3.1.1.3.1. Вещества с преимущественным действием в зоне холинергических синапсов

А. М-холиномиметические вещества, непосредственно взаимо­действующие с рецепторами

Холиномиметические вещества — это те, которые по фармако-динамическому спектру похожи на ацетилхолин, т. е. холиноподражающие, холиноповторяющие вещества.

К этой группе лекарственных веществ относятся те, молекулы которых подобно ацетилхолину взаимодействуют непосредствен­но с М-холинорецепторами постсинаптической мембраны холинергического синапса и вызывают тем самым выраженный холиномиметический комплекс эффектов в организме. Поскольку М-холиномиметические вещества непосредственно взаимодей­ствуют с теми же рецепторами и вызывают эффекты, что и аце­тилхолин то они являются агонистами ацетилхолина и, видимо, в синапсе после диффузии в него М-холиномиметиков происходит суммация молекул ацетилхолина и введенного агониста, одновре­менно взаимодействующих с холинорецепторами, чем и опреде­ляется в отличие от физиологического уровня сильно выражен­ный холиномиметический спектр эффектов.

Ацетилхолин (Acetylcholinum). Для терапевтических целей и экс­периментальных исследований выпускается ацетилхолин-хлорид (Acetylcholin chloridum). Белое, кристаллическое, легкорастворимое в воде и спирте вещество, расплавляющееся на воздухе.

Выпускают в сухом виде в ампулах по 0,1 и 0,2 г. Раствор в объеме 2—5 мл готовят в момент применения асептическим мето­дом.

Вводят подкожно и внутримышечно. Внутривенно не вводят из-за возможного резкого снижения кровяного давления и оста­новки сердца.

Всасывается быстро, и уже через 10—15 мин появляются пер­вые холиномиметические эффекты. Фармакодинамические эф­фекты нарастают быстро и регистрируются кратковременно, по­скольку ацетилхолин быстро гидролизуется ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту с потерей нейромедиаторной роли. В ЦНС проникает в малых количествах, а основным мес­том его действия являются М-холинорецепторы исполнительных органов, а также Н-холинорецепторы ганглиев и мионевральных синапсов. Он также выполняет роль медиатора в холинергических синапсах ЦНС. После диффузии в синаптическую щель к молекулам эндогенного ацетихолина добавляются молекулы эк­зогенного ацетилхолина, что обусловливает увеличение оккупа­ции М-холинорецепторов с неизбежным усилением внутрикле­точного метаболизма в нейрональных системах и исполнитель­ных органах с параллельным изменением функций клеток орга­нов и систем.

Вследствие быстрого гидролиза ацетилхолина его концентра­ция в М-холинергических синапсах быстро достигает физиологи­ческого уровня с параллельным восстановлением функций орга­нов-эффекторов.

Под действием ацетилхолина урежаются сердечные сокраще­ния, расширяются периферические кровеносные сосуды, понижа­ются кровяное давление и сопротивление в периферических кро­веносных сосудах; усиливается секреторно-моторная и ускоряется эвакуаторная функции желудочно-кишечного канала; повышается секреция слюнных, слезных, трахеобронхиальных и потовых же­лез; усиливаются сокращения гладкой мускулатуры трахеи и брон­хов, мочевого и желчного пузыря, матки, циркулярной мышцы радужки (миоз) и цилиарной мышцы глаза. Действие холиноми-метиков на глаз проявляется не только в виде сужения зрачка, но и в снижении внутриглазного давления и спазма аккомодации. Радужная оболочка построена из циркулярной и радиальной мышц. Круговая мышца иннервируется парасимпатической, а ра­диальная — симпатической нервной системой. Под действием ацетилхолина усиливаются сокращения циркулярной мышцы без изменения тонуса радиальной мышцы, поэтому зрачок суживает­ся. Понижение внутриглазного давления объясняется усилением оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть в рас­ширенный шлеммов канал и фонтановы щели с последующим по­ступлением в лимфатическую систему и кровь. Это происходит потому, что в результате сокращения циркулярной мышцы радуж­ной оболочки последняя уплощается, уменьшаются сдавливание шлеммова канала и закрытие фонтановых щелей (рис. 24).

