Противосудорожные средства

По химической структуре и фармакодинамическим показате­лям близко к снотворным стоят противосудорожные средства.

К веществам с противосудорожным действием относят соеди­нения, вызывающие ослабление процессов возбуждения или уси­ления процессов торможения в ЦНС. По своему химическому строению они являются производными барбитуровой кислоты, бензодиазепина, гидантоина, оксазолидиндиона и др.

Практически противосудорожные вещества могут быть приме­нены при токсикозах, инфекционных и неинфекционных болез­нях, а также при травмах ЦНС, сопровождающихся симптомокомплексом судороги. Часть их применяют как противоэпилептические средства у поросят и ягнят.

Механизм действия противосудорожных, противоэпилептических средств полностью не изучен. Установлено, что под действием противоэпилептических веществ снижается возбудимость нейро­нов эпилептического очага. В течение последних лет большое внимание уделяется полинейромедиаторам в патогенезе эпилеп­сии и других патологий, сопровождающихся судорогами. Счита­ют, что при таких патологиях повышается содержание нейромедиаторов, стимулирующих процессы возбуждения, или уменьшается концентрация нейромедиаторов, регулирующих процессы тормо­жения. В этих исследованиях уделяется большое внимание гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) как основному фактору тормо­жения в ЦНС. Экспериментальные и клинические исследования проводятся по определению концентрации аминокислот, имею­щих отношение к усилению тормозных процессов (глицин), а так­же аминокислот, улучшающих передачу импульсов в синапсах ЦНС (глутаминовой и аспарагиновой).

Таким образом, независимо от химической структуры молекул противосудорожных веществ их воздействие связано с изменени­ем функции синапсов или в направлении усиления тормозных (ГАМК, лизин) или возбуждающих (глутамат, аспартат) нейроме­диаторов, а также ингибирования ферментов, осуществляющих деградацию нейромедиаторов. Естественно, в синапсах нарушает­ся функционирование каналов, через которые осуществляется трансмембранный ток ионов натрия, калия, кальция, хлора с од­новременным нарушением формирования потенциала действия и ингибированием внутринейронного метаболизма с параллель­ным угнетением межнейронального происхождения нервных импульсов.

Противосудорожные средства при продолжительном примене­нии вызывают ряд отрицательных эффектов. Негативные измене­ния могут быть выражены в виде аллергических реакций (кожные сыпи, зуд, лейкопения, мегаллобластическая анемия); нарушений метаболических процессов (изменения в гормонообразовании, развитие дефицита фолиевой кислоты и антигеморрагического витамина); проникновение через плацентарный барьер обуслов­ливает развитие тератогенного действия на плод.

Названные отрицательные эффекты в фармакодинамике про­тивосудорожных веществ вызывают необходимость применять их под наблюдением врача.

Фенобарбитал (Phenobarbitalum). Этилфенилбарбитуровая кис­лота. Белое, кристаллическое, слабогорького вкуса, без запаха, ма­лорастворимое в воде вещество.

Выпускают в сухом кристаллическом виде; в таблетках по 0,005; 0,05 и 0,1 г. Вводят внутрь. Из желудочно-кишечного тракта всасывается медленно, но полностью. Максимальная концентрация в крови образуется через 1—2 ч с момента введения. Пример­но 50 % его после резорбции связывается с белками крови. Рас­пределяется в организме неравномерно, с наименьшим уровнем в тканях ЦНС. Период полураспада равен 2—4сут, из организма выделяется медленно, преимущественно с мочой — 25 % в неизме­ненном и 75 % в измененном виде. Биохимические превращения в основном происходят в печени при участии микросомальных фер­ментов. Одной из особенностей механизма его действия является индуцирование (лат. inductio — возбуждение, наведение) фермен­тов, в частности повышение активности монооксигенальной фер­ментной системы, что может вызвать снижение фармакодинамической активности лекарственных веществ, одновременно вводи­мых с фенобарбиталом.

По фармакодинамическим параметрам фенобарбитал в зависи­мости от дозы может оказать снотворное, противосудорожное и даже седативное и спазмолитическое действие. Последнее сопро­вождается расслаблением гладкой мускулатуры кишечника, кро­веносных сосудов и матки.

Продолжительность снотворного и противосудорожного дей­ствия 6—8 ч. Дозы внутрь (г/кг массы животного): свиньям — 0,02-0,1; собакам — 0,005—0,01.

Гексамидин (Hexamidinum). Белое, кристаллическое, нераство­римое в воде и малорастворимое в спирте вещество. Молекула данного вещества является модифицированной молекулой фено­барбитала, что позволило получить соединение с более выражен­ным противосудорожным, чем снотворным, эффектом действия.

Выпускают таблетки по 0,125 и 0,25 г.

Гексамидин — высокоэффективное противоэпилептическое вещество. Применяют при судорогах, вызванных токсическими веществами, а также при инфекционных и неинфекционных бо­лезнях, сопровождающихся судорогами.

При введении внутрь хорошо, быстро и почти полностью вса­сывается, создавая максимальную концентрацию в крови через Зч. Период половинного содержания в крови равен 7—14 ч. В организме подвергается превращениям с образованием на 20 % фенобарбитала и 40 % других фармакологически неактивных со­единений. В неизмененном (40 %) и измененном (60 %) виде вы­деляется с мочой.

В механизме действия гексамидина также имеет место усиле­ние каталитической активности микросомальных ферментов пе­чени, что сопровождается ускорением биотрансформации некото­рых лекарственных веществ — производных кумарина, доксацил-лина, леворина, эстрогенных соединений и др.

Подобно другим барбитуратам проникает через плацентарный барьер и может вызвать эмбриотоксическое и тератогенное дей­ствие, а у лактирующих животных выделяется с молоком.

