3.3.1.3. Цефалоспорины

К группе цефалоспоринов относятся природные и многочис­ленные полусинтетические соединения, в структурной основе ко­торых лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота с содержанием (3-лактамного кольца, что в определенной степени роднит их с пе-нициллинами.

Некоторые различия в структуре молекул цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами обеспечивают им устойчивость к стафилококковой пенициллиназе и их высокую противомикроб-ную эффективность в отношении устойчивых к бензилпеницил-лину пенициллиназообразующих стафилококков. Физико-хими­ческие различия полусинтетических цефалоспоринов определяют их некоторые различия в спектре противомикробного действия, а также в фармакокинетике ^и фармакодинамике (табл. 9 и см. рис. 41).

После выделения первого природного антибиотика цефалоспо-рина из культуры гриба Cephalosporium acremonium стали в широ­ких масштабах производить полусинтетические цефалоспорины по методу получения полусинтетических пенициллинов.

В настоящее время все цефалоспорины делятся на четыре под­группы: 1) антибиотики первого поколения — цефалоридин, це-фазолин и цефалотин; 2) цефалоспорины второго поколения — цефуроксим, цефотетам, цефокситин и др.; 3)цефотаксим и др.; 4) цефпиром. Цефалоспорины первого поколения обладают высо­кой противостафилококковой активностью, в том числе и против пенициллиназообразующих стафилококков и стрептококков, кро­ме энтерококков и гонококков; второй очереди — высокой проти­востафилококковой активностью, в том числе и в отношении пе-нициллиноустойчивых штаммов; третьего и четвертого поколений имеют более широкий противомикробный спектр действия по сравнению с цефалоспоринами первого и второго поколений — они эффективны в отношении эшерихии, клебсиеллы, протеев и др. Максимальный антимикробный спектр действия у цефало­споринов четвертого поколения.

Обладая более широким противомикробным спектром дей­ствия, чем пенициллины, они могут быть эффективно применены при тех же болезнях, что и пенициллины, т. е. к ним чувствительны грамположительные и многие виды грамотрицательных мик­роорганизмов. Они взывают бактерицидный эффект в отношении грамположительных и грамотрицательных кокковых бактерий: эшерихий, сальмонелл, шигелл, спирохет, лептоспир, протеев, клебсиелл и др. Они неэффективны против микобактерий тубер­кулеза, вирусов, риккетсий и простейших одноклеточных орга­низмов.

М еханизм противомикробного действия цефалоспоринов со­стоит в ингибировании ферментов, участвующих в биосинтезе биохимических структур стенок микроорганизма, что нарушает целостность микробной клетки с последующими нарушениями внутримикробных обменных процессов. Бактерицидные действия более эффективно осуществляются в стадии активного размноже­ния микроорганизмов, т. е. в начальной фазе инфекционной пато­логии.

Большинство цефалоспоринов, применяемых в ветеринарной медицине, вводят парентерально (внутримышечно, внутривен­но) и только один (цефалексин) вводят внутрь. При внутреннем и парентеральном введении цефалоспорины всасываются хоро­шо, через 30—60 мин при внутримышечном и через 60—90 мин при внутреннем введении в тканях организма создается макси­мальная противомикробная концентрация. Поддержание опти­мального уровня антибиотика в тканях продолжается в среднем 6—8 ч, что и определяет регламент их практического примене­ния.

Распределяются в организме и внутри клеток тканей и органов неравномерно. В большей концентрации их обнаруживают в поч­ках, печени, легких, крови и в меньшей — в скелетной мускулату­ре и сердечной мышце, ликворе, тканях нервной системы и струк­турах скелета. Степень проникновения через гистогематические барьеры разная: в меньших объемах они проникают через гемато-энцефалический барьер, следствием чего является их низкая кон­центрация в ликворе (0,5—10 %), тогда как через плацентарный барьер они проникают лучше, создавая концентрацию в пупочной вене до 50 % уровня крови матери.

Диффундирование в плевральную, асцитическую и синовиаль­ную полости происходит хорошо, что позволяет получить концен­трацию антибиотика в пределах 50—100 % и несколько меньшую (15—50 %) при введении цефалоридина.

Из организма при парентеральном и пероральном путях введе­ния цефалоспорины выводятся в основном (55—83 %) с мочой в неизмененном активном состоянии, и только 7—45 % в организме животных подвергается биотрансформации с последующим выве­дением идентифицированных соединений также с мочой. Какая-то часть цефалоспоринов выводится с желчью, что иногда небла­гоприятно действует на кишечную микрофлору с вытекающими отсюда отрицательными эффектами на обменные процессы в организме. Еще меньше выводится цефалоспоринов с молоком и яйцами у птицы.

Цефалоспорины из межклеточных пространств диффундируют в цитоплазму и органоиды клеток, где они и взаимодействуют с биопатогенами и наиболее комплементарными макромолекулами клетки организма, вызывая соответствующий комплекс во внут­риклеточных биохимических цепных реакциях разнонаправлен­ного характера.

При введении цефалоспоринов в больших дозах продолжи­тельное время они обусловливают глубокие негативные измене­ния во внутриклеточном обмене таких систем, как мочеобразова-тельной, нервной, гемопоэтической, пищеварительной. Измене­ния в нервной системе протекают в виде аллергических реакций (крапивница, отеки и др.) с одновременным нарушением антите-лообразования. В моче обнаруживают гиалиновые цилиндры и повышенный уровень остаточного азота, свидетельствующие о серьезных нарушениях белкового обмена в организме. Возник­новение лейкопении, нейтропении и гранулоцитопении свиде­тельствует об ингибировании гемопоэтической функции костно­го мозга как следствие подавления внутриклеточного обмена в ростковых клетках. Серьезные нарушения со стороны желудоч­но-кишечного тракта с одновременным подавлением полезной для организма желудочно-кишечной микрофлоры в еще большей степени усугубляют непосредственное влияние цефалоспоринов на внутриклеточный комплекс обменных процессов во всем организме.

Из импортируемых в Россию препаратов группы цефалоспори­нов имеет практическое значение один.

Кобактан 2,5%-ный (Cobactan 2,5 %). В 1 мл масляной суспен­зии содержится 25 мг цефканома. Антибиотик широкого противо-микробного спектра действия. Стабилен в отношении лактомаз.

Выпускают во флаконах по 50 мл.

Вводят внутримышечно.

Применяют при болезнях с локализацией в желудочно-кишеч­ном канале и дыхательной системе (сальмонеллезе, пастереллезе, стафилококкозе, стрептококкозе и др.).

Доза внутримышечно 1 мг/кг в течение 3—5 сут.