Аккомодация осуществляется тремя структурами: ресничной мышцей (активный компонент), цинновой связкой и хрусталиком (пассивные компоненты). Под действием холиномиметиков по­вышается сократимость ресничной мышцы, иннервируемой пара­симпатической нервной системой, что обусловливает увеличение ее брюшка, к которому одним концом прикреплена циннова связ­ка, а другим концом — к хрусталику. В результате сокращения ресничной мышцы циннова связка расслабляется и тем самым способствует увеличению кривизны хрусталика с одновременным усилением его преломляющей силы и укорочением фокусного расстояния. Глаз становится на короткое время близоруким. В ма­лых дозах ацетилхолин максимально усиливает передачу импуль­сов в холинергических синапсах, тогда как в больших дозах он мо­жет вызвать стойкую деполяризацию с прекращением передачи импульсов.

Ацетилхолин выполняет функцию нейромедиатора и в меж-нейрональных синапсах некоторых структур ЦНС. Действие его на ЦНС зависит от величины дозы так же, как и в синапсах пери­ферической нервной системы.

Как лекарственное вещество в практической врачебной деятельности его используют редко, а чаще применяют для экспери­ментальных исследований. Иногда используют при спазмах пери­ферических кровеносных сосудов (эндоартерите, трофических расстройствах и др.). Редко применяют при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Иногда возможны осложнения, связанные с действием ацетилхолина: брадикардия, понижение кровяного давления, миоз, профузный понос и пот.

Карбахолин (Carbacholinum). Эфир холина и карбаминовой кис­лоты. Белое, кристаллическое, хорошо растворимое в воде и труд­но — в спирте, гигроскопическое вещество. Выдерживает стерили­зацию при 100 °С.

Выпускают в сухом виде, таблетках по 0,001 г и 0,025%-ный ра­створ в ампулах по 1 мл.

Вводят подкожно и внутрь. Хорошо всасывается, в крови и тка­нях быстро создается оптимальная концентрация, обеспечиваю­щая выраженный холиномиметический спектр, регистрируемый в течение 1—2 ч.

После резорбции молекулы карбахолина из крови диффунди­руют в межклеточные пространства и в синапсы, где вместе с мо­лекулами нейромедиатора (ацетилхолина) взаимодействуют с холинорецепторами постсинаптической мембраны. Развивается по­ляризация цитоплазматической мембраны клеток исполнитель­ных органов с одновременным изменением внутриклеточного метаболизма с адекватными изменениями функционального уров­ня между силой воздействия на иннервируемые органы симпати­ческой и парасимпатической нервных систем.

Подобно ацетилхолину под действием карбахолина в организ­ме животного развивается холиномиметический комплекс, но бо­лее выраженный и более продолжительный, чем при введении ацетилхолина, потому что карбахолин не гидролизуется холинэстеразой.

Он так же, как и ацетилхолин, усиливает секреторно-моторную и эвакуаторную функции желудочно-кишечного канала вплоть до развития поноса, повышает секрецию слюнных, слезных, потовых и бронхиальных желез. Под его действием расширяются сосуды кожи, снижается артериальное давление, урежаются сердечные сокращения; усиливаются сокращения гладкой мускулатуры мо­чевого и желчного пузыря, бронхов, трахеи и матки; суживается зрачок, понижается внутриглазное давление и возникает спазм ак­комодации, что обусловливает близорукость.

Практическое применение карбахолин находит при гипото­нии, атонии и задержке инволюции матки, задержании последа; эндометритах, сопровождающихся гипотонией мйометрия и скоп­лением продуктов воспаления в матке; гипотонии и атонии преджелудков у жвачных; метеоризме, хемостазе и копростазе в тон­ком и толстом кишечнике; в случаях отсутствия эффектов при применении слабительных средств; для удаления скопившейся в организме воды (ревматическом воспалении копыт у лошадей, отеках головного мозга и увеличении воды в его желудочках; при скоплении воды в грудной и брюшной полостях в результате недо­статочной работы почек).