Еще одно отрицательное действие гексамидина — образование дефицита фолиевой кислоты.

Дифенин (Dipheninum). Смесь дифенилгидантоина с натрия гидрокарбонатом 85:15. Белое, кристаллическое, практически не­растворимое в воде и хорошо растворимое в 1%-ных растворах ед­ких щелочей вещество.

Дифенин — производное гидантоина и по химической структу­ре близок к барбитуровой кислоте.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается с разной скорос­тью, что и отражается на времени получения максимального его уровня в крови (3—12 ч). Неравномерно распределяется в орга­низме, но неплохо проникает через гематоэнцефалический барь­ер. В высоком проценте образует комплексы с белками крови. Из организма выводится медленно и в основном (на 95 %) в изменен­ном состоянии с мочой и каловыми массами. Поскольку основ­ные биохимические превращения происходят в печени, то есте­ственно образовавшиеся в ходе биотрансформации соединения выводятся с желчью в просвет 12-перстной кишки, а оттуда из организма с калом.

В фармакодинамическом отношении проявляет себя как противосудорожное средство и не обладает снотворным действием.

Дифенин, проникая через гематоэнцефалический барьер, со­держится в ЦНС в концентрациях, обеспечивающих необходимое подавление функционального состояния преимущественно коры, ретикулярной фармации, вестибулярного аппарата и проводящих путей в области продолговатого мозга, чем и определяется его противосудорожное (противоэпилептическое) действие.

Как противосудорожное вещество применяют при эпилепсии у поросят, ягнят и пушных зверей, столбняке, нервной форме чумы у собак, а также при токсикозах.

Из производных бензодиазепина наиболее специфическим противосудорожным действием обладает клоназепам, однако все производные этого вещества действуют противосудорожно.

Клоназепам (Clonazepamum). По химической структуре близок к нитразепаму, от которого отличается наличием атома хлора в фенольном ядре. Белое или светло-желтое, нерастворимое в воде и малорастворимое в спирте вещество.

Выпускают таблетки по 0,001 г (1 мг).

Вводят внутрь. Быстро резорбируется из кишечника с образо­ванием максимальной концентрации в крови через 1 —2 ч. В орга­низме задерживается долго, а его период полураспада равен 18— 20 ч. Из организма выводится преимущественно в измененном виде с мочой, а у л актирующих животных и с молоком.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барь­еры. Действует противосудорожно, успокаивающе, миорелаксантно и анксинолитически, что находится в зависимости от дозы и характера патологии, сопровождающейся судорогами.

Механизм действия, как и других производных бензодиазепи-на, состоит во взаимодействии молекул клоназепама преимуще­ственно с ГАМК-ергическими рецепторами. Эффективность ГАМК-ергического синаптического торможения проявляется че­рез гиперполяризацию постсинаптической мембраны, что приво­дит к снижению критической нейрональной активности в спин­ном мозге, коре головного мозга и мозжечке, гипоталамусе, гип-покампе и других структурах ЦНС с ингибированием внутриней-ронного метаболизма и функционального уровня названных структур.

Применяют при судорожном симптомокомплексе в основном мелким животным в дозах (мг/кг массы животного): свиньям — 0,02-0,06; собакам — 0,00005—0,0001.

Бензонал (Benzonalum). Белый, кристаллический, горького вку­са, плохо растворимый в воде и трудно — в спирте порошок. От фенобарбитала отличается наличием в молекуле остатка бензой­ной кислоты.

Выпускают таблетки по 0,1 г. Вводят внутрь. Из желудочно-ки­шечного канала всасывается хорошо. В организме метаболизируется с образованием молекулы фенобарбитала, который и оказы­вает противосудорожный эффект. Бензонал индуцирует монооксигеназную ферментную систему печени, что необходимо пом­нить при его назначении с гексамедином, карбомазепином, дифенином и другими противосудорожными средствами. В случа­ях замены ранее применяемого вещества используют бензонал, постепенно уменьшая дозу первого и увеличивая дозу бензонала. Удаляется бензонал из печени постепенно (3—5 сут).

Бензонал хорошо переносится организмом. Редко осложнения протекают в виде нистагма, атаксии, понижения аппетита.

Назначают при эпилептических судорогах.

Дозы внутрь (мг/кг массы животного): взрослым собакам, кош­кам, пушным зверям— 1,4—1,8; молодым —2—3 3 раза в сутки после кормления.

Противопоказан при нарушении функции печени и почек.

Карбамазепин (Carbamazepine). Белое кристаллическое веще­ство, нерастворимое в воде.

Выпускают таблетки по 0,2 г. Вводят внутрь.

Из желудочно-кишечного канала всасывается по-разному. Пик концентрации в крови создается через 4—6 ч и сохраняется до 24 ч. Действует выраженно противосудорожно и умеренно антидепрессантно и нормотимически. Блокирует натриевые каналы в мембранах, уменьшает нейромедиаторную активность аминокис­лот (глутамата и аспартата), усиливает тормозные (ГАМК-ергические) процессы, взаимодействует с центральными аденозиновыми рецепторами.

Применяют при психомоторной, сгональных формах (пост­травматического и постэнцефалического происхождения) эпилепсии. Переходят с лечения одним веществом на карбамазепин по­степенно, уменьшая дозу предыдущего вещества.

Действует анальгетически при невралгии тройничного нерва.

Препарат переносится хорошо, но иногда может дать осложне­ния в форме атаксии, потери аппетита, рвоты, сонливости, лейко­пении, агранулопении.

Дозы внутрь (мг/кг массы животного): взрослым собакам, кош­кам, пушным зверям — 1,4—1,8; молодым — 2—3 3 раза в сутки с кормом.