3.1.5. Вещества, обладающие коагулянтным, антикоагулянтным и фибринолитическим действием

Тромбообразовательная система организма (организация тром­боцитов, свертывание крови) функционально связана с фибрино-литической системой. Эти системы в здоровом организме нахо­дятся в динамическом равновесии, и в случаях нарушения соот­ветствия между этими системами возникает превосходство одной из них, т. е. в случаях повышенного тромбообразования может возникнуть повышенный тромбоз, а при усилении фибринолити-ческих процессов повышается кровоточивость. В обоих случаях возникает необходимость в применении определенных лекар­ственных веществ (рис. 30).

Сам процесс свертывания крови по числу участвующих в нем биологических внутриорганизменных факторов является слож­ным и с далеко еще не полностью раскрытым механизмом дей­ствия.

Антиагреганты

Агрегация тромбоцитов в организме регулируется системой тромбоксан—простациклин. Оба соединения образуются из со­единений превращения арихидоновой кислоты — эндопарокси-дов, однако на процесс агрегации тромбоцитов они действуют по­лярно. Тромбоксан повышает агрегацию тромбоцитов и обуслов­ливает вазоконстрикцию, тогда как простациклин (простагландин), наоборот, препятствует организации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию.

Аналогично тромбоксану действуют коллаген сосудистой стен­ки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е2, катехоламин, а подобно простациклину действуют простагландин Еь гепарин, АМФ, аденозин, метилксантин и др.

Для практических целей с антиагрегатным фармакодинамическим эффектом применяют кислоту ацетилсалициловую, проста­циклин, дипириламол и др.

А. Вещества, понижающие свертываемость крови (антикоагу­лянты)

Антикоагулянты в силу своей химической структуры влияют на разные этапы свертывания крови, поэтому они делятся на антико­агулянты прямого действия, т. е. вещества, взаимодействующие с факторами свертывания крови непосредственно в крови (гепа­рин), и вещества опосредованного действия на процесс свертыва­ния крови, т. е. на биосинтез белков в печени, имеющих отноше­ние к процессам свертывания крови (конвертин, проконвертин, протромбин и др.).

Гепарин (Heparinum). Вырабатывается базофильными (тучны­ми) клетками в организме человека и животных. По химическо­му строению относится к кислым мукополисахаридам, состоя­щим из остатка глюкуроновой кислоты и глюкозамина, этери-фицированных серной кислотой. В наибольшей концентрации содержится в печени и легких и меньше — в скелетной и сер­дечной мышцах и селезенке. Получают из легких крупного ро­гатого скота.

Для лечебных и других целей применяют натриевую соль гепа­рина, которая является аморфным, белого цвета с желтоватым от­тенком, без запаха, растворимым в воде и изотоническом растворе натрия хлорида веществом.

Биологическая активность гепарина измеряется в ЕД. В 1 мг содержится 130 ЕД.

Выпускают раствор в герметически закрытых флаконах по 5000, 10 000 и 20 000 ЕД в 1 мл.

Гепарин является природным антикоагулянтом, который в со­четании с фибринолизином образует противосвертывающую сис­тему крови. Он относится к антикоагулянтам прямого действия, в частности, подавляет активность ряда факторов крови (XII, XI, X, IX, XIII, II), имеющих прямое отношение к ее свертыванию. Он блокирует биосинтез тромбина и снижает интенсивность агрега­ции тромбоцитов. Противосвертывающее действие гепарина про­является и в организме, и в склянке. Кроме того, он снижает ак­тивность гиалуронидазы, повышает фибринолитические свойства крови, улучшает коронарное кровоснабжение. Обладает гиполи-пидемическим действием, что объясняется повышением катали­тической активности липопротеиновой липазы.

У гепарина выражен иммуносупрессивный эффект, что, по-ви­димому, является следствием подавления кооперативного взаимо­действия Т- и В-лимфоцитов.