Противопоказано применение карбахолина при общей слабос­ти, механической непроходимости кишечника, острых болезнях сердца и легких.

При передозировках и необходимости прекращения действия карбахолина применяют любые М-холинолитические вещества, в частности атропин, платифиллин и др.

Дозы под кожу (мг/кг): лошадям — 2—3; крупному рогатому скоту — 1—3; овцам и козам — 0,2—0,4; собакам — 0,1—0,2.

Пилокарпин (Pilocarpinum). Алкалоид, получаемый из растения, произрастающего в Бразилии (Pilocarpus pirmatifolius Jaborandi). В практике применяют хлористо-водородную соль пилокарпина (Pilocarpini hydrochloridum). Белое, кристаллическое, без запаха, гигроскопическое, хорошо растворимое в воде и легко — в спирте вещество. Растворы стерилизуются при 100 °С.

Выпускают порошок; 1 и 2%-ные растворы во флаконах по 5 и 10 мл; 1 и 2%-ные глазные мази и пленки глазные по 2,7 мг пило­карпина в каждой пленке.

Вводят подкожно и инсталлируют на конъюнктиву глаза.

Из подкожной сетчатки быстро всасывается, и через 20— 30 мин начинает проявляться холиномиметический комплекс, ко­торый регистрируется в течение 60—90 мин.

После резорбции пилокарпин неравномерно распределяется в организме. Из крови он диффундирует в межклеточные простран­ства, откуда поступает в синаптическую щель клеток органов-ис­полнителей, где и происходит количественное суммирование мо­лекул медиатора ацетилхолина и пилокарпина. Оба этих вещества взаимодействуют с холинорецепторами постсинаптической мемб­раны холинергических синапсов. Следствием количественной суммации двух лигандов-агонистов является сильно выраженный холиномиметический комплекс эффектов. Повышение деполяри­зации цитоплазматической мембраны обусловливает усиление трансмембранного потенциала действия. Одновременно взаимо­действие эндогенного и экзогенного лигандов с холинорецептора­ми обусловливает усиление внутриклеточного метаболизма с по­лярной направленностью в разных органах и системах, в том чис­ле и ЦНС, с соответствующим адекватным метаболизму функцио­нальным интегрированным ответом.

Подобно другим М-холиномиметикам пилокарпин в менее вы­раженном виде усиливает сократительную функцию гладкой мускулатуры желудочно-кишечного канала, бронхов, трахеи, мо­чевого и желчного пузыря и матки; повышает секрецию всех же­лез пищеварительной системы, верхних дыхательных путей и по­товых желез; урежает сердечные сокращения; несколько снижает артериальное давление; разжижает кал с возможным развитием поноса; учащает акты мочеиспускания и дефекации; сужает зра­чок; снижает внутриглазное давление; вызывает спазм аккомода­ции с развитием близорукости.

Пилокарпин применяют при тех же патологических состояни­ях, что и карбахолин. Широко используют в глазной практике в форме раствора, пленок и мази.

Дозы под кожу (мг/кг): лошадям — 0,4—0,6; крупному рогатому скоту — 0,6—0,8; овцам и козам — 0,001—0,002; собакам — 0,001 — 0,003.

Ацеклидин (Aceclidinum). З-Ацетоксихинуклидина салицилат. Белое, кристаллическое, легкорастворимое в воде вещество, вы­держивающее температуру 100 °С.

Выпускают порошок для приготовления глазных капель и 0,2%-ный раствор в ампулах по 1 и 2 мл.

Вводят под кожу и инсталлируют на конъюнктиву глаза.

Молекулы ацеклидина содержат химический компонент, кото­рый близок по структуре к ацетилхолину и обеспечивает ему воз­можность подобно ацетилхолину взаимодействовать с М-холино­рецепторами.

Быстро всасывается при подкожном введении и инстилляции. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе и через гематоэнцефалический. Диффузным путем проникает в синаптическую щель преимущественно М-холинергических си­напсов исполнительных органов, где в результате взаимодействия с М-холинорецепторами постсинаптической мембраны вызывает холиномиметическое действие, т. е. он подобно карбахолину явля­ется агонистом М-холинорецепторов с сильным М-холиномиме-тическим профилем действия.

