Нейролептики

К нейролептическим (антипсихотическим) средствам относят­ся производные фенотиазина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и других химических групп.

Большинство нейролептиков хорошо всасывается при любом пути введения. В организме распределяются неравномерно; хоро­шо проникают через гематоэнцефалический барьер, хотя концен­трация в структурах ЦНС не выше, чем во внутренних органах. В основном в печени подвергаются биотрансформации и в большем проценте выделяются из организма с мочой и калом в измененном и частично — в неизмененном виде.

У большинства нейролептиков сравнительно непродолжитель­ный период полураспада, а отсюда и непродолжительный период высокого проявления фармакодинамических эффектов.

Нейролептики многосторонне действуют на организм. Основ­ные их фармакодинамические эффекты: успокаивающий, прояв­ляющийся в уменьшении реакции на внешние факторы-стимулы; ослабление психомоторной функции и состояния напряженности; подавление чувства страха и уменьшение агрессивности. Степень проявления названных фармакодинамических эффектов у отдель­ных нейролептиков разная, что определяется химической структу­рой молекул нейролептиков и, естественно, степенью комплемен­тарное (компетентности) соответствующих рецепторов в нейро­нах и синапсах. Некоторой фармакодинамической специфичнос­тью и, естественно, определенными различиями в механизме действия, а также избирательностью взаимодействия со структура­ми ЦНС определяется фармакотерапевтическое применение ней­ролептиков.

Основная зона действия нейролептиков — ретикулярная форма­ция и моторная зона коры головного мозга. Одновременно они распространяют свое действие и на периферические синаптические структуры, где, как и в структурах ЦНС, оказывают сдержива­ющее, подавляющее влияние на формирование и проведение им­пульсов в межнейронных синапсах и синапсах передачи импуль­сов на органы-эффекторы.

Наиболее изучено влияние нейролептиков на адренергические, дофаминергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические и даже нейропептидные системы головного мозга.

Особенно большое значение придается дофамину не только как предшественнику в биосинтезе норадреналина, но и как само­стоятельно действующему нейромедиатору с соответствующими дофаминергическими рецепторами.

Фактически нейролептические вещества являются антагонис­тами дофамина и норадреналина. Исключение взаимодействия эндогенных лиганд с дофаминергическими и норадренергически-ми рецепторами неизбежно обусловливает ингибирование внутринейронного метаболизма с параллельным изменением специ­фических функций нейронов соответствующих структур.

В глубине патогенеза ряда патологических состояний ЦНС ле­жат нарушения функционирования дофаминергических синапсов, поэтому воздействие на процессы биосинтеза дофамина и его уча­стие в проведении нервных импульсов в дофаминергических си­напсах с помощью нейролептиков будет способствовать восста­новлению всего комплекса процессов в дофаминергических структурах.

Установлено, что эффект угнетения передачи импульсов в норадренергическом синапсе наиболее эффективно обеспечивают аминазин, левомепромазин, тиоридазин, а в дофаминергическом синапсе — фторфеназин, галоперидол.

Целью современных исследований является создание более эф­фективных средств с меньшим числом побочных эффектов, осо­бенно в отношении экстрапирамидальной системы.

Угнетающее действие нейролептиков на дофаминергические структуры сопровождается значительными изменениями в био­синтезе некоторых гормонов. В частности, повышается биосинтез пролактина в результате ослабления функционирования дофами­нергических синапсов в гипофизе, а аналогичное действие на эти же образования в гипоталамусе снижает биосинтез в гипофизе кортикотропина и соматропина.

Аминазин (Aminazinum). 2-Хлор-10-(3-диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид. Белое или белое с кремовым оттенком, мелкокристаллическое, легкорастворимое в воде, несколько гиг­роскопическое вещество. Темнеет на свету. Растворы стерилизуют при 100 °С. Растворы аминазина несовместимы с барбитуратами, карбонатами, раствором Рингера.

Выпускают драже по 0,025; 0,05 и 0,1 г; 2,5%-ный раствор в ампулах по 1; 2; 5 и 10 мл и сухое вещество. Хранят в банках из оранжевого стекла с притертыми крышками, залитыми парафи­ном.

Из желудочно-кишечного канала всасывается хорошо, распре­деляется в организме неравномерно; хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, что позволяет ему взаимодействовать с дофаминергическими, адренергическими и в меньшей сте­пени с холинергическими рецепторами в области постсинапти-ческих мембран, ослабляя или полностью приостанавливая пере­дачу импульсов в соответствующих синапсах.