При введении в вену действие наступает быстро, но протекает кратковременно (4—5 ч), а при внутримышечном введении противосвертывающий эффект проявляется через 15—30 мин и продол­жается 6 ч, тогда как при подкожном введении противосвертывающий эффект наступает через 30—40 мин и продолжается 12 ч.

Применяют гепарин для премедикации и лечения различных тромбоэмболических болезней; предотвращения тромбообразования при инфаркте миокарда; при тромбозах и эмболиях магист­ральных кровеносных сосудов; операциях на кровеносных сосу­дах, а также для предотвращения свертывания крови при ее лабо­раторных исследованиях.

Применение должно быть индивидуальным и с учетом конк­ретной патологии. Нередко применяют при переливании крови, предварительно введя внутривенно 8000—12 000 ЕД.

Одним из осложнений при применении гепарина могут быть геморрагии.

Неодикумарин (Neodicumarinum). Мелкокристаллическое, белое или с желтоватым оттенком вещество, слаборастворимое в воде и спирте.

Выпускают таблетки по 0,05 и 0,1 г.

Относится к антикоагулянтам непрямого действия, поэтому антикоагулянтным действием обладает только в организме живот­ного. По современным представлениям, неодикумарин и вообще производные 4-оксикумарина — антагонисты витамина К, кото­рый является коферментом в ряде голоферментов, осуществляю­щих биосинтез белков в печени, имеющих прямое или опосредо­ванное отношение к факторам свертывания крови, в частности конвертина, проконвертина, протромбина и др. В молекулах боль­шинства факторов свертывания крови содержатся у-карбоксиглу-тамильные остатки. При гиповитаминозе К факторы II, VII, IX и X этих остатков не содержат, поэтому коагуляционных свойств не проявляют. Витамин К является коферментом ферментов, уча­ствующих в превращении глутамильных остатков в у-карбоксиглу-тамильные остатки. При введении неодикумарина и ему подоб­ных соединений как антагонисты витамина К они включаются в молекулы ферментов, участвующих в превращении глутамильных остатков в у-карбоксиглутамильные остатки, в результате чего об­разуется каталитически неактивное соединение.

В отличие от антикоагулянтов прямого действия антикоагуля-ционный эффект у неодикумарина проявляется не сразу, а через 2—3 ч и продолжается 25—40 ч с достижением максимальной вы­раженности через 12—30 ч. У неодикумарина по сравнению с ди-кумарином меньше выражена кумуляция.

Под действием неодикумарина снижается содержание липидов в крови и увеличивается проницаемость стенок сосудов с одновре­менным усилением в них простациклинсинтетических процессов. Параллельно со снижением концентрации активных белков, при­нимающих участие в свертывании крови, замедляется рекальцификация плазмы и снижается толерантность к гепарину.

При продолжительном применении и передозировании могут возникнуть кровотечения не только как следствие антикоагуля-ционного действия, но и в результате повышения проницаемости капилляров.

Вводят внутрь.

Фенилин (Phenylinum). Белое или кремовато-белое, плохо раст­воримое в воде и спирте кристаллическое вещество. По строению отличается от производных 4-оксикумарина, а по механизму дей­ствия близко стоит к ним.

Выпускают таблетки по 0,03 г и кристаллическое вещество.

Вводят внутрь.

Противокоагуляционным действием обладает только в орга­низме животного. Этот эффект начинает проявляться через 8— Ю ч и достигает максимальных значений через 24—30 ч.

Под действием фенилина в крови снижаются содержание про­тромбина и биосинтез факторов VII, IX и X, т. е. его механизм действия аналогичен механизму действия неодикумарина.

Кумулятивный эффект выражен сильнее, чем у неодикумари­на.

Применяют с профилактической и лечебной целями при тех же патологиях, что и другие антикоагулянты.

