Снотворные вещества

Сон как физиологический процесс свойствен всем видам жи­вотных, но с разным соотношением времени фазы сна и бодрство­вания, т. е. биоритмикой, у разных животных в разном возрасте. Физиологический сон протекает строго закономерно, развиваясь через фазу быстрого (парадоксального, десинхронизированного) и медленного (ортодоксального, синхронизированного) сна. Сущ­ность действия снотворных средств должна состоять в восстанов­лении фаз сна, по их глубине и продолжительности соответствую­щих или близких к физиологическим соотношениям. Однако надо иметь в виду, что сон, вызванный снотворными, — сон принуди­тельный, с определенным изменением уровня обменных процес­сов и, как показали исследования, в направлениях, не соответ­ствующих физиологическому сну.

Под действием барбитуратов изменяется соотношение между фазами сна, имеют место прерывистый сон, угнетение дыхания, развитие сосудистого коллапса, снижение температуры тела. Пос­ле фармакологического сна наблюдаются нарушения координа­ции движения, сонливость, нистагм и др.

К данному времени наиболее применимыми снотворными ве­ществами являются производные бензодиазепина (нитрозепан и др.), хотя и эти соединения, обладая определенными преимуще­ствами в сравнении с барбитуратами, по характеру вызываемого сна и побочным эффектам тоже не отвечают физиологическим требованиям.

Бензодиазепины и барбитураты очень быстро всасываются, не­равномерно распространяются и хорошо проникают через гемато-энцефалический барьер. В организме бензодиазепины и барбиту­раты подвергаются биотрансформации, поэтому из организма вы­водятся в основном с мочой в измененном и неизмененном виде. Период полувыведения у бензодиазепинов равен 40—100 ч, а у барбитуратов — 8—48 ч, что способствует возникновению кумуля­ции.

Обе группы препаратов перераспределяются, т. е. из ЦНС они переходят в мышцы и жировую ткань, а затем распределяются по всем органам и системам. Биотрансформация и перераспределе­ние в равной степени обусловливают снижение снотворного дей­ствия.

Бензодиазепиновые и барбитуровые соединения имеют один и тот же механизм действия. Молекулы этих соединений взаимо­действуют с ГАМК-ергическими рецепторами, а не самими ГАМК-физическими рецепторами, т. е. субъединицами самой ГАМК. ГАМК-ергический рецептор состоит из трех субъединиц: а, р и у (варианты аь аг, Pi, Рг, Yi> Уг)> которые могут сочетаться в разных комбинациях, обеспечивая взаимодействие с разными фармакологическими веществами.

ГАМК — основной медиатор, обеспечивающий торможение в ЦНС. В спинном мозге, коре головного мозга и мозжечка, гипота­ламусе, гипокампе и черной субстанции бензодиазепины и барби­тураты повышают эффективность ГАМК-ергического синапти-ческого торможения путем гиперполяризации постсинаптической мембраны, что приводит к снижению критической нейрональной активности, обусловленной увеличением частоты открытия и зак­рытия ионных каналов, и ассоциируется с повышением бензодиа­зепинов в ГАМК-ергических синапсах.

Нитразепам (Nitrazepamun). 7-Нитро-1,3-дигидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Светло-желтое, кристаллическое, нера­створимое в воде и растворимое в спирте и эфире вещество.

Выпускают таблетки по 0,005 г по 20 таблеток в упаковке. Хра­нят в защищенном от света месте.

По химическому строению и фармакодинамическим показате­лям нитразепам стоит рядом с транквилизаторами группы бензо-диазепина. Отличительной особенностью строения молекулы нитразепама является наличие нитрогруппы в бензодиазепиновом ядре-

Нитразепам вводят внутрь, откуда он всасывается и, проходя через печень, подвергается биотрансформации. Большая часть ре-зорбированного нитразепама преодолевает гематоэнцефалический барьер с достижением концентрации, вызывающей через 20— 45 мин снотворный эффект. Выводится нитрозепам из организма в неизмененном и измененном виде в основном с мочой в течение 6—8 ч и более.

Все транквилизаторы группы бензодиазепина в зависимости от химической структуры молекулы и дозы обладают снотворным, транквилизирующим, противосудорожным, противотревожным и миорелаксантным действием.

Нитразепам обычно используют как снотворное средство с хорошей выраженностью этого эффекта в течение 6—8 ч. Как физиологический, так и фармакологический сон сопровождается частичным расслаблением мускулатуры, понижением рефлек­торных реакций, урежением дыхания и сокращений сердца, по­нижением обменных процессов, особенно катаболической на­правленности.

