3.1.1.2.1. Вещества, угнетающие центральную нервную систему

Угнетения ЦНС имеют большую амплитуду —от седативного действия до наркоза, от угнетения одного центра до разлитого по­давления всех структур ЦНС, но с разной степенью выраженности этого эффекта как в отношении разных структур, так и всего объема ЦНС. К этой группе фармакологических веществ относятся наркотические, снотворные, анальгезирующие, транквилизирую­щие, нейролептические и седативные средства.

Общие анестетики

По мнению И. П. Павлова, «наркоз — временный функцио­нальный паралич центральной нервной системы, вызываемый фармакологическими веществами различной химической структу­ры». Поэтому для каждого вида наркоза характерны и обязательны:

потеря всех видов чувствительности;

хорошее расслабление скелетной мускулатуры, за исключением грудной и диафрагмы;

значительное снижение жизненного уровня организма, обус­ловленное подавлением метаболитических процессов, т. е. с помо­щью наркотических веществ мы переводим жизнедеятельность организма на более низкий уровень с полной потерей отдельных функций.

Наркоз в основном используется для осуществления лечебного вмешательства хирургическими методами.

Открытие, получение и применение наркотических веществ — величайшее достижение человечества на поступательном научно-техническом и историческом пути развития.

Многие болезни человека и животных сопровождаются боле­выми ощущениями, поэтому человек с давних времен искал сред­ства и методы, обеспечивающие общую анестезию. Впервые при­менение различных средств растительного происхождения зареги­стрировано за 2250 лет до нашей эры, что изображено на вавилон­ских плитах. В частности, для анестезии применялись вина, напитки из белены, опия, гашиша, мандрагоры (смесь алкалоидов белладонны). Использовали тяжелые физические приемы — удар по голове, сдавливание сонных артерий, некоторых нервов.

Применение химических веществ, в частности закиси азота, для наркоза впервые осуществил в 1795 г. Хемфри Деви в экспери­ментах на животных. Применение закиси азота для наркоза при удалении зуба у человека было осуществлено только в 1844 г. Уче­ник Хемфри Деви Майкл Фарадей, сделавший много открытий в области физики, в 1818 г. установил наркотическое действие эфи­ра этилового, а в 1846 г. Мортон провел операцию на горле боль­ного человека под эфирным наркозом. С этого времени закись азота и эфир стали распространяться как средства для наркоза. В 1831 г. Юстус Либих получил конкурирующий с эфиром общий анестетик хлороформ, который впервые как наркотик был приме­нен в гинекологической практике шотландцем Джеймсом Юнгом Симпсоном в 1847 г.

Ингаляционные анестетики не в полной мере удовлетворяли хирургов, и поэтому в разных странах продолжался поиск новых анестетических средств. С целью получения наркоза Оре в 1847 г. впервые применил внутривенно хлоралгидрат, а в 1902 г. с этой же целью Н. П. Кравков использовал гедонал. В 30-е годы XX в. ши­рокие и обстоятельные экспериментальные и клинические иссле­дования проведены с соединениями барбитуровой кислоты, что позволило выявить среди них одни вещества, пригодные для анес­тезии, а другие — для применения в качестве снотворных и протй-восудорожных.

По вопросу развития фармакодинамической сущности наркоза существует несколько теорий.

1. Теория парабиоза Н. Е. Введенского. В основу ее положены фазовые (от фазы угнетения до ультрапарадоксальной фазы) изме­нения в проведении импульсов через участок нерва при воздей­ствии на него физическими и химическими факторами. Автор этой теории считает, что при общей анестезии в структурах ЦНС развиваются аналогичные фазовые изменения, препятствующие восприятию и проведению болевых импульсов в соответствующие центры.

2. Теория угнетения функционального уровня ретикулярной формации (РФ), широко признанная ныне. Как описано ранее, физиологическая функция РФ состоит в постоянном поддержа­нии функционального уровня различных структур ЦНС, в частно­сти коры головного мозга, позволяющего более четко осуществ­лять рефлекторные ответные реакции. Угнетение РФ одновремен­но приводит к резкому снижению и функционального уровня всех структур ЦНС, в частности центров боли. Проведенные экспери­ментальные исследования полностью с этой теорией не согласу­ются, поскольку непосредственное действие наркотических ве­ществ распространяется почти на все структуры ЦНС в опреде­ленной последовательности и с разной степенью выраженности эффекта угнетения.

3. Синаптическая теория В. В. Закусова. Она свидетельствует о том, что наркотические вещества подавляют процесс проведения импульсов в синапсах ЦНС. Согласно этой теории под действием анестетиков происходит ингибирование процесса передачи им­пульсов в синапсах ЦНС и, в частности, к центрам боли.

Существовали и другие теории наркоза, одни из которых трак­товали явления наркоза как следствие нарушения кровообраще­ния в ЦНС с неизбежным снижением поступления кислорода к нейронам и снижением их функции. Ряд исследователей механиз­ма действия наркотических веществ считают, что под их действи­ем повышается проницаемость цитоплазматических мембран ней­ронов, особенно под действием жирорастворимых анестетиков. Эта теория также не раскрывает полностью механизма действия, так как неингаляционные наркотики в жирах нерастворимы, а наркотический эффект вызывают хороший.

Все изложенные теории фактически раскрывают один фармакодинамический эффект — прекращение проведения импульсов в синапсах и по проводящим нервным путям, но совершенно не затрагивают глубины биохимических, метаболических процессов, лежащих в основе этих эффектов.