Б. Фибринолитические препараты

Фибринолизин (Fibrinolysinum). Фермент образуется при актива­ции содержащегося в крови плазминогена (профибринолизина). Получают из фибринолизина плазмы крови человека при его ак­тивации трипсином. Белое, гигроскопическое, растворимое в воде и изотонических растворах натрия хлорида вещество. Биологичес­кая, каталитическая активность измеряется в ЕД.

Выпускают сухое вещество в герметически закрытых флаконах по 10 000, 20 000, 30 000 и 40 000 ЕД фибринолизина.

Фибринолизин является физиологическим компонентом при­родной противокоагуляционной системы крови. В механизме его действия лежит свойство растворять, лизировать нити фибриноге­на в организме и склянке.

По происхождению фибринолизин можно рассматривать как тканевой протеолитический фермент (протеиназа). Наиболее эф­фективен в отношении молодых сгустков крови (до их ретрак­ции).

Применяют при патологиях, сопровождающихся внутрисосудистым образованием сгустков фибрина и образованием тромбов, в частности при молодых тромбах коронарных сосудов, тромбозах периферических ветвей кровеносных сосудов до наступления ган­грены. Чаще используют в сочетании с антикоагулянтами (гепа­рин), поскольку под действием фибринолизина возможно повы­шение противофибринолитических свойств крови. При необходи­мости канализации тромбов по ходу сосудов или их полного лизи­са фибринолизин вводят в рану капельно. В офтальмологии его применяют при тромбозе центральной вены сетчатки и ее ветвей; при кровоизлиянии в переднюю камеру глаза, стекловидное тело, сетчатку.

Стрептокиназа (Streptokinase). Ферментный препарат, продуци­руется гемолитическим стрептококком группы С. Биологичес­кая активность препарата определяется в международных едини­цах (ME).

Выпускают лиофилизированное сухое вещество в герметичес­ких закрытых флаконах по 100 000, 250 000 и 1 500 000 ME.

Обладает фибринолитической активностью, что обусловлено ее взаимодействием с плазминогеном крови. Образованный в ре­зультате взаимодействия стрептокиназы с плазминогеном комп­лекс обладает протеолитической активностью, что обеспечивает превращение плазминогена в плазмин, который способен лизиро-вать фибрин в сгустках крови, инактивировать фибриноген, а так­же V и II факторы свертывания крови.

Применяют препарат для восстановления кровотока через тромбированный участок сосудов с образованием каналов через тромбы или полным лизисом тромба, так как стрептокиназа дей­ствует не только на поверхности тромба, но и проникает в глубь него.

Показания к применению: эмболии легочной артерии и ее вет­вей; тромбоз и эмболия периферических сосудов; тромбоз поверх­ностных и глубоких вен конечностей; тромбоз сосудов сетчатки глаза.

Вводят внутривенно капельно в дозе 300 000—350 000 ME круп­ному и 100 000—150 000 ME мелкому животному. При введении стрептокиназы в комбинации с антикоагулянтами действие ее усиливается и возможно возникновение кровотечений.

В. Антигеморрагические и гемостатические средства

Протамина сульфат (Protamini sulfas). Белковой структуры пре­парат, содержит ряд важных аминокислот: пролин, аргинин, се­рии, аланин и др. Чаще всего его получают из спермы лосося.

Выпускают 1%-ный раствор для инъекций, представляющий собой бесцветную прозрачную жидкость.

Биологическая активность измеряется в ЕД, что определяется по эффективности нейтрализации противосвертывающего дей­ствия гепарина. В 1 мл 1%-ного раствора должно содержаться не менее 750 ЕД.

Вводят внутривенно струйным методом.

В крови животного обладает противогеморрагическим действи­ем при кровоточивости, вызванной гепарином. Эффективен также при заболеваниях, сопровождающихся гепариноподобными нару­шениями свертываемости крови.

Применяют в основном для нейтрализации экзогенного гепа­рина, используемого в больших дозах при ряде операций. Может вызвать аллергические реакции типа крапивницы. В этих случаях необходимо использовать десенсибилизирующие вещества.

