3.3.1.5. Макролиды

В группу макролидов входят антибиотики, в структуре молекул которых присутствует макроциклическое лактомное кольцо, свя­занное с одним или несколькими остатками углеводородов. Данная группа антибиотиков представлена в ветеринарной фарма­кологии эритромицином, олеандомицином, тилозином (его со­лями — тиланом и фармазином, тилозинсодержащим препара­том фрадизином, а также олететрином -— смесь 1 части олеандо-мицина фосфата и 2 частей тетрациклина). Тилозин и тилозин-производные препараты применяют только в ветеринарной медицине для лечебно-профилактических и ростостимулирую-щих целей.

По противомикробной активности макролиды относятся к ан­тибиотикам с широким спектром антимикробного действия. К ним проявляют высокую чувствительность преимущественно грампо-ложительные виды микроорганизмов (стафилококки, стрептокок­ки) и грамотрицательные кокки. Они эффективно подавляют рик-кетсии, микоплазмы, бруцеллы и грамположительные палочки возбудителя сибирской язвы, коринобактерии, клостридии. Устой­чивы к макролидам грибы, вирусы, грамотрицательные бактерии и др.

Устойчивые штаммы микроорганизмов проявляют перекрест­ную резистентность. Микроорганизмы, устойчивые к стрептоми­цину, пенициллину, тетрациклинам, левомицетину, сохраняют чувствительность к макролидам, поэтому эту группу антибиоти­ков чаще используют как резервную при заболеваниях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к антибиотикам.

Механизм противомикробного действия состоит в подавле­нии биосинтеза белков на рибосомах в результате образования комплекса с одной из ее субъединиц, что исключает необходи­мую последовательность присоединения аминокислот к форми­рующейся пептидной цепочке. С целью усиления противомик­робного действия и уменьшения возможности получения резис­тентных штаммов рекомендуется сочетать макролиды с тетра-циклинами (олететрин) или другими химиотерапевтическими веществами.

Резистентность к макролидам развивается быстро.

Биологическая активность измеряется в ЕД. В 1 мг содержится 1000 ЕД (табл. 11).

М акролиды и макролидосодержащие препараты выпускают в различных формах для перорального (порошки, таблетки, капсу­лы) и парентерального (растворы, стерильные сухие вещества в герметически закрытых флаконах) введения, а также для наружно­го применения (мази). При энтеральном и парентеральном путях введения всасывание антибиотиков, их солей и комбинированных препаратов происходит быстро и достаточно полно, что позволяет создать в крови и органах животного в течение 10—15 мин макси­мальную противомикробную концентрацию: при внутримышеч­ном введении — через 30—60 мин и при пероральном — через 2— 3 ч. Пиковая концентрация быстро (через 2—3 ч) начинает сни­жаться и сохраняется на оптимальном противомикробном уровне в течение 48 ч. Интервалы введения в среднем находятся в преде­лах 6—8 ч и в некоторых случаях 12 ч, чем и определяется регла­ментация применения макролидов при нормальном функциони­ровании почек и печени (см. табл. 11).

Распределение макролидов в организме и в пределах отдельных клеток неравномерное. В более высокой концентрации макроли-ды содержатся в почках, печени, легких, лимфоузлах, селезенке, скелетной мышце, щитовидной и предстательной железах. Через гистогематические барьеры проникают плохо, поэтому концент­рация в ликворе достигает 0,04—0,08 мкг/мл. Диффундируют в пе-ритонеальную, плевральную и синовиальную полости, где содер­жатся в пределах 15—30 % уровня в крови. Преодолевают плацен­тарный барьер, что обеспечивает их содержание в крови плода в пределах 10—15 %.

Значительное количество макролидов (40—65 %) в организме подвергается биотрансформации, поэтому из организма в изме­ненном и частично в неизмененном состоянии выделяются с мо­чой, калом, молоком. От парентерально введенного количества макролидов с желчью выделяется 20—30 %. Основное количество антибиотиков выводится с мочой, где концентрация их достигает 300 мкг/мл. У лактирующих животных уровень в молоке достигает 50 % уровня в крови.

М олекулы макролидов хорошо проникают через биологичес­кие мембраны клеток и их органоиды. Внутри клеток они содер­жатся во всех внутриклеточных структурах, но более высоких кон­центраций достигают в митохондриях и эндоплазматическом ре-тикулуме, где и локализуется основная масса рецепторов, компле­ментарных макролидам, с которыми они преимущественно взаимодействуют с образованием комплекса и неизбежным гене­рированием стимула полярной направленности. Генерированный стимул трансформируется в цепи последовательно и взаимосвя­занно текущих биохимических реакций и влияет частично стиму­лирующе, а преимущественно ингибирующе на внутриклеточный метаболизм. С изменением внутриклеточного метаболизма соот­ветствующе изменяются физиологические функции клеток, в том числе митоз и гаметообразование.