С позиций каких бы теорий ни рассматривался фармакодинамический спектр анестетиков, все же в основе их действия лежит ингибирование внутринейронного, а возможно, и внутрисинаптического метаболизма, исключающего модулирование поступаю­щих от места операции (генерирования) нервных болевых им­пульсов.

Эта точка зрения подтверждается рядом данных, полученных в эксперименте. В частности, установлено, что под действием нар­котиков ингибируется активность ферментов трикарбонового окислительного цикла, например сукциндегидрогеназы в мозго­вой ткани, что, несомненно, сопровождается снижением уровня энергетической обеспеченности комплекса биохимических про­цессов, осуществляемых с поглощением энергии. По-видимому, этим и обусловлен пониженный биосинтез нейромедиатора аце-тилхолина, что неизбежно в значительной степени снижает пере­дачу нервных импульсов, в том числе и болевых, во всех структу­рах ЦНС.

Изучение метаболизма азота показало, что под действием нар­котиков снижается содержание азота в тканях головного мозга. Общепризнано, что в основе механизма действия лекарственных веществ эндогенной природы и поступающих извне лежит окку­пационный принцип рецепторов (макромолекул) молекулами фармакологического вещества.

Общие анестетики влияют на высвобождение нейромедиаторов и реактивность постсинаптической мембраны. Они вызывают ги­перполяризацию нейронов через активизацию токов ионов калия, которые приводят к снижению способности инициировать потен­циал действия, т. е. эти изменения приводят к повышению порога возбудимости нейронов. Все общие анестетики (ингаляционные и неингаляционные) усиливают ингибирующую функцию гаммааминомасляной кислоты (ГАМК).

Наиболее изучен механизм действия закиси азота. Его молеку­лы взаимодействуют с рецепторами плазматической мембраны с последующей активизацией гуанилатциклазы и катализа цикли­ческого гуанидинмонофосфата (цГМФ) из ГТФ. В дальнейшем развивается лавинообразно усиливающийся комплекс внутринейронных биохимических процессов.

Как и все другие фармакологические вещества, анестезирую­щие могут проявить свой эффект только в результате взаимодей­ствия их молекул с наиболее комплементарными макромолекула­ми (биокомплексами) — рецепторами, расположенными или в цитоплазматической мембране нейронов, или в их цитоплазме.

Прочность сохранения образованного комплекса рецептор-анестетик находится в зависимости от химической структуры мо­лекул наркотиков и рецепторов. У ингаляционных наркотиков эта прочность малая и непродолжительная, поэтому и концентрация их в тканях должна поддерживаться на всем протяжении опера­ции. Ингаляционные наркотики в основной массе быстро выво­дятся из организма с выдыхаемым воздухом. Неингаляционные наркотики и тем более снотворные вещества, транквилизаторы и нейролептические средства образуют более прочный комплекс ре­цептор—анестетик, поэтому эффект угнетения сохраняется про­должительное время. В противоположность ингаляционным нар­котикам неингаляционные анестетики, а также снотворные и дру­гие вещества, угнетающие ЦНС, подвергаются быстрому метабо­лизму, поэтому из организма выводятся в основном в измененном, биотрансформированном виде.

Несмотря на достаточно выраженную избирательность дей­ствия наркотических и снотворных веществ на ЦНС, все же сте­пень чувствительности нейронов разных структур ее к анестети­кам разная с разновременным вовлечением в эффект глубокого угнетения структур ЦНС. Распространение анестезии происходит в определенной последовательности. Эффект угнетения в первую очередь распространяется на самую молодую структуру головного мозга —кору. По мере повышения концентрации наркотиков в тканях ЦНС эффект угнетения распространяется на подкорковые образования и дальше на спинной мозг. Естественно, процесс уг­нетения распространяется и на продолговатый мозг, однако угне­тение в его центрах развивается медленнее и с меньшей глубиной. Функционирование, хотя и на более низком уровне, чем в норме, жизненно важных центров — дыхания и сердечно-сосудистого, обеспечивает сохранение жизни организма, хотя и на понижен­ном уровне.

Поскольку глубина наркоза и последовательность его распрос­транения на структуры ЦНС в значительной степени определяют­ся концентрацией наркотика в тканях ЦНС, то, естественно, мож­но выделить определенные стадии, особенно в динамике развития наркоза. Уровень функционирования отдельных систем и жизне­деятельности организма в целом в период наркоза определяется степенью и широтой распространения эффекта угнетения струк­тур ЦНС. Таким образом, между степенью угнетения отдельных структур, а также в целом ЦНС, уровнем обменных процессов и жизнедеятельностью организма имеется прямая зависимость в пе­риод вхождения в наркоз, на всех уровнях наркоза, а также в пери­од выхода животного из наркоза.

При ингаляционном эфирном наркозе дифференцированно выделяют три стадии: аналгезии, возбуждения и хирургического наркоза (рис. 16).

Стадия оцепенения (анальгезии) характеризуется несуществен­ным изменением в рефлекторных реакциях, дыхания и функции сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем поступление первых порций ингаляционных анестетиков (эфир, хлороформ) вызывает сильное раздражение рецепторов слизистой верхних дыхательных путей и рефлекторно повышает функцию дыхательного центра и центра сердечно-сосудистой системы, что может привести к вре­менной остановке дыхания (вначале) и деятельности сердца (впоследствии). В этой стадии несколько уменьшаются рефлек­торные реакции, немного понижается тонус скелетной мускулату­ры; угнетаются память и ориентация организма.