Кислота аминокапроновая (Acidum aminocapronicum). Бесцветное кристаллическое или белое кристаллическое, без запаха и вкуса, гигроскопическое, легкорастворимое в воде вещество.

Выпускают 5%-ный раствор во флаконах по 100 мл. Готовят стерильно и вводят внутривенно и внутрь.

Действует противофибринолитически. Механизм действия со­стоит в блокировании активации плазминогена и частичном ингибировании плазмина. Проявляет специфическое кровоостанав­ливающее влияние при кровотечениях, обусловленных повышен­ным фибринолизом. Одновременно кислота аминокапроновая ингибирует кинины — биогенные полипептиды, образуемые из а-глобулинов под действием калликреина.

Вещество малотоксичное. Быстро (через 4 ч) выводится из организма с мочой.

Данная кислота обладает антиаллергической активностью, уг­нетая антителообразовательный процесс, а также повышает деток-сицирующую функцию печени.

Применяют для остановки кровотечения при хирургических операциях и многих патологических состояниях, когда повыше­на фибринолитическая активность крови и тканей; при преж­девременной отслойке плаценты; длительной задержке мертво­го плода в матке; заболеваниях печени, гипопластической ане­мии и др.

Применение можно сочетать с введением глюкозы, гидролиза-тов, противошоковых растворов.

Противопоказано использовать кислоту аминокапроновую при беременности, склонности к тромбозам и эмболиям.

Амбен (Ambenum). Белое, кристаллическое, плохо растворимое в воде вещество.

Выпускают 1%-ный раствор в ампулах по 5 мл.

Вводят внутривенно струйно.

Относится к антифибринолитическим веществам. Подобно кислоте аминокапроновой угнетает фибринолиз через конкурент­ное торможение плазмогенактивирующего фермента и угнетение образования плазмина. Он более активен, чем кислота аминокапроновая.

Применяют при кровотечениях, связанных с хирургическим вмешательством, а также при патологических состояниях, сопро­вождающихся повышением фибринолитической активности кро­ви и тканей, геморрагических диатезах тромбоцитопенического происхождения. При остром фибринолизе нужно сочетать лече­ние с одновременным введением фибриногена.

Витамин К. В природе существует две формы этого витамина: Ki и К2. Витамин К (филлохинон) синтезируется растениями, поэтому содержится в листьях люцерны, шпината, цветной капу­сте, плодах шиповника, хвое, зеленых томатах. В основном син­тезируется сапрофитной микрофлорой кишечника. По химичес­кой структуре оба витамина являются производными нафтохино-нов.

В организм поступает в основном с кормом и частично синте­зируется желудочно-кишечными микроорганизмами. Резорбция в кишечнике происходит при участии желчи.

Витамин К не относится к коагулянтам непосредственного действия. Свою биохимическую белковообразовательную функ­цию он реализует в печени в качестве кофермента в ферментах, осуществляющих биосинтез у-карбоксиглутамильных остатков с последующим присоединением их к кровесвертывающим белкам: протромбину, проконвертйну, кристмасс-фактору, фактору Стю­арта—Шрацера и др., чем и обеспечивается нормальное свертыва­ние крови.

Составной, активирующей частью молекулы большинства кро-весвертывающих белков (II, VII, IX, X и др.) являются у-карбо-ксиглутамильные остатки, которые при ферментативном катализе получаются из глутамильных остатков. В этих превращениях при­нимают участие ферменты, в которых витамин К является кофер-ментом, поэтому при дефиците витамина К резко снижаются коа-гуляционные процессы и образуются неактивные кровесвертыва-ющие факторы.

Гипо- или авитаминозы К могут возникать при различных па­тологических состояниях: гепатите, диарее, язвенном колите, ди­зентерии, панкреатитах, т. е. когда нарушается резорбция витами­на К в кишечнике, а также при отравлении растениями, содержа­щими антагонисты витамина К (дикумарин, донник, душистый колосок и др.), введении химиотерапевтических веществ в дозах, подавляющих витаминсинтезирующую микрофлору. Таким обра­зом, показаниями к применению витамина К с терапевтической и профилактической целями являются патологические состояния животного, сопровождающиеся геморрагическим синдромом и гипопротромбинемией.