Под его влиянием усиливается сокращение гладкой мускулату­ры желудочно-кишечного канала, мочевого и желчного пузыря, матки; повышается секреция всех желез пищеварительной систе­мы, что сопровождается разжижением содержимого кишечника и возникновением поноса; учащается акт диуреза; происходит уре-жение сердечных сокращений с одновременным снижением арте­риального давления и замедление кровообращения; усиливается потоотделение, а также секреция трахеобронхиальных желез с по­вышением сократимости и тонуса гладкой мускулатуры бронхов. Вызывает сужение зрачков, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации с развитием близорукости.

Применяют при гипотонии и атонии желудка и кишечника; хе-мостазе и копростазе; атонии мочевого пузыря, понижении тонуса и сократимости миометрия матки (задержке инволюции и внутри-маточных кровотечениях в послеродовой период); в офтальмоло­гии используют для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления.

В терапевтических дозах ацеклидин хорошо переносится орга­низмом.

Дозы под кожу (мкг/кг): лошадям — 8—10; крупному рогатому скоту — 9—12; овцам и козам — 12—14; собакам — 15—17.

Б. М-холиномиметические вещества с антихолинэстеразным действием

В каждом синапсе одновременно с процессами выведения нейромедиатора в синаптическую щель и его последующим взаимо­действием с рецепторами постсинаптической мембраны происхо­дят и биохимические процессы, направленные на инактивацию нейромедиаторов с помощью определенных ферментов. Это зако­номерный и неизбежный биологический процесс. Так развивают­ся события и в холинергическом синапсе, где ацетилхолин под­вергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой на витамин холин и уксусную кислоту. Из этих обстоятельств следует, что число молекул ацетилхолина, взаимодействующих с М-холиноре-цепторами, можно, очевидно, увеличить за счет уменьшения его гидролиза ацетилхолинэстеразой. Естественно, это можно осуще­ствить, подвергнув ингибированию фермент ацетилхолинэстеразу. Такими веществами фармакология располагает, и они называются антихол инэстеразными.

В результате ингибирования холинэстеразы увеличивается чис­ло сохраняющихся молекул ацетилхолина в синаптической щели, способных в большем количестве взаимодействовать с холиноре-цепторами и, таким образом, в значительной степени усиливать процесс деполяризации цитоплазматической мембраны и изме­нять внутриклеточные метаболические процессы. Если при введе­нии М-холиномиметиков непосредственного действия увеличе­ние числа молекул, взаимодействующих с холинорецепторами, происходило за счет суммации введенного М-холиномиметика и имеющегося эндогенного ацетилхолина, то в данном случае повы­шение содержания агониста происходит как за счет эндогенного ацетилхолина, так и за счет снижения его гидролиза ферментом ацетилхолинэстеразой (рис. 25).

Физостигмин (Physostigminum). Алкалоид так называемых калабарских бобов —семян западноафриканского растения Physostigma venenosum. Применяют соль физостигмина салицилат (Physostigmini salicylas). Бесцветные, блестящие, призматические крис­таллы, труднорастворимые в воде и растворимые в спирте. Под действием света в порошке и растворе приобретают красный цвет и теряют фармакологическую активность.

Растворы готовят в момент применения асептическим мето­дом. Хранят в условиях отсутствия света в хорошо укупоренных банках из оранжевого стекла.

Вводят подкожно, наружно на конъюнктиву в форме раствора и мази. Физостигмин быстро всасывается, и через 15—20 мин на­чинает проявляться его действие.

Высокоэффективное М-холиномиметическое вещество с аце-тилхолинэстеразным механизмом действия. После введения и ре­зорбции физостигмин содержится не только в крови, но и диф­фундирует в межклеточные пространства, в том числе и в синап-тическую щель холинергического синапса, где взаимодействует с молекулами холинэстеразы, подавляя ее гидролитическое пред­назначение, что увеличивает ацетилхолиносберегающее действие с определенной выраженностью М-холиномиметического комп­лекса эффектов (см. рис. 25).