У аминазина очень сильно выражено успокаивающее действие при введении в малых дозах. С увеличением дозы седативное дей­ствие сопровождается угнетением условнорефлекторных и безус­ловных рефлекторных реакций и уменьшением двигательной ак­тивности с небольшим снижением тонуса скелетной мускулатуры, понижением реактивности организма на воздействие внешних и внутренних стимулирующих факторов. Под действием аминазина понижается интенсивность обменных процессов, особенно ката­литической направленности, что и обусловливает небольшое сни­жение температуры тела. Обладает слабым противогистаминным действием, что обеспечивает ему противовоспалительный эффект. Кровяное давление понижается. Под действием больших доз при пероральном, внутримышечном и внутривенном введении все указанные фармакодинамические эффекты усиливаются и в орга­низме развивается сноподобный комплекс.

Как нейролептическое средство аминазин может быть приме­нен в чистом виде или в сочетании с седативными, анальгезирующими и местноанестезирующими веществами. Во всех этих соче­таниях он усиливает фармакодинамическое действие основного лекарственного вещества, поэтому находит практическое приме­нение в случаях использования анальгетиков, местных анестети­ков и др. Используется как надежное успокаивающее вещество при заболеваниях, сопровождающихся превышением процессов возбуждения над процессами торможения.

Пропазил (Propazinum). По химической структуре отличается от аминазина отсутствием атома хлора в фенотиазиновом ядре. Белое или белое со слабым желтоватым оттенком, хорошо растворимое в воде, гигроскопическое вещество. На свету в сухом и растворен­ном виде приобретает синевато-зеленую окраску.

Выпускают драже и таблетки по 0,025 и 0,05 г или 2,5%-ный раствор в ампулах по 2 мл.

Вводят внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Из желудочно-кишечного канала и мышц всасывается быстро и проникает через гематоэнцефалический барьер. Биохимические превращения происходят в основном в печени, поэтому из орга­низма преимущественно выводится с мочой и калом в изменен­ном и неизмененном виде.

По фармакодинамическим параметрам близко стоит к амина­зину. Подобно аминазину его действие сосредоточено в адренергических, дофаминергических и холинергических синапсах, лока­лизованных в центральных и периферических структурах нервной системы, где он угнетает передачу нервных импульсов. Степень угнетения функции холино- и норадренергических синапсов пе­риферической нервной системы у обоих препаратов выражена одинаково, однако противогистаминное действие более сильно выражено у пропазина.

Действие пропазина сопровождается уменьшением двигатель­ной активности, небольшим снижением тонуса скелетной муску­латуры, ослаблением реакции на воздействие внешних факторов в абиотических параметрах, снижением обменных процессов и по­нижением температуры тела. Взаимодействие молекул пропазина с хеморецепторами триггерной (пусковой) зоны сопровождается угнетением ее функции, что обеспечивает пропазину противорвотное действие.

В отличие от аминазина пропазин обладает менее выраженным раздражающим действием, не вызывает аллергических реакций.

По силе угнетающего действия на процессы возбуждения он немного уступает аминазину.

В неврологической, терапевтической, акушерско-гинекологической, хирургической и дерматологической практике можно применять вместо аминазина. При сочетанном применении про­пазина со снотворными, наркотическими и местноанестезирующими веществами усиливает и удлиняет время действия назван­ных групп веществ.

Метеразин (Metherazinum). Белое с желтоватым оттенком или светло-кремового цвета кристаллическое, нерастворимое в воде и малорастворимое в спирте вещество, краснеющее на свету. По хи­мическому строению от аминазина отличается наличием боковой цепи пиперазинового ядра.

Выпускают таблетки по 5 и 25 мг. Хранят в защищенном от све­та месте.

Подобно другим производным фенотиазина после введения внутрь хорошо всасывается, неравномерно распределяется в орга­низме, проникает через гематоэнцефалический барьер, взаимо­действуя с наиболее комплементарными рецепторами дофаминер-гических, норадренергических и холинергических синапсов, угне­тая проведение через соответствующие синапсы нервных импуль­сов.

Внешне действие метеразина проявляется в виде снижения подвижности, расслабления скелетной мускулатуры, понижения реакций на внешние раздражающие факторы.

Практически применяется при заболеваниях, сопровождаю­щихся субступорозным симптомокомплексом.

Трифтазин (Triftazinum). Белое или нежно-зеленоватое, хорошо растворимое в воде и спирте вещество. На свету темнеет. По хи­мическому строению отличается от аминазина наличием в моле­куле атомов фтора в фенотиазиновом ядре.

Выпускают таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, по 0,001, 0,005, 0,01 г; 0,2%-ный раствор в ампулах по 1 мл. Хранят в хорошо закупоренной таре в защищенном от света и влаги месте. Вводят внутрь после приема корма и внутримышечно.

