпускают в герметически закрытых флаконах по 0,25 и 0,5 г. Вводят внутривенно.

Из желудочно-кишечного канала фузидин всасывается хорошо с достижением максимальной концентрации в крови через 2—3 ч, с сохранением на оптимальном антимикробном уровне в течение 24 ч.

Распределяется в организме неравномерно, однако хорошо проникает в органы и анатомические полости (плевральную, ас-цитическую и синовиальные), где их концентрация достигает 35— 50%-ного уровня в крови. В очагах воспаления концентрация ан­тибиотика равна 40—60 %, а в костной ткани и секвестрах — 20— 40 %. В небольших концентрациях содержится в ликворе, но не­плохо диффундирует через плацентарный барьер.

Выводится из организма с мочой (0,1 %), калом (10—15 %) и молоком (0,5—1 %). Вся остальная масса введенного фузидина превращается в организме в неактивные в биологическом отноше­нии соединения.

Применяют внутрь при стафилококковых септицемиях, пнев­мониях, остеомиелитах, флегмонах, абсцессах. В сочетании с по­лусинтетическими пенициллинами и тетрациклинами химиотера-певтический эффект усиливается.

Полимиксина М сульфат (Polymyxini M sulfas). Продуцент — споровые бактерии Bacillus polymyxa. Белое, кристаллическое или пористое, горьковатого вкуса вещество, растворимое в воде. В 1 мг содержится 8000 ЕД.

Выпускают в герметически закрытых флаконах по 500 000 и 1 000 000 ЕД; в таблетках по 500 тыс. ЕД; мазь по 20 000 ЕД в 1 г.

Из желудочно-кишечного канала всасывается плохо, поэтому действует преимущественно как химиотерапевтическое вещество в желудке и кишечнике.

При парентеральном введении быстро всасывается и через 30 мин обнаруживается в крови, через 2 ч его концентрация дости­гает максимального уровня. Сохраняется оптимальная антимик­робная концентрация на протяжении 6—8 ч. Такой путь введения вызывает сильное нейро- и нефротоксическое действие, поэтому парентеральное введение не рекомендуется.

Полимиксин М применяют преимущественно наружно в фор­ме мазей, линиментов, растворов. Растворы готовят перед приме­нением с содержанием 10 000—20 000 ЕД/мл.

Губительно действует преимущественно на грамположитель-ные виды микроорганизмов. Применяют внутрь при энтероколи­тах, диспепсиях, сальмонеллезе, колибактериозе, пуллурозе; на­ружно — при инфицированных ранах, флегмонах, абсцессах, яз­вах, пролежнях, ожогах; непосредственно в опухоль вводят при актиномикозе.

Полимиксина В сульфат (Polymyxini В sulfas). Кристаллическое или пористое вещество белого цвета с желтоватым оттенком, гиг­роскопическое, растворимое в воде.

Выпускают во флаконах по 250 000 и 500 000 ЕД. Вводят внут­римышечно, внутривенно и внутрь.

При парентеральном введении быстро всасывается и через 30 мин обнаруживается в крови с достижением максимальной концентрации через 2 ч. Оптимальная противомикробная концен трация поддерживается 6 ч. Распределяется неравномерно с наи­большим содержанием в печени и почках. Плохо диффундирует в анатомические полости, где концентрация (15—25 %) недостаточ­на для бактериостатического действия. Через гематоэнцефаличес-кий барьер не проходит.

Выводится из организма с мочой (до 60 % в течение 3—4 сут) и в небольшом количестве с калом. 35—45 % полимиксина В в орга­низме подвергается биотрансформации. Соединения биопревра­щений выводятся также с мочой.

Отрицательными фармакодинамическими эффектами являют­ся: ослабление проведения импульсов через мионевральный си­напс, что обусловливает миорелаксацию; угнетение ЦНС и выра­женное нефротоксическое действие.

Полимиксин В эффективен при сепсисе, пневмонии, менинги­те, хирургической инфекции мягких тканей и слизистых оболо­чек; инфекционной патологии желудочно-кишечного канала и мочевыводящих путей.

Противопоказано применение при беременности, пониженной функции почек, миастении, в сочетании с миорелаксантами и аминогликозидами.

Грамицидин (Gramicidinum). Продуцент — споровая палочка Bacillus brevis. Светло-желтая жидкость.

Выпускают 2%-ный спиртовой раствор в ампулах. С водой об­разует опалесцирующие, образующие пену при взбалтывании ра­створы. Паста грамицидиновая — официнальная.

Применяется только местно. Исходный 2%-ный раствор разво­дят перед применением стерильной дистиллированной водой в 100—200 раз или в 100 раз 70%-ным этиловым спиртом. Можно приготовить и жировой раствор, для чего исходный раствор разво­дят в 25—30 раз касторовым маслом, рыбьим жиром или ланоли­ном.

Водным и спиртовым раствором пропитывают тампоны или повязки при лечении инфицированных язв, пролежней, ожогов, обморожений, остеомиелита, эмпием, флегмон, фурункулов, кар­бункулов, а также при пиодермитах, воспалении уха.

Пасту в основном применяют при лечении ожогов, ран, обмо­рожений.

Гелиомицин (Heliomycinum). Продуцент — лучистый гриб Actinomyces flavochromogenes var. heliomycini.

Выпускают 4%-ную мазь на вазелиново-ланолиновой основе.

Применяют при пиодермии, экземах, трещинах, пролежнях, язвах и других патологиях кожи и мягких тканей. Наносят на па­тологически измененный участок 1—2 раза в сутки.

За последние годы в нашей стране и за рубежом в практику ветеринарии стали поступать антибиотические препараты комплекс­ного состава, обеспечивающие синергическое или потенцирую­щее противомикробное действие с одновременным усилением бактериостатического и бактерицидного эффектов. На организм животного они также действуют комплексно.