Наибольшая концентрация ингаляционного анестетика регист­рируется в коре головного мозга. Центр рвоты возбужден. Сокра­щения сердца учащаются.

В стадии ложного возбуждения происходит значительное уси­ление функций ряда систем: дыхание учащено, грудобрюшное, поверхностное; кровяное давление повышено; пульс немного учащен; сократительная способность скелетной мускулатуры повышена; центр рвоты возбужден максимально, что может при­вести к акту рвоты и затеканию содержимого желудка в дыхатель­ные пути с последующим развитием аспирационной бронхопнев­монии; рефлекторные реакции сохранены, но ослаблены, поэто­му импульсы по проводящим специфическим путям достигают соответствующих центров коры головного мозга, как и в первой стадии, однако ответная реакция ослаблена; замыкание рефлек­торной дуги все чаще происходит на уровне подкорки; сознание и ориентация полностью исчезают; зрачок немного расширен. В целом организм испытывает страх перед неизвестностью, повы­шается активность, усиливается сокращение скелетной мускула­туры, животное пытается вырваться из фиксирующих приспо­соблений.

В этой стадии концентрация эфира достигает максимальных уровней в коре головного мозга и в меньших концентрациях со­держится в подкорковой зоне.

Развитие фазы ложного возбуждения — процесс закономерный и является следствием различия комплементарности рецепторов нейронов различных структур ЦНС к наркотикам, а также разни­цы в скорости подавления процессов торможения и возбуждения. Поскольку в ведении коры головного мозга находятся и подкор­ковые образования, то при ее угнетении подкорка выходит из-под регулирующего влияния коры, т. е. происходит нарушение субор­динации между корой и подкоркой, поэтому подкорковые центры своеобразно влияют на жизнедеятельность организма (отсутствует сдерживающее влияние коры на подкорку). Этот эффект в дина­мике наркоза называют «бунтом подкорки». Кроме того, функци­ональное состояние нейронов и ЦНС в целом определяется соот­ношением силы процессов возбуждения и торможения. По интер­претации И. П. Павлова, возникновение ложного возбуждения под действием ингаляционных наркотиков происходит в результа­те более быстрого подавления комплексов обменных процессов в нейронах, обеспечивающих процессы торможения без изменения силы процессов возбуждения. В настоящее время гипотезе име­ется подкрепление экспериментальными данными о повышен­ном содержании адреналина в крови в этой стадии. Как извест­но, адреналин благотворно действует на сердечную мышцу, уча­щая ее сокращения и усиливая систолу, и одновременно регули­рует процесс превращения гликогена в глюкозу, что в итоге улучшает функцию РФ и энергетическое обеспечение исчерчен­ной мускулатуры.

Стадия возбуждения хорошо выражена у лошадей, собак и ко­шек. Быстро или постепенно эта стадия переходит в стадию хи­рургического наркоза, который по своей глубине делится условно на четыре периода (уровня).

Первый период характеризуется полным отсутствием созна­ния и ориентации, сужением зрачков и закрытием век; дальнейшим ослаблением рефлекторных реакций; понижением сократи­тельной функции скелетной и абдоминальной мускулатуры; нормализацией пульса и кровяного давления; полным угнете­нием центра рвоты, уреженным, ритмичным и грудоабдоминальным дыханием; слабым неритмичным движением глазного яблока.

Второй уровень хирургического наркоза сопровождается не­большими, медленными движениями глазного яблока; резким су­жением зрачков и полуоткрытыми веками; резким угнетением рефлекторных реакций; полным расслаблением скелетной и со­хранением слабых сокращений абдоминальной и межреберной мускулатуры; ритмичным, грудобрюшным, редким и менее глу­боким дыханием; сохранением частоты пульса и высоты кровяно­го давления в пределах нормы; понижением интенсивности об­менных процессов; увеличением теплоотдачи, уменьшением теп­лопродукции и снижением температуры тела на несколько граду­сов. В ветеринарной практике обычно этот уровень наркоза является наиболее реальным и удобным для проведения опера­ции.

Для третьего уровня хирургического наркоза особенными явля­ются полное прекращение движения глазного яблока и его углуб­ление в глазную впадину; расширение зрачка; открытие ресниц; полное отсутствие рефлекторных реакций; расслабление мускула­туры и сохранение сокращений диафрагмы; дыхание ритмичное, учащенное, поверхностное и преимущественно диафрагмальное; пульс учащен, кровяное давление снижается; усиливается сниже­ние обменных процессов с одновременным уменьшением тепло­продукции и повышением теплоотдачи. Доведение наркоза у жи­вотных до этого уровня может привести к параличу дыхательного центра и летальному исходу, поэтому для сохранения газообмена в организме на необходимом уровне операцию можно проводить только при подключении аппарата искусственного дыхания с од­новременным введением средств, стимулирующих ЦНС и особен­но центры дыхания и сердечно-сосудистый.

Дальнейшее повышение концентрации ингаляционного нар­котика в крови и тканях ЦНС приводит к быстрому переходу тре­тьего периода хирургического наркоза в четвертый, для которого характерны отсутствие движения глазного яблока и его более глу­бокое западение в глазную впадину; дальнейшее расширение зрачка и широкое раскрытие век; отсутствие рефлекторных реак­ций; полное расслабление мускулатуры с сохранением сокраще­ния диафрагмы; учащение и ослабление пульса и падение кровя­ного давления; дыхание поверхностное, редкое, диафрагмальное. Такие изменения в жизнедеятельности являются катастрофичес­кими и без искусственного дыхания и применения аналептиков могут завершиться летальным исходом.