При обоих путях введения он хорошо всасывается, проникает через гематоэнцефалический барьер, где взаимодействует в ос­новном с адренорецепторами, вызывая слабый по сравнению с аминазином адренолитический эффект, но у него сильно выра­жено противорвотное действие, что свидетельствует об образова­нии с хеморецепторами триггерной зоны комплексов, обеспечи­вающих генерирование стимулов, приводящих к ингибированию внутринейронного метаболизма с параллельным подавлением функций соответствующей структуры. Он не обладает противо-гистаминным, противосудорожным и спазмолитическим дей­ствием.

Под действием трифтазина отсутствует скованность в мотор­ной функции, развивается общая слабость, сохраняются реакции и интерес к факторам внешней среды с наличием повышенного энергообразования в организме. Применяют при эпилепсии у по­росят, ягнят и пушных зверей.

Дозы внутрь (г/гол.): поросятам —0,0005—0,001; пушным зве­рям—0,001—0,005. В последние годы в арсенал нейролептиков вошли производные бутирофенола — галоперидол, трифлуперидол, дроперидол, бенперидол.

Фторфеназин (Phthorphenazinum). Белый, кристаллический, ра­створимый в воде и спирте порошок. В отличие от других произ­водных фенотиазина в фенотиазиновых ядре содержит трифтор-метильную группу.

Выпускают таблетки по 0,001; 0,0025; 0,005 г; драже по 0,00025; 0,001; 0,0025 и 0,005 г; 0,25%-ный раствор в ампулах по 1 мл. Вво­дят внутрь и внутримышечно.

Обладает сильным нейролептическим и противорвотным дей­ствием. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, со­четающееся с активизирующим (энергезирующим) эффектом. Се-дативная эффективность выражается умеренно и развивается при введении в более высоких дозах.

В механизме действия фторфеназина преобладает блокирую­щее влияние на центральные дофаминергические при умеренном влиянии на норадренергические рецепторы.

Как антипсихотическое вещество в малых дозах может приме­няться при невротических состояниях, сопровождающихся стра­хом, напряжением, при действии стресс-факторов.

Дозы внутрь (мг/гол.): собакам, кошкам, пушным зверям — 0,5— 1 с постепенным увеличением до 4—5 в сутки на 2—3 приема с интервалом 8— 12 ч. С момента наступления лечебного эффекта дозу постепенно уменьшают. Внутримышечно вводят 1—3 раза, начиная с 0,5—1,5 мг/гол. в сутки.

Дроперидол (Droperidolum). Светло-коричневое кристалличес­кое, нерастворимое в воде и малорастворимое в спирте вещество. На свету и в присутствии воздуха желтеет.

Выпускают 0,25%-ный раствор в ампулах по 5 и 10 мл.

Нейролептическое средство из группы бутирофенолов.

Вводят растворы подкожно, внутримышечно и внутривенно. Резорбируется быстро, при внутривенном введении нейролепти­ческое действие начинает проявляться через 5—10 мин, макси­мальных параметров достигает через 20—30 мин. Действие про­должается в зависимости от величины дозы 2—3 ч.

После проникновения через гематоэнцефалический барьер взаимодействует с адренорецепторами и дофаминергическими ре­цепторами, вызывая блокирующий эффект. Не обладает холино-литическим действием. Понижает кровяное давление.

Совместное применение дроперидола с анальгетиками быстро вызывает нейролептическое и анельгезирующее действие с эф­фектами небольшой миорелаксации и сонливости. Обладает противорвотным действием.

Животные быстро выходят из состояния анальгезии и нейро­лептического эффекта.

Применяют при заболеваниях нервной системы, сопровождаю­щихся синдромом судорог, а также при эпилепсии молодых жи­вотных.

Азалептин (Azaleptinum). Зеленовато-желтое мелкокристалли­ческое, нерастворимое в воде и труднорастворимое в спирте веще­ство.

По химической структуре — трициклическое соединение, сход­ное с бензодиазепиновыми транквилизаторами.

Выпускают в таблетках по 25 и 100 мг. Хранят в защищенном от света месте.

Вводят внутрь. Из кишечника всасывается быстро. Проникает через гематоэнцефалический барьер с последующим взаимодей­ствием с ГАМК-ергическими рецепторами. Электроэнцефалогра­фические исследования показывают, что азалептин угнетает рети­кулярную фармацию; оказывает выраженное центральное и пери­ферическое антихолинэстеразное, периферическое адренолитическое действие, а также тормозит высвобождение дофамина из пресинаптических окончаний аксона. Вызывает выраженный ней­ролептический эффект в сочетании с седативными средствами. Оказывает мышечно-расслабляющее действие. Не вызывает силь­ного общего угнетения по сравнению с аминазином. В сочетании с анальгетиками и снотворными обеспечивает потенцирующее действие.

Применяют для усиления снотворного и анельгезирующего действия соответствующих групп веществ, а также при заболеваниях животных, особенно молодых, сопровождающихся симпто­мами превалирования процессов возбуждения по сравнению с нормой.