3.3.1.6. Аминогликозиды

В группу аминогликозидов входят вещества, структура молекул которых обязательно включает такой компонент, как 2-дезокси-Д-стрепамин, имеющие одинаковый противомикробный спектр и механизм противомикробного действия, очень сходную фармако-кинетику, фармакодинамику и механизм действия на организм животных. В составе этой группы находятся природные (стрепто­мицин, неомицин, мономицин, канамицин, гентамицин, тобро-мицин и сизомицин) и полусинтетические (амикацин, нетилми-цин и др.) аминогликозиды.

Аминогликозиды имеют широкий противомикробный спектр действия. К ним чувствительны многие виды грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Отдельные антибиотики этой группы эффективно действуют в отношении микобактерий туберкулеза, синегнойной палочки и простейших. Из болезней с преимущественной локализацией процесса вдоль желудочно-ки­шечного канала наиболее эффективны при патологиях, вызывае­мых сальмонеллами, шигеллами, стафилококками, амебами.

Резистентные штаммы образуются постепенно. Штаммы, рези­стентные к стрептомицину, остаются чувствительными к другим аминогликозидам. Устойчивые к стрептомицину, неомицину, ка-намицину и мономицину, сохраняют чувствительность к гентами-цину.

Механизм образования резистентных штаммов состоит в про­дуцировании этими штаммами специфических энзимов, осуще­ствляющих инактивацию антибиотиков. Открыты и описаны три механизма инактивации аминогликозидов: ацетилирование NH₂-группы; аденилирование или фосфорилирование ОН-группы. Биосинтез ферментов, инактивирующих аминогликозиды, осуще­ствляется структурами плазмид.

Аминогликозиды малоэффективны при заболеваниях, вызыва­емых стрептококками, пневмококками, энтерококками, клостри-диями, вирусами.

Механизм противомикробного действия аминогликозидов со­стоит в нарушении процесса трансляции с иРНК в зоне рибосом. Это происходит из-за образования комплекса молекул аминогли­козидов с 30S-субъединицей рибосомы, следствием чего является нарушение считывания генетического кода, сопровождающееся изменением последовательности присоединения аминокислот к полипептидной цепочке. Кроме того, стрептомицин, нарушая по-розность цитоплазматической мембраны, способствует вытека­нию в окружающую среду аминокислот, нуклеотидов и ионов ка­лия, т. е. компонентов, необходимых для биосинтеза нуклеиновых кислот и белков.

Аминогликозиды в практике ветеринарной медицины широко используют в различных лекарственных формах, позволяющих обеспечить наилучшую биодоступность и высокий химиотерапев-тический эффект. Для парентерального введения их выпускают в стерильных порошках, расфасованных в герметически закрытые флаконы или в форме раствора в ампулах. Часто аминогликозиды применяют в форме таблеток и капсул, а также суппозиториев для введения в полости. Нередко применяют в форме раствора для аэрозолей, интратрахеального и внутриполостного введения. Про-тивомикробную эффективность антибиотиков этой группы ис­пользуют в форме мазей и растворов при ряде патологических со­стояний кожи, мягких тканей и слизистых оболочек.

Всасывания с поверхности кожи не происходит, а из патологи­ческих очагов мягких тканей резорбция есть, но в малых объемах.

Аминогликозиды плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта (2—3 % введенного количества), поэтому фармакодинами-ческий и химиотерапевтический эффекты в основном распростра­няются на желудочно-кишечный тракт, где их концентрация дос­тигает высоких показателей.

При аэрозольном и интратрахеальном введениях резорбция аминогликозидов происходит в малых количествах, поэтому хи-миотерапевтические эффекты имеют преимущественно локальное значение. При оральном и интратрахеальном путях введения ами­ногликозиды взаимодействуют с хеморецепторами слизистых обо­лочек, что не исключает и рефлекторного пути воздействия на организм.

При парентеральных путях введения (внутримышечный, внут­ривенный, внутриполостной и др.) всасывание происходит быст­ро, особенно при первых двух, поэтому в крови и других тканях концентрация аминогликозидов достигает максимальных величин через 30—60 мин с поддержанием оптимального противомикроб-ного уровня в пределах 6—10 ч. Исходя из этого, рекомендуется вводить их парентерально с интервалом 8—12 ч, так как при по­вторных введениях время оптимальной концентрации удлиняется до 10-14ч (табл. 12).

Аминогликозиды в организме в целом и в отдельных клетках распределяются неравномерно. Наиболее высокие концентрации аминогликозидов регистрируются в почках, несколько ниже их уровень в печени и желчи, легких, слизистой желудка и кишеч­ника. Меньше всего их в ликворе и тканях нервной системы, до­стигающее иногда 10—20 % (при введении амикацина и гентами-цина).