При чрезвычайно высоких концентрациях наркотика в крови и тканях ЦНС, что недопустимо при хирургическом наркозе, про­цесс параличей распространяется и на центры продолговатого мозга — вначале останавливается дыхание, а через несколько ми­нут прекращаются сердечные сокращения; расслабляются сфинк­теры ануса, мочевого пузыря. Естественно, в этих случаях надо прекратить подачу наркотика и немедленно начать искусственное дыхание и введение аналептиков.

При передозировке неингаляционных и ингаляционных анес­тетиков принятые меры обычно приводят к постепенному восста­новлению жизнедеятельности организма.

При хирургическом наркозе от периода к периоду концентра­ция общего анестетика повышается во всех отделах ЦНС. Посте­пенное повышение концентрации наркотика сопровождается все более выраженным снижением обменных процессов с одновре­менным снижением жизненного уровня организма в целом.

При соблюдении нормального течения наркоза, т. е. при отсут­ствии передозировки ингаляционными и неингаляционными нар­котиками, выход животного из наркоза также протекает законо­мерно, но восстановление жизненного уровня происходит в об­ратном порядке. Постепенное снижение концентрации наркотика сопровождается параллельным постепенным восстановлением об­менных процессов; теплорегуляции; рефлекторных реакций; ве­личины зрачка; частоты и типа дыхания; сокращений сердечной мышцы; частоты и наполнения пульса, артериального давления; в последнюю очередь восстанавливаются память и тонус скелетной мускулатуры, координация движений.

Обычно после прекращения наркоза животное некоторое вре­мя находится в состоянии сна, который необходим организму для более полного восстановления жизненного уровня.

Наркоз как вмешательство в жизнедеятельность организма с помощью специальных веществ — явление, необходимое при ряде хирургических методов лечения, потому что исключает развитие травматического шока, травматизм животных и персонала, осуще­ствляющего операцию, а также способствует более быстрому за­живлению и восстановлению травмированных в ходе хирургичес­кой операции тканей.

Необходимо иметь в виду, что регистрация стадийности и периодизации вхождения в наркоз животного и выхода из него возможна только при эфирном наркозе. При использовании большинства ингаляционных и неингаляционных общих анес­тетиков развитие наркоза происходит закономерно, но с боль­шой скоростью, поэтому четких границ между отдельными ста­диями и периодами зарегистрировать невозможно. Этого нельзя сделать и при проведении комбинированных, сочетанных наркозов.

Нейрофармакологические исследования показывают, что осно­вой действия анестетиков является различная чувствительность к анестетикам разных нейронов и проводящих путей. Клетки желатинозной субстанции в дорсальных рогах спинного мозга очень чувствительны к самым низким концентрациям анестетиков. Снижение активности этих нейронов прерывает сенсорную транс­миссию по спиноталамическому тракту, в том числе и передачу болевых ощущений (ноцицептивных). Это относится к первой стадии анестезии.

Процесс растормаживания (вторая стадия) обусловлен развити­ем комплексных нейрональных процессов, в частности подавле­нием множества мелких ингибиторных нейронов, а парадоксаль­ное облегчение внутриклеточных процессов опосредовано дей­ствием возбуждающих медиаторов. В третьей стадии хирургической анестезии происходит прогрессивное угнетение восходящих путей ретикулярной активирующей системы с одновременным подавле­нием спинальной рефлекторной активности, обусловливающей расслабление мышц.

С повышением концентрации общего анестетика в ЦНС может произойти и значительное понижение респираторного и вазомо­торного центров продолговатого мозга, что приведет к кардиореспираторному коллапсу.

От вводимого в организм анестетического вещества мы ожида­ем комплекс метаболических и функциональных изменений, на­зываемых наркозом, с полным восстановлением жизненного уровня организма после прекращения поступления анестетика и выведения его из организма в измененном и неизмененном виде. Однако у нас нет ни одного наркотика, который бы вызывал нар­коз без негативных изменений в организме на метаболическом, функциональном и даже структурном уровнях как во время нар­коза, так и в посленаркотическое время в течение длительного пе­риода. Особенно часто развиваются необратимые или длительно сохраняющиеся изменения при многократном введении наркоти­ков. Негативное действие наркотиков проявляется в виде резкого угнетения обменных процессов анаболической и катаболической направленности со всеми вытекающими из этого последствиями; снижения уровня окислительно-восстановительных процессов; подавления дыхания и сердечной деятельности; понижения гормонообразовательных процессов; развития воспалительных про­цессов в дыхательной, мочевой, воспроизводительной и нервной системах, а также в печени. Поэтому выбор наркотического веще­ства в каждом случае должен быть конкретным и обязательно продуманным, с учетом видовых, индивидуальных, возрастных особенностей, а также сложности и продолжительности проведе­ния операций и экономической эффективности, которая не учи­тывается при проведении операций на экспериментальных живот­ных.

В обобщенном виде идеальное средство для наркоза должно обладать следующими качествами: путь введения прост и безбо­лезнен; быстро вызывает потерю всех видов чувствительности; не вызывает угнетения дыхания, сердечно-сосудистой системы, сни­жения кровяного давления и усиления секреции бронхиальных и слюнных желез; вызывает хорошо выраженную анальгезию и рас­слабление мускулатуры с потерей рефлекторных реакций; неток­сично; действие его должно легко сниматься нетоксичными анти­дотами; с коротким периодом выхода из наркоза; в фармакодинамическом отношении не противостоять средствам премедикации и суммировать эффекты при многокомпонентном наркозе; иметь невысокую цену и быть экономически выгодным (P. W. Daykin, 1960).