Фитоменадион (Phytomenadionum). Фитоменадион является ви­тамином К. Получают синтетическим путем. Прозрачная, вязкая, желтоватая или оранжево-желтая, со слабым запахом жидкость. В воде практически нерастворима, но легко растворяется в расти­тельных маслах. На свету разлагается.

В отличие от природного витамина К синтетический аналог по фармакодинамической эффективности является рацемической формой (смесью транс- и цис-изомеров).

Выпускают 10%-ный раствор в капсулах по 0,1 мл (0,01 г препа­рата).

При внутреннем введении всасывается из желудочно-кишечно­го тракта быстро при достижении пика концентрации через 2—8 ч. В организме подвергается биотрансформации, продукты метабо­лизма выделяются с мочой и калом.

Применяют при заболеваниях, сопровождающихся геморраги­ческим синдромом и гипопротромбинемией, в частности при ге­патитах, циррозах печени, язвенной болезни желудка, колите и Других болезнях, снижающих резорбцию витамина К из желудоч­но-кишечного тракта. Рекомендуют применять при передозиров­ке и индивидуальной повышенной чувствительности к антикоагу­лянтам непрямого действия (кумаринового и индандионового Ряда), а также при применении некоторых лекарственных средств (сульфаниламидов, антибиотиков, салицилатов, транквилизато­ров).

Дозы: 0,06—0,12 г крупным и 0,005—0,01 г мелким животным 3—4 раза в сутки в течение 2—5 дней.

Викасол (Vikasolum). Белое или с желтоватым оттенком, крис­таллическое, без запаха, растворимое в воде вещество. Синтети­ческий аналог витамина К и рассматривается как витамин К3.

Водорастворимое соединение в сравнении с природными изо­мерами витамина К, поэтому может быть применен внутрь и па­рентерально (внутримышечно).

Выпускают кристаллическое вещество; таблетки по 0,015 г; 1%-ный раствор в ампулах по 1 мл.

Применяют при патологиях, сопровождающихся кровоточиво­стью и гипопротромбинемией, в частности при острых гепатитах, капиллярных кровотечениях в паренхиматозных органах; в случа­ях ранений, при хирургических вмешательствах, выраженной форме лучевой болезни, длительных носовых кровотечениях, а с профилактической целью рекомендуется в предоперационный и послеоперационный периоды, при септических операциях и забо­леваниях, сопровождающихся симптомами геморрагии. Применя­ют при передозировках антикоагулянтов, отравлениях растения­ми, содержащими дикумарин; при применении лекарственных ве­ществ, вызывающих дефицит витамина К в организме и геморра­гическом синдроме.

Фибриноген (Phybrinogenum). Получают из плазмы крови. По­ристое, белого или кремового цвета, растворимое в теплой (25— 35 °С) воде вещество. Раствор опалесцирует.

Выпускают порошок в герметически закрытых флаконах объе­мом 250 или 500 мл, содержащих естественного белка фибриноге­на 1—2 г. Раствор готовят перед введением.

Фибриноген — естественный биохимический компонент кро­ви. Под действием тромбина он превращается в фибрин, из кото­рого образуется сетка (остов) тромба с последующими включения­ми в нее форменных элементов, что и обеспечивает образование тромба.

Применяют при гипо- и афибриногенемии, кровотечениях в хирургической и травматологической практике, обильных крово­течениях в акушерской и гинекологической практике и ряде дру­гих патологий, протекающих с низким уровнем фибриногена в крови. Можно вводить с профилактической целью перед хирурги­ческими операциями животным с пониженным содержанием фибриногена.