Как противосудорожное средство применяют в больших дозах.

Доза внутрь собакам 0,0055—0,0111 г/кг массы животного.

Из производных бензодиазепина с подобным снотворным эф­фектом применяют флунитразепам и триазолам.

Циклобарбитал (Cyclobarbitalum). Белый кристаллический по­рошок слабогорького вкуса, нерастворимый в воде и растворимый в спирте и эфире.

Выпускают таблетки.

Обладает снотворным и успокаивающим действием.

Вводят внутрь. Из желудочно-кишечного канала всасывается быстро. Главным образом в печени относительно быстро расщеп­ляется. При нарушении детоксицирующей функции печени в организме задерживается продолжительнее. Снотворный эффект продолжается 5—6 ч. Соединения метаболизма циклобарбитала выводятся из организма с мочой.

Входит в состав импортного препарата «Реладорм».

Таблетки «Реладорм» (Tabulettae «Reladorm»). Двухкомпонентный препарат. В одной таблетке содержится циклобарбитала 0,1 г и диазепама 0,01 г. Сочетание снотворного и транквилизи­рующего средств усиливает успокаивающее и снотворное дей­ствие.

Вводят внутрь. Из желудочно-кишечного канала всасывается полно и быстро.

Используют как снотворное средство с сохранением эффекта в течение 5—6 ч.

Дозы внутрь: собакам — 1/2 таблетки; кошкам и пушным зве­рям — по 1/4 таблетки через 30 мин после кормления.

Бромизовал (Bromisovalum). Белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, со слабым запахом. Плохо растворим в воде, а в спирте растворяется 1:17.

Выпускают таблетки по 0,3 г. Вводят внутрь.

Несмотря на появление новых снотворных веществ, бромизо­вал не потерял своего значения как хорошо переносимое седативное и легкое снотворное вещество.

Применяют домашним животным как снотворное вещество по 0,01— 0,015 г/кг массы животного после кормления, а как седатив-ное — по 0,005—0,01 г/кг массы животного 1—2 раза в сутки.

Флунитразепам (Flunitrazepam). Порошко-кристаллическое веще­ство светло-желтого цвета, в воде растворим. По химической струк­туре близок к нитрозепаму, но в молекуле содержит атом фтора.

Выпускают таблетки по 0,002 г; ампулы по 0,002 г препарата с приложением ампул с водой для инъекций по 1 мл.

Вводят внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Сон наступает после введения внутрь через 20—45 мин и про­должается 6—8 ч. Оказывает, как и все производные бензодиазе-пина, транквилизирующее, анксиолитическое (противотревожное), миорелаксантное, противосудорожное действие, угнетает ус­ловные рефлексы, а также спинномозговые рефлексы.

Дозы (мг/кг массы животного): свиньям, собакам, пушным зве­рям — 0,015—0,02; внутримышечно для премедикации и введения в наркоз — 0,015—0,03 мг/кг.

Хлоралгидрат (Chlorali hydras). Гидрат трихлорацетальдегида. Бесцветные прозрачные кристаллы или мелкокристаллическое, хорошо растворимое в воде, спирте, эфире и хлороформе, с харак­терным острым запахом, со слегка горьковатым своеобразным вкусом, летучее вещество. Гигроскопичен, не выдерживает темпе­ратуры кипения воды (разлагается), поэтому растворы для внутри­венного введения готовятся асептическим методом. В растворах нестойкий, поэтому вводят свежеприготовленные растворы.

При взаимодействии с едкими щелочами и углекислыми соля­ми в ходе химической реакции образуются хлороформ и муравьи­ная кислота. При стерилизации раствора образуется трихлоруксусная кислота.

Выпускают в сухом кристаллическом виде в хорошо закрытых банках.

При внутреннем и ректальном введениях быстро всасывается, проникая через гематоэнцефалический барьер, где создается его определенная концентрация, зависящая от величины дозы, поэто­му и эффект угнетения ЦНС может находиться в пределах сно­творного или наркотического уровня.

В организме хлоралгидрат подвергается биотрансформации, поэтому из организма выводится в основном с мочой и молоком в измененном и частично в неизмененном виде.

При взаимодействии с рецепторами слизистых оболочек, а так­же при случайном попадании под кожу вызывает сильное раздра­жение вплоть до геморрагического воспаления слизистых и некроза при подкожном введении. При неосторожном внутривен­ном введении могут развиваться флебиты и тромбофлебиты с за­вершающим вскрытием яремной вены. Чтобы избежать ненужного раздражающего действия хлоралгидрата на слизистые оболочки, клизмы обычно готовят на слизях с 10%-ным содержа­нием препарата, а при случайном попадании под кожу надо не­медленно в участок попадания ввести физиологический раствор или стерильную дистиллированную воду, что позволит резко сни­зить концентрацию хлоралгидрата и тем самым избежать его нега­тивного действия.