Получение более глубокого, продолжительно текущего и с меньшими осложнениями наркоза возможно не при однокомпонентном, а двух- и трехкомпонентном сочетании анестетиков, т. е. в большинстве случаев базисный наркоз, вызванный снотворны­ми, транквилизаторами или нейролептиками, сочетается с инга­ляционным (глубоким) наркозом. Многокомпонентный наркоз может быть осуществлен последовательным и одномоментным введением веществ, применяемых для наркоза.

Поскольку ныне применяемые анестетики обладают побочным действием, то в целях уменьшения отрицательных эффектов как в период наркоза, так и после применяют: М-холинолитические со­единения, миорелаксанты, аналептики и др.

В зависимости от пути введения наркотические вещества де­лятся на две группы: ингаляционные и неингаляционные.

А. Ингаляционные анестетики

Все ингаляционные анестетики хорошо испаряются при обыч­ных комнатных условиях, поэтому их вводят в организм с вдыхае­мым воздухом, используя для этого простые маски, ингаляцион­ные аппараты, а также применяется метод инсуффляции — дози­рованного вдувания паров анестетика в трахею или бронхи, что обеспечивает быстрое развитие наркоза без выраженной стадии возбуждения.

Ингаляционные анестетики по сравнению с неингаляционны­ми имеют ряд преимуществ, однако они имеют и свои недостатки. Очень важным преимуществом у них является возможность регу­лировать глубину наркоза и его продолжительность. С помощью простых и легко регистрируемых показателей можно следить за состоянием животного. Такими показателями являются частота и характер дыхания, ритмичность и наполнение пульса, кровяное давление, величина зрачка и состояние век, наличие или отсут­ствие рефлексов — корнеального, кожного и др. Регистрируемые параметры названных показателей используют для контроля глу­бины наркоза путем изменения концентрации парциального давления анестетика во вдыхаемом воздухе, а также в крови и тканях ЦНС, что невозможно осуществлять при неингаляционных анес­тетиках. Выход животного из наркоза происходит быстро.

На фармакокинетику и, естественно, на фармакодинамику ин­галяционных анестетиков влияет ряд внутренних факторов: коэф­фициент распределения анестетика между легкими и кровью (кровь, газ), скорость кровотока в тканях и градиент артериове-нозной концентрации. Факторы регуляции концентрации ингаля­ционных наркотиков между легкими и кровью в равной степени действуют и при регуляции концентрации анестетиков между кро­вью и тканями.

К недостаткам ингаляционных анестетиков относятся: наличие сильного и продолжительного возбуждения, что делает необходи­мым сохранение безопасности персонала и надежную фиксацию животного; сильное раздражающее действие основных ингаляци­онных наркозных средств (эфир, хлороформ) на рецепторы сли­зистой оболочки верхних дыхательных путей в первые стадии наркоза; может вызвать рефлекторно задержку дыхания вплоть до его остановки, то же самое может произойти с сердечной дея­тельностью; повышенная секреция трахеальных и бронхиальных желез может привести к большому накоплению слизи в бронхах с последующим ее затеканием в легочную ткань и развитием аспи-рационной бронхопневмонии, особенно это опасно у крупного рогатого скота; повышенная саливация может привести к загла­тыванию анестетика и попаданию его в желудок, что неизбежно вызывает раздражение рецепторов слизистой желудка и рвоту с возникновением аспирационной бронхопневмонии. Именно по­этому жвачным животным не рекомендуется ингаляционный наркоз.

С целью снижения секреции слюнных, трахеальных и бронхи­альных желез, а также улучшения сердечной деятельности в комп­лексе средств премедикации находятся атропина сульфат, плати-филлин и др. Эфир и особенно хлороформ обладают определен­ной токсичностью с задержкой в жировых депо до 12 сут, поэтому не рекомендуется их применение в качестве наркотиков живот­ным слабым, с острыми и хроническими патологиями в печени, почках, легких и беременным.

Эфир для наркоза (Aether pro narcosi). Диэтиловый эфир (С₂Н₅ОС₂Н₅). Прозрачная, бесцветная, легкоподвижная, летучая, легковоспламеняющаяся жидкость со специфическим запахом и жгучим вкусом. Смешивается с водой (1:12), а со спиртом, хлоро­формом, бензолом, растительными эфирными маслами — во всех соотношениях. Пары эфира с воздухом, кислородом и окисью азота в соответствующих концентрациях образуют взрывоопас­ные смеси, а под действием света, воздуха и тепла эфир разлага­ется с образованием ядовитых соединений (перекиси, альдеги­дов, кетона).

Выпускают во флаконах из стекла оранжевого цвета, закрытых герметически, с подложенной под корковую пробку металличес­кой фольгой, по 100 и 150 мл.

Хранят вдали от источника огня, в защищенном от света месте.

В основном эфир этиловый применяют для ингаляционного наркоза по открытой, полуоткрытой, полузакрытой и закрытой системам. При полуоткрытой системе концентрация эфира в пре­делах 2—4 об.% во вдыхаемом воздухе обеспечивает анестезию; 5— 8 об.% — поверхностный и 10—12 об.% — глубокий хирургический наркоз.

Эфирный наркоз сравнительно эффективный и легкоуправляемый.