Вводят внутривенно через систему для введения с фильтром. Противопоказан при тромбозах, повышенной свертываемости крови, инфарктах.

Губка гемостатическая коллагеновая (Spongia haemostatica collageniea). Готовится из коллагеновой массы: 2%-ного раствора коллагена с добавлением фурацилина и борной кислоты. Пред­ставляет собой сухую пористую массу желтого цвета в виде пластин мягкой эластической консистенции, хорошо впитывающую жидкость, практически нерастворимую в воде.

Выпускают пластины размером 5x5 или 10 х 10 см, упакован­ные в пакеты из полиэтилена.

Местное действие в основном проявляется в гемостатическом, антисептическом и стимулирующем эффекте на процессы регенерации тканей, что ускоряет ликвидацию структурных де­фектов.

Применяют как гемостатическое средство при наружном и па­ренхиматозном капиллярном кровотечении, при операциях на легких, печени, головном мозге. Действие губки усиливается, если она будет смочена дополнительно раствором тромбина. Оставлен­ная в раневой полости губка, пропитанная тромбином, рассасыва­ется.

Губка антисептическая с канамицином (Spongia antiseptica cum Kanamycino). Сухая пористая масса желтоватого цвета. Состоит из желатина с добавлением канамицина сульфата, фурацилина и кальция хлорида.

Выпускают куски губки по 0,5—0,7 г в прозрачной бумаге и поливинилхлоридных пакетах.

По компонентному составу обладает гемостатическим и анти­септическим действием. В качестве лечебного гемостатического и антимикробного препарата применяют наружно при диффузных паренхиматозных, операционных кровотечениях; с профилакти­ческой целью — после первичной хирургической обработки ран, а также при обработке инфицированных ран и др.

Для остановки кровотечения куски губки соответствующего размера прикладывают на 1—2 мин. Манипуляции продолжают до полной остановки кровотечения. При лечении обширных гной­ных ран губку помещают в полость раны и накладывают повязку, которую меняют ежедневно.

В научной и народной ветеринарной медицине широко приме­няют растения, содержащие фармакологически активные веще­ства, обладающие гемостатическим действием.

Лист крапивы (Folium Urticae). Листья дикорастущей двудомной крапивы, собранные во время цветения и высушенные, содержат кислоту аскорбиновую (0,1—0,2 %), каротин, витамин К, дубиль­ные вещества, минеральные соли и др.

Как кровоостанавливающее средство в форме настоя применя­ют при легочных, почечных, внутриматочных, внутрикишечных кровотечениях. Жидкий экстракт крапивы часто применяют с жидким экстрактом тысячелистника в соотношении 1:1. Крапива входит в витаминный сбор.

Выпускают в брикетах массой 75 г, состоящих из 10 долек. Одну дольку заливают стаканом кипящей воды и настаивают в те­чение 15 мин.

Кора калины (Cortex Viburni opuli). Кора стволов и ветвей дико­растущего кустарника или невысокого дерева калины обыкновен­ной, собранная ранней весной и высушенная. Из фармакодина-мически активных веществ содержит дубильные вещества, соли органических кислот и др.

Эффективна как кровоостанавливающее средство при внутри-маточных кровотечениях. Применяют в форме жидкого экстракта или отвара.

Цветки арники (Flores Arnicae). Корзинки цветков дикорасту­щих и культивируемых многолетних травянистых растений арни­ки горной, собранные в начале цветения и высушенные. Содержат эфирные масла, горький арницин, дубильные вещества, камедь, минеральные соли и другие соединения.

Выпускают настойку 1:10 на 70%-ном спирте во флаконах по 15, 25, 40 мл. Зеленовато-бурого цвета жидкость со специфичес­ким запахом, острым горьким вкусом.

Настойка арники обладает кровоостанавливающим действи­ем, поэтому ее эффективно применяют в акушерско-гинекологи­ческой практике при задержке обратного развития матки, воспа­лительных процессах в ней. Обладает также желчегонным дей­ствием.