Внутривенно вводят хлоралгидрат в 10%-ном растворе, приго­товленном на изотоническом растворе натрия хлорида.

Снотворный эффект наступает через 15—20 мин после введе­ния, продолжается 6—8 ч и сопровождается неполным расслабле­нием скелетной мускулатуры, снижением всех рефлекторных ре­акций, урежением дыхания и сердечных сокращений, снижением уровня общего обмена. С увеличением дозы можно достигнуть и наркотического эффекта, но у него очень узкая наркотическая широта (30—55 мг в 100 мл крови), а поскольку наркоз в этом слу­чае почти неуправляем, то в отдельных случаях может последовать летальный исход при параличе центра дыхания. Наркоз длится 45—60 мин.

Отрицательным изменением в фармакодинамическом спектре действия хлоралгидрата является выраженное угнетение центра дыхания и гемолиза форменных элементов крови, что приводит к значительному снижению окислительно-восстановительных про­цессов во всем организме.

Применяют как снотворное, противосудорожное средство и для базисного наркоза у свиней, лошадей и собак, исключая жвач­ных ввиду большой чувствительности их к хлоралгидрату. Как снотворное средство применяют при коликах, выпадении матки, влагалища и прямой кишки; при столбняке и отравлениях, сопро­вождающихся судорогами.

Дозы (г/кг массы животного): внутривенно лошадям —0,1 — 0,15; овцам и козам — 0,2—0,25; свиньям — 0,15—0,2; ректально — по 0,1 со слизями.

Спирт этиловый (Spirtitus aethylicus). Прозрачная, бесцветная, летучая, легковоспламеняющаяся жидкость с характерным спир­товым запахом и жгучим вкусом. Хорошо смешивается в любых соотношениях с эфиром, хлороформом и водой. Объемные кон­центрации обозначаются в градусах, а весовые — в процентах.

Выпускают в разных концентрациях: 95—96, 90, 70 и 40%-ных. Хранят в плотно закрытых склянках в прохладном месте.

Вводят внутрь, ректально, внутривенно и применяют наружно в качестве снотворного, болеутоляющего, раздражающего, руми-наторного и антисептического средства.

При энтеральном введении хорошо и быстро всасывается в же­лудке (20—30%-ный) и кишечнике (70—80%-ный). В организме распределяется неравномерно с преимущественной концентраци­ей в тканях, содержащих липиды, и жировом депо. Из крови быс­тро проникает через гематоэнцефалический барьер, что позволяет содержать его в спинномозговой жидкости и нейронах в концент­рациях, обеспечивающих болеутоляющее, снотворное и даже нар­котическое действие.

В тканях организма спирт подвергается биотрансформации, в частности окислению при участии фермента алкогольдегидроге-назы, с выделением энергии. Частично в неизмененном виде вы­водится с выдыхаемым воздухом, мочой, потом и молоком.

Снотворное и наркотическое действие в организме животных протекает закономерно с развитием всех фаз — анальгезим, воз­буждения и сна (или наркоза). Как и при других наркотиках, дей­ствие спирта этилового начинается с головного мозга, и в первую очередь с его коры; затем распространяется на спинной, и в пос­леднюю очередь эффект угнетения распространяется на продолго­ватый мозг. Первоочередное воздействие спирта на нейроны коры мозга обусловливает возникновение слабовыраженной и кратко­временной анальгезии. Более продолжительно и выражено проте­кает фаза возбуждения. Возбуждение в этом случае также ложное и является следствием ослабления процессов торможения без из­менения уровня процессов возбуждения в нейронах и, по-видимо­му, с одновременным нарушением субординации между корой и подкоркой. По мере повышения концентрации спирта в крови и тканях ЦНС эффект угнетения постепенно распространяется на процессы возбуждения и, таким образом, угнетение приобретает разлитой, иррадиированный характер. Дальнейшее повышение концентрации спирта в крови и тканях обусловливает постепен­ное вовлечение остальных структур ЦНС в процесс угнетения с неизбежным углублением анестезии по всей ЦНС.

Установлено, что между концентрацией спирта в крови, степе­нью и широтой распространения угнетения на структуры ЦНС и снижением уровня жизнедеятельности организма в целом имеется прямая зависимость. Например, у человека концентрация спирта в пределах до 4 мг/100 мл крови считается физиологической; при концентрации от 20 до 200 мг/100 мл проявляется разная степень опьянения; коматозное состояние развивается при 400 мг/100 мл и больше, а летальный исход отмечается при концентрации до 700 мг/100 мл.