Вдыхание паров эфира на первых двух стадиях вызывает силь­ное раздражение рецепторов слизистой верхних дыхательных пу­тей, что рефлекторно через возбужденные центры дыхания и сер­дечно-сосудистый может оказать отрицательное действие на соот­ветствующие системы с одновременным усилением функции бронхиальных и слюнных желез, с возможным осложнением пос­леоперационной аспирационной бронхопневмонией. Для устра­нения этих негативных явлений перед наркозом следует ввести ат­ропина сульфат или другие холинолитики.

Концентрация эфира в крови, обеспечивающая хирургический наркоз, находится в пределах 110—150 мг/100 мл крови, а паралич дыхательного центра наступает при концентрации 200 мг/100 мл крови, т. е. эфир имеет широкий наркотический эффект. Из орга­низма эфир выводится в основном через легкие с выдыхаемым воздухом и через почки с мочой в неизмененном и частично изме­ненном виде в первые 30—60 мин после окончания введения в пределах 50 %.

Токсичность эфира небольшая. Свиньи, собаки и лошади хо­рошо переносят эфирный наркоз, а жвачные животные более чув­ствительны к эфиру.

Пробуждение животного от эфирного наркоза продолжается в течение 20—40 мин после прекращения поступления эфира в организм, а восстановление жизнедеятельности до физиологичес­кого уровня наступает через несколько часов. Имеются данные о сохранении небольших количеств эфира в жирах и липидах до не­скольких суток, что придает неприятный запах мясопродуктам в случаях вынужденного убоя в посленаркозный период раньше чем через 12сут.

Иногда эфир вводят подкожно с целью рефлекторного усиле­ния функции центров дыхания и сердечно-сосудистого в дозах (мл/гол.): крупным животным — 10—25; свиньям — 3—5; соба­кам — 0,5. Внутрь вводят в небольших дозах для улучшения моторно-секреторной функции желудочно-кишечного канала.

Кроме эфира для наркоза выпускают эфир медицинский, кото­рый применяют наружно при гематологических исследованиях и внутрь. При нанесении на кожу он вначале вызывает ощущение холода как следствие быстрого улетучивания с последующей не­значительной местной анестезией. Широко используют в качестве растворителя в лекарственных формах.

Фторотан (Phtorothanum). Трифторбромхлорэтан. Прозрачная, бесцветная, подвижная, легкоиспаряющаяся жидкость с запахом, напоминающим запах хлороформа. Плохо смешивается с водой и хорошо — с абсолютным спиртом, эфиром, хлороформом, трихлорэтиленом, маслами. Не воспламеняется и не горит, а смеси с за­кисью азота и кислородом в соотношениях, необходимых для нар­коза, не взрывоопасны.

Выпускают в герметически закрытых склянках из стекла оран­жевого цвета по 50 мл. Хранят в сухом, прохладном, защищенном от света месте.

Фторотан — высокоэффективный ингаляционный наркотик при применении в чистом виде и в комбинированном наркозе в сочетании с хлоралгидратом, транквилизаторами и закисью азота. В фармакокинетическом отношении характеризуется очень быст­рым всасыванием через легочную ткань и очень быстрым выведе­нием из организма преимущественно через легкие в неизменен­ном виде. Биотрансформации подвергается небольшой процент фторотана.

В фармакодинамическом отношении отличается от эфира. При вдыхании паров фторотана в концентрации от 0,5 до 4 об.% реф­лекторные реакции утрачиваются через 1—2 мин, а полный хирур­гический наркоз наступает через 3—5 мин. Наркотический эффект продолжается также 3—5 мин, поэтому требуется поддержание концентрации фторотана во вдыхаемом воздухе в течение необхо­димого для проведения операции времени.

Во время наркоза снижается кровяное давление, учащаются сердечные сокращения, хотя они остаются ритмичными, как след­ствие возбуждения центра вагуса, которое может быть легко устра­нено подкожным введением атропина сульфата или другого М-холинолитического вещества. При быстром наращивании концент­рации анестетика в крови и тканях может наступить остановка дыхания, особенно у более чувствительных к нему кроликов, со­бак и овец.

Фторотан вызывает хорошую миорелаксацию, однако для бо­лее надежного сохранения этого эффекта перед наркозом вводят миорелаксанты.

Положительной особенностью в фармакодинамике фторотана является и то, что он не обладает раздражающим действием на ре­цепторы слизистой бронхов, а наоборот, угнетает их.

Фторотан малотоксичен, поэтому не вызывает существенных изменений в метаболизме и функциях печени, почек и миокарда.

Применяют для наркоза всем видам сельскохозяйственных животных. Более эффективен на фоне глубокого сна (базисного нар­коза) при введении хлоралгидрата и барбитуратов.

Хлорэтил (Aethyllii chloridum). C₂H₅Cl. Бесцветная, прозрачная, легко испаряющаяся, со своеобразным запахом жидкость. Огне­опасен. Кипит при 12—13 °С. Плохо смешивается с водой и хоро­шо — со спиртом и эфиром.

Выпускают в ампулах с боковым капилляром по 30 мл. Хранят в прохладном и защищенном от света месте.

Хлорэтил — эффективный ингаляционный наркотик.

При вдыхании пары хлорэтила хорошо резорбируются из аль­веол легочной ткани в кровь и другие ткани, в частности в ЦНС, где и создается их высшая концентрация, необходимая для общей анестезии в течение 2—3 мин. После прекращения введения анес­тетика он также быстро выделяется из организма с выдыхаемым воздухом преимущественно в неизмененном виде с параллельным прекращением наркотических эффектов.

