3.3. Химиотерапевтические средства

Под химиотерапией понимают лечение животных, больных инфекционными, инвазионными, протозойными и незаразными болезнями, с помощью фармакологических средств, уничтожаю­щих или подавляющих жизнедеятельность биологических пато­генных возбудителей, находящихся в клетках тканей, органах, по­лостях и жидкостях организма животного.

К началу XX в. было известно и применялось небольшое число химиотерапевтических веществ: хинин — для лечения больных малярией; эметин — для лечения больных дизентерией и соедине­ния ртути — для лечения больных сифилисом. Направленный по­иск химиотерапевтических веществ определялся их отсутствием. Изыскание целенаправленного характера впервые осуществил П. Эрлих, который получил много органических соединений мы­шьяка с эффективным применением их при лечении сифилиса и трипаносомозов. В 20-х годах было выявлено противоспирохетоз-ное действие соединений висмута.

Успех в получении и применении химиотерапевтических ве­ществ был наибольшим за 30—40-е годы XX в. В середине 30-х годов было установлено, что соединения производных амида сульфаниловой кислоты обладают сильным противомикробным действием. Эти соединения получили название «сульфанилами­ды».

Важным событием в истории химиотерапии было установление и широкое применение соединений микробного, животного и ра­стительного синтеза, также обладающих сильным антимикробным действием. Эти вещества получили название «антибиотики». Эра антибиотиков началась в 1940 г. и продолжается сейчас.

Непрерывно увеличивается арсенал химиотерапевтических ве­ществ природного, полусинтетического и синтетического проис­хождения, что делает возможным проводить эффективное лечение животных с инфекционными и незаразными болезнями.

За рад последних лет арсенал химиотерапевтических веществ пополнился новыми соединениями, производными нитрофурана и 8-оксихинолина, с хорошо выраженными антимикробными Действиями.

Из многочисленных производных различных исходных соеди­нений для химиотерапии используются только те, которые сохра­няют свое противомикробное действие в тканях и биологических жидкостях организма животного и в меньшей степени вызывают негативные изменения в самом организме.

Все синтезированные для химиотерапевтических целей соеди­нения испытывают на антимикробную эффективность в условиях организма и склянки. Поскольку вторым важным условием для химиотерапевтических веществ является малая токсичность в от­ношении макроорганизма, то, естественно, каждое химиотерапев-тическое вещество должно быть проверено на гаметостатическое, гаметоцидное, эмбриотоксическое, тератогенное и канцерогенное действие, а также на глубину и широту отрицательных изменений в метаболизме, функции и морфологии различных органов и сис­тем животного.

Необходимость исследований действия химиотерапевтического вещества на организм животных исходит из того, что не было, нет и не будет в будущем химиотерапевтического вещества, которое бы убивало патогенные объекты или резко подавляло их жизнеде­ятельность в пределах макроорганизма без соответствующего от­рицательного воздействия на организм животных. Теоретически это обосновывается тем, что, несмотря на биохимические и струк­турные различия у высокоорганизованных животных и патоген­ных биологических объектов (микроорганизмы, протозоа, гель­минты, эктопаразиты), весь комплекс сложных биохимических компонентов у различных живых существ построен из одних и тех же биохимических мономеров — аминокислот, жирных кислот, нуклеотидов и нуклеопротеидов и т. д. с наличием определенных видовых особенностей. Основной метаболизм веществ у всех жи­вых существ осуществляется внутри клетки и притом с одинако­выми общебиологическими закономерностями.

Исходя из этого, в химиотерапевтическую характеристику ве­ществ, предназначенных для этой цели, вначале было введено та­кое понятие, как химиотерапевтический коэффициент Q— отно­шение дозы летальной к дозе лечебной: D.L. — Dosis letalis/D.C. — Dosis curativa. Естественно, чем больше показатель Q от деления этих количеств (D.L./D.C), тем менее опасно в токсическом от­ношении химиотерапевтическое вещество, и наоборот.

Однако индивидуальные и генетические особенности любого вида животных имеют значительные колебания, т. е. летальная и лечебная дозы сильно варьируют. Естественно, при этих об­стоятельствах показатель Q не поддается точной количествен­ной оценке, поэтому современная экспериментальная и прак­тическая химиотерапия с целью более точного определения токсичности химиотерапевтического вещества использует такой показатель, как химиотерапевтический индекс, представляю­щий количественное отношение средней (50 %) летальной дозы к средней (50 %) терапевтической дозе химиотерапевтического средства.

Для успешного химиотерапевтического вмешательства следует:

знать степень чувствительности патогенного биологического объекта к определенному химиотерапевтическому веществу; применять химиотерапевтические вещества с широкими про-тивомикробными или противогельминтными действиями, если чувствительность патогенного объекта не определена;

определить точную дозу химиотерапевтического вещества, что­бы в организме животного создать концентрацию, губительно действующую на биопатоген, не вызывая глубоких нарушений во внутриклеточном метаболизме и морфофункциональных измене­ний, а также гаметоцидного действия;

начинать применение химиотерапевтического вещества как можно раньше в начале заболевания, так как защитные силы орга­низма еще активно противостоят патогенному объекту, а микро­организмы находятся в стадии размножения (молодые формы бо­лее чувствительны);

применять химиотерапевтические вещества еще на протяже­нии 2—3 сут после клинического выздоровления.

Продолжительное применение химиотерапевтического веще­ства на территории хозяйства или фермы может привести к воз­никновению резистентных штаммов к данному химиотерапевти-ческому веществу или обусловить перекрестную адаптацию к близким по структуре химиотерапевтическим веществам.

Адаптация живых организмов, в том числе и патогенных био­логических объектов, к химическим факторам является общебио­логическим эволюционным процессом, обусловленным измене­ниями во внутриклеточном метаболизме, различными факторами, в том числе и химиотерапевтическими. Каждое противомикроб-ное, противопротозойное или противогельминтное средство вы­зывает в клетках патогенных биологических объектов наруше­ния в метаболизме, особенно в биосинтезе белка, такой глуби­ны, которая чаще всего приводит к резкому подавлению про­цесса размножения и токсинообразования, т. е. оказывает бактериостатическое, гельминтостатическое или цитостатичес-кое действие. В других случаях глубина и широта изменений в метаболизме биопатогенов, вызванных химиотерапевтическими веществами, достигает таких параметров, что наступает бакте­рицидное, гельминтоцидное, инсектоакарицидное, вируцидное действие.

Поскольку химиотерапевтические вещества чаще всего при­меняют в бактериостатических дозах, то, естественно, у микро­организмов, протозоа и гельминтов имеются возможности при благоприятных условиях, незначительно измененном метаболиз­ме, образовывать резистентные штаммы, формы с сохранением патогенности в условиях применения этого же лекарственного вещества.

В целях борьбы с возникновением резистентных штаммов надо периодически менять химиотерапевтические вещества с та­ким расчетом, чтобы изначальное средство, вызвавшее изменения в метаболизме биопатогенов, в других биохимических звеньях из менений не вызывало, а к вновь применяемому биопатоген не об­ладал бы перекрестной устойчивостью.

Второй, наиболее эффективный путь борьбы с резистентнос­тью биопатогенных объектов состоит в одновременном примене­нии 2—3 и более химиотерапевтических веществ, обеспечиваю­щих ингибирование метаболических процессов одновременно в нескольких биохимических цепях. В этом случае вероятность адаптации значительно уменьшается и чаще всего происходит ги­бель биологически патогенных объектов.