Под действием спирта изменяются обменные процессы, что сопровождается понижением теплообразования и увеличением теплоотдачи в результате расширения капилляров кожи; урежают-ся респираторные движения, что приводит к снижению газообме­на и окислительно-восстановительных процессов в организме; учащается пульс и снижается кровяное давление как следствие расширения периферических кровеносных сосудов.

Более благотворно алкоголь действует на жвачных животных. При внутреннем введении 200—250 мл спирта в 20—40%-ной кон­центрации, а при внутривенном введении —в 20—33%-ной кон­центрации снотворный эффект наступает через 15—20 мин и про­должается 1,5—2,5 ч. При этой дозе умеренно проявляется воз­буждение, бронхиальные и слюнные железы умеренно секретиру-ют; отсутствует метеоризм рубца. При необходимости обеспечения продолжительного наркоза производят комбиниро­ванный наркоз, т. е. сочетают спирт с хлоралгидратом или нейро­лептиками.

Механизм ингибирующего действия спирта этилового на ЦНС состоит во взаимодействии его молекул с рецепторами пре-синаптической мембраны, что способствует повышенному вы­свобождению тормозного нейромедиатора ГАМК. Параллельно с увеличением высвобождения нейромедиатора из терминального аксона изменяется реактивность постсинаптической мембраны, что в дальнейшем ведет к сдерживанию биосинтеза вторичных посредников и ингибированию большого комплекса внутри­клеточного метаболизма, особенно анаболитической направ­ленности.

Интегральный функциональный ответ отдельных нейронов, многих структур и всей ЦНС состоит в подавлении генерирования и передачи нервных импульсов в нейрональных системах орга­нам-эффекторам.

При нанесении на кожу и слизистые оболочки спирт этиловый вызывает эффект раздражения, который вначале проявляется ощущением похолодания, сменяющегося состоянием жжения с последующим развитием гиперемии, которая есть результат реф­лекторного и непосредственного действия спирта на капилляры. Эффект раздражения чувствительных рецепторов сменяется мест­ной анестезией.

Внутреннее введение спирта этилового в 5—10%-ной концент­рации повышает секреторно-моторную функцию желудочно-ки­шечного тракта и улучшает процессы ферментативного расщепле­ния питательных веществ. Введение внутрь в более высоких кон­центрациях усиливает выделение слизи, существенно не изменяя моторику желудка и кишечника. Спирт в 70—90%-ной концентра­ции резко повышает слизеобразование как следствие раздражения рецепторов. В связи со свойством спирта отнимать воду от клеток нанесение его растворов на раневую поверхность, при введении под кожу, а также при внутривенном введении в концентрациях выше 33%-ных вызывает не только денатурацию белков, но и не­кроз тканей (в первых случаях). На этом же механизме и основа­но противомикробное действие спирта этилового, т. е. при взаи­модействии с белками микроорганизма после проникновения в микробную клетку образуется комплекс белок—спирт этиловый с нарушенными внутримолекулярными связями, в результате чего изменяется структура белковых молекул и теряется их биологиче­ская активность. Денатурации подвергаются и ферменты микро­организма.

Антимикробное действие зависит от концентрации спирта. Противомикробное действие наиболее выражено у спирта в 50— 70%-ной концентрации, так как молекулы спирта в этой концент­рации более глубоко проникают в микробную клетку и во всей ее массе наступает денатурация белков, в то время как при 95%-ной концентрации денатурация белков в основном протекает в ее по­верхностном слое, что позволяет сохранить жизнедеятельность многим видам микробов.

Применяют этиловый спирт как средство для наркоза, а чаще всего как снотворное жвачным животным внутривенно в 33%-ном растворе: коровам — 400—600 мл, а овцам и козам — 100—150 мл; как болеснижающее, руминаторное, противобродильное внутрь в 40%-ном растворе: коровам—150—200мл и мелкому рогатому скоту — 60—100 мл; как противовоспалительное средство в форме компрессов и линиментов при травмах, воспалении кожи, сухо­жилий, суставов; как антисептическое средство в 50—70%-ной концентрации для обработки операционного поля, рук хирурга, хирургического акушерско-гинекологического инструмента, шовного и перевязочного материала. Применяют истощенным животным с целью улучшения пищеварения, усвоения питатель­ных веществ и более быстрого восстановления упитанности. Широко используют как растворитель и для экстрагирования фармакологически активных веществ при приготовлении насто­ек, экстрактов.