Под действием физостигмина усиливается моторно-секретор-ная функция желудочно-кишечного тракта, повышаются салива­ция и секреция трахеобронхиальных и слезных желез; усиливают­ся сокращения гладкой мускулатуры трахеобронхиальных путей, мочевого и желчного пузыря; суживается зрачок, понижается внутриглазное давление, развивается близорукость вследствие спазма аккомодации; повышается тонус миометрия; несколько урежаются сокращения миокарда. Он улучшает проводимость им­пульсов в мионевральных синапсах.

Физостигмин — более токсичное вещество по сравнению с кар-бахолином и пилокарпином.

Применяют при парезах и параличах; с целью снижения токси­ческого действия миорелаксантов, кроме дитилина; при атонии и гипотонии желудка и кишечника; ослаблении сокращений мио­метрия (задержке инволюции, эндометритах и др.); отравлениях, сопровождающихся блокадой Н-холинорецепторов в мионевраль-ном синапсе; в офтальмологии используют для сужения зрачка при высоком внутриглазном давлении.

Дозы под кожу (мг/кг): лошадям — 0,04—0,08; крупному рога­тому скоту — 0,04—0,1; овцам, козам и свиньям— 0,1—0,2; соба­кам — 0,2—0,3. Для инсталляции на конъюнктиву используют 0,5—1%-ный раствор по 2—3 капли.

Прозерин (Proserinum). Белое, кристаллическое, без запаха, горького вкуса, гигроскопическое, хорошо растворимое в воде и спирте вещество. Раствор стерилизуют при 100 °С.

Выпускают порошок, таблетки по 0,015 г и 0,05%-ный раствор в ампулах по 1 мл. Хранят в хорошо укупоренных банках из стекла оранжевого цвета.

Вводят под кожу и внутрь. Всасывается быстро, распределяется в организме неравномерно. Из крови диффундирует в межклеточ­ное пространство и преимущественно проникает в холинергичес-кие синапсы клеток органов-исполнителей, где селективно всту­пает во взаимодействие с ферментом ацетилхолинэстеразой и ин-гибирует ее. Это резко снижает ее гидролитическую активность в отношении ацетилхолина, а в итоге приводит к повышению уров­ня ацетилхолина в синапсе с одновременным увеличением транс­мембранной концентрации ионов натрия и калия, усилением по­тенциала действия и внутриклеточного, полярной направленнос­ти, метаболизма в разных органах с адекватным изменением функционального ответа клеток, органов, систем и организма в целом.

Исследования крови показывают, что под действием всех М-холиномиметиков с антихолинэстеразным действием уровень холинэстеразы снижается на 40—50 %, а содержание ацетилхоли­на в крови повышается в этих же пределах, что в итоге и обеспечи­вает развитие в организме холиномиметических эффектов.

Хотя прозерин по химической структуре может быть рассмот­рен как упрощенный аналог физостигмина, но в отличие от него в молекуле содержит четвертичную аммониевую группу, что значи­тельно снижает его проникновение через гематоэнцефалический барьер.

В меньшей степени, чем физостигмин, прозерин усиливает со­кращения гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, мо­чевого и желчного пузыря, матки, бронхов; повышает секрецию всех желез пищеварительной системы, что сопровождается усиле­нием саливации и разжижением содержимого кишечника, а также обладает муколитическим действием на трахеобронхиальную и глазную слизь, суживает зрачок, снижает внутриглазное давление; вызывает спазм аккомодации, что обеспечивает близорукость; урежает сокращение миокарда и несколько снижает артериальное давление; улучшает проведение нервных импульсов в мионевральном синапсе.

Применяют при гипотонии и атонии желудка жвачных живот­ных; гипотонии кишечника; переполнении рубца у жвачных, за­держании последа, инволюции матки, эндометритах, сопровожда­ющихся скоплением в матке продуктов воспаления; функцио­нальных нарушениях полового цикла, а также для стимуляции по­ловой охоты у самок и самцов, при парезах и параличах в восстановительный период; как антагонист миорелаксантов с антидеполяризующим и деполяризующим механизмом действия, если последние начинают действовать как антидеполяризующие вещества; при токсикозах, сопровождающихся снижением переда­чи импульсов в мионевральном синапсе; в офтальмологии используют с целью сужения зрачка и снижения внутриглазного дав­ления.

