3.1.1.3.5. Гистамин и антигистаминные вещества

Гистамин (Histaminum). Эндогенный биологически активный амин, образующийся в результате декарбоксилирования амино­кислоты гистидина.

Получают синтетически или путем бактериального расщепле­ния гистидина. Используют гистамин в виде соли (Histamini dihydrochloridum). Белое, кристаллическое вещество, легкораство­римое в воде и трудно — в спирте.

Выпускают порошок кристаллической структуры; 0,1%-ный раствор в ампулах по 1 мл (для инъекций).

Вводят под кожу, в толщу кожи, внутримышечно и наружно.

Применяют гистамин для транскутанной резорбции внутри-кожно или в пораженную область или методом электрофореза при полиартритах, суставном и мышечном ревматизме, что обеспечи­вает выраженную гипотермию и болеснижающее действие; для диагностики опухоли мозгового слоя надпочечников; для экспе­риментальных исследований.

В организме сохраняется в неактивном (связанном) состояний в тучных клетках. Высвобождается при развитии на их мембране реакции антиген—антитело. Чаще всего это происходит при раз­личных патологических состояниях (анафилактической шок, ожо­ги, отморожения, крапивница) и при поступлении в организм не­которых химических веществ, в том числе и лекарственных (а-тубокурарин, морфин, полиглюкин и др.).

Свободный гистамин — эндогенный, естественный лиганд для гистаминочувствительных рецепторов. Установлена гетероген­ность этих рецепторов, поэтому их называют Нг, Н2-, Н3-рецеп-торами.

Взаимодействие с этими рецепторами, расположенными в раз­личных органах и тканях, свободного гистамина происходит в за­висимости от его концентрации с разной степенью выраженности, функциональные изменения — чаще всего патологической на­правленности.

Взаимодействие молекул гистамина с комплементарными ре­цепторами клеток неизбежно сопровождается изменением внут­риклеточного метаболизма с соответствующими изменениями функционального уровня.

Одновременно с высвобождением гистамина под действием ги-стаминовысвобождающих факторов происходит и повышенное высвобождение серотонина и гепарина, которые усиливают про-воспалительное, патогенетическое действие гистамина.

Свободный гистамин усиливает сокращения гладкой мускула­туры, вплоть до спазма, расширяет капилляры и понижает артери­альное давление; вызывает застой крови в капиллярах и увеличи­вает проницаемость их стенок с последующим развитием отека тканей и сгущения крови. С места развития отеков рефлекторно усиливается функциональное состояние мозгового слоя надпочеч­ников, что может привести к повышению концентрации в крови адреналина, который в противоположность гистамину суживает периферические кровеносные сосуды и обладает противоаллерги­ческим действием. Гистамин повышает секрецию желудочных же­лез.

Гистамин содержится в ЦНС, где, как и полагают, он играет роль модулятора.

Установлено, что седативное действие некоторых липофиль-ных противогистаминных препаратов связано с их действием на гистаминорецепторы как антагонистов, т. е. в роли гистаминобло-каторов.

Молекулы противогистаминных веществ образуют с гистами-норецепторами комплексы, исключающие взаимодействие с ними молекул гистамина, или значительно снижают его взаимодействие с ними.

Механизм действия агонистов и антагонистов с гистаминерги-ческими рецепторами состоит в возникновении полярных стиму­лов, трансформированных при их трансмембранной передаче на комплекс последовательно протекающих внутриклеточных мета­болических процессов.

При взаимодействии агонистов гистамина и самого гистамина с Шстаминными рецепторами генерируется стимул, трансформи­рующийся в комплекс последовательно протекающих внутриклеточных обменных процессов провоспалительной направленности, что способствует развитию патогенеза.

Молекулы введенных антигистаминных препаратов в итоге диффузии из крови достигают гистаминергических синапсов, вза­имодействуют с теми же рецепторами, что и гистамин, но генери­рованные при этом стимул и комплекс изменений во внутрикле­точном метаболизме имеют противовоспалительную направлен­ность, поэтому способствуют затуханию патогенеза.

Параллельно с полярным изменением внутриклеточного мета­болизма под действием агонистов и антагонистов полярная на­правленность регистрируется в функциях клеток органов, систем и организма в целом.

Кроме того, рад противогистаминных веществ обладает анти-серотониновым и антихолинергическим действием, что в еще большей степени устраняет действие гистамина на гладкую муску­латуру бронхов, матки, кровеносных сосудов, желудочно-кишеч­ного канала.

У большинства противогистаминных веществ используют их успокаивающее и снотворное действие, потенцирование наркоти­ческих веществ.

Особенностью химического строения молекул противогиста­минных веществ является наличие этиленаминной или этиленди-аминной группы.