При вдыхании хлорэтила в концентрации во вдыхаемом воз­духе или кислороде 3—4 об.% через 3—4 мин наступает хирурги­ческая стадия наркоза без выраженной стадии возбуждения и очень непродолжительного течения. Через 3—5 мин наступает пробуждение. Один из недостатков хлорэтила — узкий наркоти­ческий спектр, поэтому для глубокого наркоза его не применя­ют, так как небольшая передозировка его приводит к остановке дыхания.

Вдыхание смеси хлорэтила с воздухом или кислородом не со­провождается раздражением рецепторов слизистой бронхов, а так­же повышением секреции бронхиальных и слюнных желез.

При нанесении на кожу быстро испаряется, развивается ишемия с последующей непродолжительной местной анестези­ей, что позволяет проделать небольшие, кратковременно осу­ществимые несложные операции. При сильном и продолжи­тельном замораживании тканей могут возникнуть трещины и даже некроз.

Практически хлорэтил применяют в качестве ингаляционного анестетика при несложных и непродолжительных операциях, а также наружно в качестве местноанестезирующего вещества при поверхностных, быстро проводимых операциях на коже и слизис­тых оболочках.

Хлороформ (Chloroformium). Трихлорметан СНСl₃. Бесцветная, прозрачная, подвижная, легкоиспаряющаяся жидкость с характер­ным запахом и сладким жгучим вкусом. С водой смешивается плохо и хорошо — со спиртом, эфиром и растительными маслами. Температура кипения 59—62 °С. Не горит и не поддерживает горе­ния.

Выпускают в герметически закрытых склянках из стекла оран­жевого цвета по 100 мл. Хранят в прохладном и защищенном от света месте. В присутствии влаги и света частично разлагается с образованием свободного хлора, муравьиной и соляной кислот, а при хранении вблизи огня образует токсическое соединение — фосген.

При вдыхании паров хлороформа происходит быстрое всасыва­ние его через альвеолы легких, и через 10—30 мин в крови и тка­нях ЦНС создается концентрация хлороформа в пределах нарко­тической, что сопровождается исчезновением всех рефлекторных реакций и расслаблением скелетной мускулатуры. Наступление хирургического наркоза следует закономерно после достаточно продолжительной (5—10 мин) стадии ложного возбуждения. Хлороформ — наиболее токсичный из ингаляционных анестети­ков, так как имеет очень узкий наркотический спектр, поэтому небольшое передозирование его вызывает быструю остановку дыхания, а затем и остановку сердца. Вместе с тем он самый сильный из ингаляционных анестетиков, поэтому этот эффект используют в смесях с менее токсическими веществами, такими, как эфир, спирт этиловый. Хлороформ обладает сильным раз­дражающим действием на рецепторы слизистых и кожи. Вдыха­ние паров хлороформа в первые минуты постановки наркоза мо­жет вызвать рефлекторную остановку дыхания и сокращений сердечной мышцы.

Анестезию обеспечивает концентрация хлороформа в крови и тканях в пределах 40—55 мг/100 мл крови, а общая масса хло­роформа для анестезии у лошади находится в пределах 80— 250 мл.

Высокая токсичность хлороформа обусловлена его биотранс­формацией в организме с образованием неорганических соедине­ний хлора, подавляющих окислительно-восстановительные про­цессы и приводящих к нарушению белкового и жирового обмена с неизбежными функциональными структурными (дистрофически­ми) изменениями в печени, почках и миокарде. Введение хлоро­форма с воздухом и в смеси с кислородом снижает его токсич­ность.

Из организма хлороформ выделяется в основном с выдыхае­мым воздухом и мочой в неизмененном виде. Однако в организме он подвергается биотрансформации и в этих случаях выводится в виде неорганических соединений хлора. Следы хлороформа в форме комплексов с жирами и липидами сохраняются в течение 10—12 сут, что придает мясопродуктам от животных, убитых ранее этого срока, неприятный запах и вкус.

Нанесение хлороформа на кожу вызывает сильное раздражение чувствительных нервных окончаний с последующим развитием эффекта анестезии.

С целью угнетения секреторной функции бронхиальных и слюнных желез и тем самым исключения аспирационной брон­хопневмонии перед наркотизированием вводят под кожу раствор атропина сульфата.

Высокая токсичность хлороформа обусловила исключение его из списка ингаляционных анестетиков в 1985 г. Сохранилось при­менение для наружных целей при хроническом ревматизме, мио­зите, тонзиллитах и других патологиях для втирания в форме ли­ниментов.

Б. Неингаляционные анестетики

Неингаляционные анестетики по сравнению с ингаляционны­ми имеют ряд преимуществ: быстрое наступление наркоза, отсут­ствие стадии возбуждения, и ряд отрицательных эффектов (реф­лекторная остановка дыхания и сокращений сердца, рвота, повы­шенная секреция бронхиальных и слюнных желез, аспирационная бронхопневмония) в наркозный и посленаркозный периоды. Даже неоднократное введение большинства из них не влияет от­рицательно на качество мясной продукции при вынужденном убое.