Большинство аминогликозидов хорошо диффундирует в пе-ритонеальную, плевральную, перикардиальную и синовиаль­ную полости, где их концентрация в жидкостях и экссудате дос­тигает 50—100 % уровня в крови. Через гистогематические барь­еры проникают по-разному: через гематоэнцефалический про­ходят в малых количествах (2—4 %, максимально 10—20 % концентрации в крови), а через плацентарный диффундируют хорошо с созданием концентрации в крови плода от 15 до 100 % и в амниотической жидкости 25—50 % концентрации в крови матери.

Значительная часть введенных аминогликозидов выводится из организма в неизмененном виде и только в пределах 10—15% подвергается биотрансформации или 2—4 % — кумуляции в пери-лимфе. Из организма при парентеральных путях введения пре­имущественно (60—90 %) выделяется с мочой и только 2—3 % вве­денного количества антибиотика выделяется с калом, тогда как при пероральном введении основная масса антибиотика (80— 90 %) выводится с калом и только 0,17—2 % — с мочой. Наиболь­шее количество антибиотика с мочой (60—80 %) выводится в пер­вые 6—8 ч, а остальное количество — через 24 ч. У лактирующих животных только некоторая часть антибиотика выводится с моло­ком с достижением 100%-ного уровня в крови. Аминогликозиды выводятся через легочную ткань (в пределах 5—10 % концентра­ции в крови).

Аминогликозиды из крови проникают в большинство органов и тканей, находясь в них в разных концентрациях. Из межклеточ­ных пространств они попадают в клетки, где распределяются не­равномерно с преимущественным сосредоточением в митохонд­риях, лизосомах и рибосомах, т. е. структурах, где больше всего сосредоточено комплементарных рецепторов к аминогликозидам. Распределяются по органам, тканям и органоидам по принципу наибольшей комплементарности и плотности макромолекул (ре­цепторов) и компетентности клеток. Образование комплексов между рецепторами и молекулами аминогликозидов сопровождается генерированием стимула с полярным влиянием его на окис­лительно-восстановительные процессы.

Аминогликозиды в норме слабо проникают через гематоэнце-фалический барьер. Однако с повышением дозы до токсической и при воспалении мозговых оболочек, а также самой нервной ткани диффузия аминогликозидов в ликвор и нейроны повышается. Эк­спериментальными исследованиями установлено, что аминогли­козиды в оптимальных терапевтических дозах в нейронах всех от­делов ЦНС вызывают изменения преимущественно катаболичес-кой направленности. В частности, в нейронах снижается содержа­ние нуклеопротеидов, нуклеиновых кислот, аминокислот, гликогена, гликопротеидов и др. В области нервных окончаний и в самих нервных волокнах изменения характеризуются раздраже­нием, а также распадом на фрагменты отдельных волокон. Мор­фологические изменения в различных структурах ЦНС имеют разнообразную глубину, начиная от выраженной дистрофии до глубокого зернисто-глыбчатого распада нередко с выраженным дегенеративным процессом. Особенно глубокие морфофункцио-нальные изменения имеют место по ходу VIII пары черепно-моз­говых нервов, в частности в кохлеарном, вестибулярном аппаратах и их центрах.

Н егативное действие аминогликозидов распространяется и на синапсы с локализацией в различных структурах ЦНС, а также на нервно-мышечные синапсы. В синапсах тормозится передача им­пульсов из-за недостаточности ацетилхолина и снижения чувстви­тельности холинорецепторов, т. е. они вызывают эффект миоре-лаксации. Все сказанное указывает на нейротропность влияния аминогликозидов.

Аминогликозиды в повышенных дозах в железах эндокринной системы снижают гормонообразование. Изменения в нейроэндокринной системе метаболического, функционального и морфоло­гического характера неизменно сопровождаются соответствующи­ми изменениями во всем комплексе обмена белков, жиров, угле­водов, витаминов, ферментов, минеральных веществ, в том числе и таких биологически активных веществ, как нейромедиаторы, у-глобулины, компоненты макроэргической системы (АТФ, ГТФ и др.).

При парентеральном введении аминогликозиды на 70—90 % выводятся с мочой в активном состоянии в результате фильтрации в клубочках. В течение короткого времени (6—8 ч) через почки выделяется основная масса введенного антибиотика, поэтому в клетках нефронов создается высокая концентрация антибиотика, в значительной степени нарушающая внутриклеточный обмен вплоть до десквамации эпителия в канальцах и клубочках. След­ствием таких изменений являются протеинурия, гематоурия, ци-линдрурия, повышение уровня остаточного азота в моче. Последний показатель свидетельствует также об ускоренном повышен­ном распаде белков в организме.

В практической ветеринарной медицине аминогликозиды эф­фективно применяют при сальмонеллезе, пастереллезе, колибак-териозе, некробактериозе, лептоспирозе, листериозе, маститах, метритах, бронхопневмонии, плевритах, перитонитах, бешенстве, чуме бруцеллезе, туберкулезе, дизентерии, диспепсиях, инфици7 рованной патологии мягких тканей.

Используют антибиотики с учетом их наибольшего бактерио-статического или бактерицидного влияния (см. табл. 12).