Димедрол (Dimedrolum). Белое, мелкокристаллическое, горько­ватого вкуса, вызывающее онемение языка, легкорастворимое в воде и спирте вещество. Гигроскопичен.

Выпускают порошок кристаллической структуры; таблетки по 0,02; 0,03 и 0,05 г; суппозитории с димедролом по 0,0005; 0,001; 0,015 и 0,02 г; палочки по 0,05 г и 1%-ный раствор в ам­пулах по 1 мл. Хранят в хорошо укупоренной таре без доступа света и влаги.

Вводят внутрь, ректально, внутримышечно, внутривенно и применяют наружно.

Резорбция димедрола происходит с разной скоростью, однако через 20—30 мин в крови создается оптимальная его концентра­ция, обеспечивающая противогистаминное действие. Из крови он диффундирует в межклеточные пространства и через гематоэнце-фалический барьер — в спинномозговую жидкость с последую­щим взаимодействием с компетентными рецепторами соответ­ствующих клеток, органов и ЦНС.

Взаимодействие молекул димедрола с Нг, Н2- и Н3-рецептора-ми образует комплексы рецептор—димедрол, в результате чего действие гистамина как эндогенного лиганда приостанавливается, а как следствие этого, в организме прекращается или резко умень­шается проявление гистамина при различных патологических coj стояниях. Димедрол обладает выраженной противогистаминнои < активностью. У него достаточно хорошо выражено местноанестезирующее действие; расслабляет гладкую мускулатуру как след­ствие непосредственно спазмолитического действия на гладкую мускулатуру; умеренно блокирует холинорецепторы вегетативных ганглиев, что уменьшает возможность передачи импульсов к орга­нам-исполнителям; оказывает седативное, а в больших дозах — снотворное действие, что в определенной степени сходно с дей­ствием нейролептиков. Таким образом, седативное и снотворное действие димедрола, очевидно, обусловлено его холинолитичес-ким и противогистаминным действием на ЦНС. Димедрол обла­дает умеренным противорвотным действием, что, по-видимому, связано с его угнетающим влиянием на холинорецепторы триггер-ной зоны.

Применяют при различных аллергических реакциях, зудящих дерматозах, сывороточной болезни, аллергических реакциях на вводимые лекарственные вещества. Эффективен, как и другие противогистаминные соединения, при лучевой болезни. С профи­лактической и терапевтической целями применяют при перелива­нии крови и кровезаменителей, применении ферментных и дру­гих препаратов. Используют в чистом виде и в сочетании с други­ми веществами как седативное и снотворное вещество.

Дозы (мг/кг) под кожу: лошадям —0,2—1; коровам —0,6—1,2; собакам — 2—4; внутрь: в 1,5—2 раза больше.

Дипразин (Diprazinum). Синтетическое производное фенотиази-на. Белое, кристаллическое, легкорастворимое в воде и спирте ве­щество. В порошке и растворе под влиянием света темнеет.

Выпускают таблетки по 0,025 г; драже по 0,025; 0,05 г и 2,5%-ный раствор в ампулах по 2 мл.

Вводят внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Всасывается хорошо. Из крови диффундирует в межклеточные пространства и через гематоэнцефалический барьер в спинномоз­говую жидкость. После проникновения в межклеточные про­странства органов-исполнителей взаимодействует с гистаминны-ми рецепторами постсинаптической мембраны как антагонист с неизбежным значительным угнетением внутриклеточного метабо­лизма в противовоспалительном направлении и развитием тен­денции восстановления внутриклеточных обменных процессов и физиологических функций клеток, органов и систем, т. е. в орга­низме в целом развивается противогистаминный комплекс изме­нений. Вызывает умеренное периферическое и центральное холинолитическое и сильно выраженное адренолитическое действие. На ЦНС действует с четко выраженным седативным эффектом, что позволяет использовать его в качестве потенцирующего сред­ства в сочетании со снотворными, наркотическими, анальгезируощими и местноанестезирующими веществами.

Применяют при аллергических реакциях самой разной этиоло­гии; ревматизме с выраженйым аллергическим компонентом; ал­лергических реакциях, вызванных лекарственными веществами, в частности пенициллинами, стрептомицином, тетрациклинами и другими соединениями. Используют для приготовления литичес-ких смесей, применяемых в предоперационный и послеопераци­онный периоды.

Дипразин обычно хорошо переносится организмом, но в неко­торых случаях он дает небольшие осложнения, анестезию слизис­тых при внутреннем введении; развитие отека при внутримышеч­ном применении, а при внутривенном введении — снижение кро­вяного давления.

Дозы внутривенно, внутримышечно: лошадям — 0,04— 0,1 мг/кг.