Недостаток неингаляционных наркотиков — затруднительная, а иногда и невозможная регуляция глубины и продолжительности наркоза, поскольку наркотическая доза инъекцируется одномо­ментно, тогда как на глубину и продолжительность наркоза опре­деляющее влияние оказывают индивидуальные, половые, возраст­ные и даже сезонные факторы. Применение средств антагонисти­ческого действия подчас бывает малоэффективным. Увеличение продолжительности анестезии при сложных и длительно текущих операциях возможно только повторным (или многократным) вве­дением анестетика, что в еще большей степени усугубляет основ­ное влияние, и течение наркоза становится непредсказуемым, по­скольку токсичность препарата может быть усилена.

Механизм действия барбитуратов, в том числе и тиопентала, состоит во взаимодействии их молекул с ГАМК-рецепторами, обеспечивающими увеличение длительности периода открытия ГАМК-зависимых хлор-ионных каналов. В высоких дозах они обладают ГАМК-мимическим эффектом. Одновременно барби­тураты подавляют эффекты возбуждающих аминокислот и дей­ствуют на внесинаптические мембраны. Такое множество точек приложения у барбитуратов обеспечивает им хирургическую ане­стезию.

С учетом положительных и отрицательных эффектов в чистом виде неингаляционные наркотики для однокомпонентного нарко­за применяют реже, а чаще используют для комбинированной анестезии.

Тиопентал-натрий (Thiopentalum-natrium). Смесь производного тиобарбитурата натрия с безводным натрия карбонатом. Сухая аморфная пористая масса желтоватого или желтовато-зеленого Цвета, хорошо растворимая в воде, гигроскопичная, со своеобраз­ным запахом.

Выпускают тиопентал-натрий лиофилизированный в гермети­чески закрытых флаконах вместимостью 20 мл с резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками, по 0,5 и 1 г. Хранят в прохладном, защищенном от света месте.

В растворах тиопентал-натрий неустойчив, поэтому его готовят асептическим методом перед непосредственным применением на стерильной воде.

Вводят 5—10%-ный раствор внутривенно медленно.

После введения тиопентал-натрий быстро достигает ЦНС, хо­рошо проникая через гематоэнцефалический барьер. В тканях организма быстро подвергается биотрансформации с образовани­ем неактивных в фармакологическом отношении соединений с выведением последних из организма через почки.

После кратковременного пребывания в ЦНС происходит его перераспределение с уходом в мышечную и жировую ткани. Из этих тканей впоследствии тиопентал распределяется по другим органам и тканям.

Быстрое поступление препарата в ЦНС с достижением в ней определенной концентрации в зависимости от введенной дозы может обусловить снотворное или наркотическое действие. При наркотической концентрации тиопентал-натрий быстро вызывает исчезновение рефлекторных реакций, хорошее расслабление ске­летной мускулатуры.

Отрицательный эффект в фармакодинамике тиопентал-натрия — возбуждение центра вагуса, следствием чего могут быть обильное выделение слизи бронхиальными железами, возникно­вение спазм, поэтому перед наркозом вводят атропина сульфат, снимающий все названные отрицательные эффекты.

Анестезия продолжается в течение 20—25 мин. Естественно, препарат должен быть использован для проведения хирургическо­го вмешательства также в течение этого времени.

Чаще всего тиопентал-натрий используют для вводного и ба­зисного наркоза, т. е. вызывают сон с доведением угнетения ЦНС до уровня хирургического наркоза с помощью в основном ингаля­ционных анестетиков (эфир, фторотан и др.).

Как наркотическое средство применяют из расчета (мг/кг жи­вой массы): внутривенно — 25—30; подкожно — 25—40 и внутрь — 40-60.

Гексенал (Hexcnalum, Hexobarbitalum natricum). Белая пенооб­разная гигроскопическая масса, хорошо растворимая в воде и спирте. В растворе гексенал неустойчив, гидролизуется при стери­лизации, поэтому растворы готовят перед самым употреблением и применяют не позднее одного часа после приготовления раствора на изотоническом растворе натрия хлорида или дистиллирован­ной воде.

Выпускают во флаконах, герметически закрытых резиновыми пробками, обкатанными алюминиевыми колпачками, по 1 г. Хра­нят в сухом, прохладном, защищенном от света месте.

Вводят в 1—5%-ном растворе внутривенно для получения нар­котического или снотворного действия.

В крови водорастворимая форма гексенала быстро превращает­ся в неионизированное липофильное соединение, быстро прони­кающее через гематоэнцефалический барьер. В организме гексе- , нал подвергается превращениям в большом проценте с выведени­ем соединений метаболизма с мочой.

Внутривенное введение гексенала в наркотических дозах вызы­вает быстрое наступление наркоза со всеми основными эффекта­ми — потерей рефлекторных реакций, расслаблением скелетной мускулатуры и снижением уровня обменных процессов.

Глубокий наркоз продолжается в течение 10—15 мин, поэтому он может быть применен только для кратковременных хирурги­ческих операций или диагностических исследований, требующих общей анестезии.

Поскольку гексенал вызывает сильное угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров, то повторное введение его с це­лью удлинения анестезии не рекомендуется.

Гексенал чаще всего используют для базисного, вводного нар­коза с последующим доведением его до полного хирургического с помощью ингаляционных (эфир, фторотан и т. д.) анестетиков.

Внутривенно всем сельскохозяйственным животным, а свинь­ям и внутрибрюшинно вводят в дозах: лошадям — 25—30 мг/кг; овцам и козам — 30—35; свиньям — 35—50 мг/кг; собакам — 0,4— 0,8 г/гол.; кошкам — 0,1—0,15 г/гол.

Из соединений небарбитуровой структуры для неингаляцион­ного наркоза используют кетамина гидрохлорид, мидозалам, пропанидид и др.