Биофарм 120 (Biopharm 120). Сочетание тилозина (тилана) и хлортетрациклина (биовита 80 или 120).

Леванзам (Levansam). Сочетание левомицетина и рифампи-цина.

Леутицин (Leuticin). Сочетание тетрациклина гидрохлорида и эритромицина.

Лекомицин A (Lecomycin А). Сочетание линкомицина гидрохло­рида с гентамицина сульфатом.

Оксикан (Oxicanum). В состав входят окситетрацин, канами-цин, лимонная кислота, сахароза или лактоза.

Полиген сухой (Polygenum siccum). Сочетание полимиксина М сульфата и гентамицина сульфата.

Полиген раствор (Solutio Polygenum). В растворе содержатся по­лимиксина М сульфат и гентамицина сульфат.

Ривациклин (Rivacyclinum). Комплекс тетрациклина, рифампи-цина и витаминов группы В.

Рифан (Rifanum). Сочетание рифампицина и канамицина моно­сульфата.

Рифопол (Rifopolum). Комплекс рифампицина и полимиксина.

Рифациклин (Rifacyclimim). Сочетание рифампицина и тетра­циклина.

В качестве химиотерапевтических веществ названные антибио­тики при их парентеральном и внутреннем введении и наружном применении преимущественно действуют бактериостатически и иногда бактерицидно в отношении грамположительных видов микроорганизмов.

Сущность механизма противомикробного действия состоит, как и у других антибиотиков, в подавлении внутримикробных об­менных процессов. Механизм действия полимиксинов заключает­ся во взаимодействии их молекул с фосфолипидами цитоплазма-тической мембраны, следствием чего является образование комп­лексов с одновременным нарушением ее порозности. Фузидин подавляет биосинтез белка на рибосомах на его первой стадии, т. е. транспортировке аминокислот. Ристомицин подавляет био­синтез компонентов, необходимых для построения плазматичес­кой мембраны. Рифампицин ингибирует синтез РНК через обра­зование комплекса с ДНК-зависимой РНК-полимеразой. Меха­низм губительного действия на микроорганизмы грамицидина и гелиомицина не выявлен, тем более противомикробный эффект у грамицидина двойной, поскольку препарат приготовлен на этило­вом спирте.

При наружном применении антибиотиков любой структуры основной химиотерапевтический эффект определяется антимик­робным действием на чувствительные патогенные микроорганиз­мы, следствием чего являются приостановка токсинообразования, подавление размножения микроорганизмов и ликвидация нагное­ния, что в итоге ускоряет процессы регенерации тканей. Всасыва­ние антибиотиков из патологических очагов кожи и мягких тка­ней происходит в малых количествах, поэтому этот путь резорб­ции антибиотиков существенно не влияет на организм в целом. Для фармакодинамики и фармакокинетики ристомицина и фузи-дина характерна кумуляция.

Фармакодинамический спектр изменений, естественно, явля­ется более выраженным при парентеральных путях введения (внутримышечном, внутривенном) и при внутреннем введении в случаях хорошего всасывания из желудочно-кишечного канала.

Основная масса антибиотиков, введенных парентерально, по­ступает в кровь, а при внутреннем введении в кровь поступает меньшая часть, поэтому концентрация в крови и органах изме­няется соответственно резорбированному количеству антибиоти­ков.

Независимо от резорбированного количества любого из анти­биотиков некоторая часть их диффундирует в межклеточные про­странства и дальше непосредственно в цитоплазму и органоиды клеток, ингибируя внутриклеточные процессы.

По органам и внутри клетки антибиотики распределяются не­равномерно, что определяется комплементарностью клеток орга­нов и макромолекул (рецепторов), расположенных в цитоплазма-тической мембране, органоидах и цитозоли. Взаимодействие мо­лекул антибиотиков с рецепторами обусловливает образование комплекса рецептор—молекула антибиотика с неизбежным гене­рированием стимула отрицательной или положительной направ­ленности на внутриклеточный метаболизм. Названные антибио­тики в терапевтических дозах ингибирующе влияют на внутрикле­точный обмен. Отрицательные изменения во внутриклеточном метаболизме сопровождаются соответствующими изменениями в физиологических функциях клеток, органа, системы и организма в целом с возможной преимущественной регистрацией изменений в некоторых системах.

При применении полимиксина отмечаются угнетение ЦНС и ослабление передачи импульса в мионевральном синапсе, вплоть до развития атаксии и снижения зрения и слуха.

В фармакодинамике ристомицина отмечается ингибирующее действие на внутриклеточный метаболизм стволовых клеток кост­ного мозга, следствием чего являются лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Фузидин, рифампицин с различной степенью выраженности вызывает отрицательные изменения (повышение секреторно-мо-торной функции с развитием поноса, снижение каталитической активности ферментов и др.) в пищеварительной системе.

Определенные изменения в соотношении видов желудочно-кишечной микрофлоры вносят полимиксины, рифамицины и ри-фампицины (уменьшается поступление в кровь биологически ак­тивных веществ микробного происхождения).

Рифампицин в большей степени по сравнению с другими анти­биотиками подавляет функции печени и особенно пигментообра-зовательную и детоксицирующую.

Нефротоксическое действие проявляется в форме анурии, ге­матурии, цилиндрурии и повышенного содержания остаточного азота при парентеральном введении антибиотиков. Несомненно, отрицательные эффекты в почках развиваются как следствие со­средоточения в клетках тканей мочеобразовательной системы вы­соких концентраций антибиотиков, что не только приводит к глу­боким изменениям в клетках и нарушениям их функций, но и к десквамации эпителия.