Установлено, что изменения в обмене веществ под действием макролидов касаются всего комплекса анаболических и катаболи-ческих процессов как при непосредственном, так и при опосредо­ванном действии. Под действием макролидов в малых и средних дозах в организме повышают гормоно-, коферменто-, ферменто-, белково-, антителообразовательные и другие биосинтетические процессы с одновременным усилением депонирования углеводов (гликогена) и процессов энергообразования, что, естественно, со­провождается повышением общей резистентности организма. Под действием этих же антибиотиков в больших дозах кратковремен­ное усиление анаболической направленности процессов сменяется продолжительными и сильно выраженными изменениями ка-таболической направленности всего комплекса внутриклеточных биохимических реакций.

Отрицательные изменения в обменных процессах усугубляются выносом из организма с калом, яйцами и мочой витаминов, ами­нокислот, макро- и микроэлементов, поскольку все эти вещества имеют соответствующее значение в биосинтезе ферментов и бел­ков структурного и динамического назначения.

В определенной степени отрицательно влияют макролиды на разные виды обмена и через подавление ими полезной желудоч­но-кишечной микрофлоры, осуществляющей биосинтез необхо­димых для организма биологически активных веществ (витами­нов, аминокислот, белков, ферментов, гормонов и др.), и подав­ление целлюлозолитических процессов, особенно в рубце жвач­ных.

В химиотерапевтическом отношении макролиды наиболее эф­фективны при пневмониях, пневмоплевритах, бронхопневмони­ях, болезнях с локализацией в желче- и мочевыводящих путях, ма­ститах, перитонитах, сепсисе, пастереллезе, лептоспирозе, брадзо-те, болезнях желудочно-кишечного тракта, кокковой этиологии; дизентерии, эндометритах, флегмонах, инфицированных ранах и других заболеваниях, вызванных микроорганизмами, устойчивы­ми к другим антибиотикам.

Широкое распространение в ветеринарной медицине из груп­пы макролидов получили антибиотик тилозин и его соли (тилозин сульфат, тилозин фосфат и тилозин тартрат), применяемые с ле­чебной, профилактической и ростостимулирующей целью. В Рос­сии и за рубежом производят много препаратов, базовой основной которых является тилозин. Некоторые из препаратов тилозина отечественного и зарубежного производства применяют внутрь (тиловет 10%-ный — Tylovet 10 %; тиловет 25%-ный — Tylovet 25 %; фармазин — Pharmasin; фрадизин-50 — Fradisin-50) и парентераль­но (тилозин 200 — Tylosinum 200; тилозин 50 — Tylosinum 50). На­ружно применяют мазь эритромициновую — Unguentum Erythro­mycin!.

Фрадизин-50 (Fradisin-50). Белый, горький, гигроскопичный порошок, легкорастворимый в воде. Активно действующее веще­ство — тилозин тартрат. Выпускают в банках по 80 г. Вводят внутрь.

Антибиотик с широким противомикробным спектром дей­ствия, и особенно к нему чувствительны стафилококки, стрепто­кокки, пастерелеллы, пневмококки, микоплазмы, клостридии, спирохеты и др. Из желудочно-кишечного канала всасывается хо­рошо, обеспечивая терапевтическую концентрацию в крови в те­чение 12 ч. Выводится из организма с калом и мочой.

Дозы внутрь: при инфекционном синусите индеек — 2 г/л воды с профилактической и 4 г/л воды с лечебной целью 2 раза в сутки; при гастроэнтероколитах и бронхопневмонии телят и поросят — 10мг/кг массы животного в течение 10—15 сут с профилактичес­кой и 10—20 мг/кг в течение 5—7 сут с лечебной целью.

Тиловет 10%-ный (Tylovet 10 %). Светло-коричневый со слабым специфическим запахом порошок. Действующее вещество —ти-лозин фосфат в количестве 10 %.

Выпускают в пакетах по 500 г и мешках по 20 кг. Вводят внутрь.

Чувствительны грамположительные и грамотрицательные бак­терии, микоплазмы, спирохеты. Всасывается удовлетворительно, метаболизируется, из организма выделяется в измененном и неиз­мененном виде с мочой, калом, молоком и яйцами.

Применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными к тилозину бактериями, микроплазмами, спирохетами.

Дозы: свиньям при дизентерии — 200—1000 г/т корма в течение 14 сут; при спирохетозе — 5 кг/т в течение 5—7 сут; птицам — 8— 10 кг/т в течение 3—5 сут.