Дозы под кожу (мг/кг): лошадям — 0,06—0,1; крупному рогато­му скоту —0,04—0,08; овцам, козам и свиньям —0,1—0,2; соба­кам - 0,04-0,1.

Галантамин (Galanthaminum). Алкалоид, впервые выделенный из клубней подснежника Воронова, а в последующем — из клуб­ней других подснежников и родственных им растений. Применя­ют соль галантамина гидробромид (Galanthamini hydrobromidum). Бе­лое, мелкокристаллическое, горького вкуса, труднорастворимое в воде и нерастворимое в спирте вещество.

Выпускают 0,1; 0,25; 0,5 и 1%-ные растворы в ампулах по 1 мл.

Вводят под кожу. После резорбции галантамин сравнительно хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, облег­чая проведение импульсов в холинергических структурах ЦНС. Одновременно он диффундирует в межклеточное пространство с преимущественным проникновением в синаптические щели М-холинергических синапсов, где и осуществляет обратимое ингибирование, как и все вещества антихолинэстеразного дей­ствия, холинэстеразы, что вызывает ацетилхолинсберегающий эффект со снижением концентрации в крови и тканях ацетилхолинэстеразы на 50—60 % и повышение уровня ацетилхолина на 55-64 %.

Повышенное содержание ацетилхолина в организме и особен­но в М-холинергических синапсах вызывает комплекс М-холиномиметических эффектов: усиление сократительной функции глад­кой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочево­го и желчного пузыря и матки; повышение секреции железами пищеварительной системы, трахеобронхиальными, слезными и потовыми; сужение зрачка и понижение внутриглазного давления с параллельным развитием спазма аккомодации и близорукости. При необходимости снятия мускориноподобных эффектов при­меняют М-холинолитические, а при резкой выраженности никотиноподобных эффектов — ганглиоблокаторы и курареподобные вещества.

Галантамин менее токсичен, чем физостигмин.

Применяют при мышечной атрофии; двигательных и чувстви­тельных нарушениях, вызванных токсическими соединениями рас­тительного и минерального происхождения; при парезах и пара­личах в восстановительный период; с целью усиления секреторно-моторной функции желудочно-кишечного тракта при атониях и гипотониях; при переполнении преджелудков кормовыми масса­ми; в офтальмологии с целью сужения зрачка и понижения глаз­ного давления.

Дозы подкожно (г/кг): лошадям — 0,02—0,03; крупному рогато­му скоту — 0,02—0,05; овцам, козам и свиньям — 0,006—0,015; со­бакам — 0,002-0,004.

Оксазил (Oxazylum). Белое, мелкокристаллическое, гигроско­пичное, легкорастворимое в воде и растворимое в спирте веще­ство.

Выпускают таблетки по 0,001; 0,005 и 0,01 г. Хранят по списку А в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте.

Вводят внутрь. М-холиномиметический эффект наступает че­рез 30—90 мин и продолжается в течение 5—10 ч.

В организме распределяется неравномерно. Через гематоэнце-фалический барьер проникает хорошо. Обладает сильным антихо-линэстеразным (обратимым) действием, что превышает длитель­ность действия прозерина в 2 раза. Фармакодинамический про­филь складывается из увеличения объема движений и мышечной силы, улучшения двигательной активности, ощущения легкости в движении.

Применяют при нарушениях двигательной функции, связан­ных с перенесенным менингитом или энцефалитом; в восстанови­тельном периоде полиомиелита; после травмы ЦНС, при перифе­рических параличах. Часто назначают в комплексе с другими тера­певтическими мероприятиями.

Вводят внутрь в дозах (мг/кг массы животного): крупным жи­вотным—0,1—0,15; овцам, козам— 0,12—0,2; собакам —0,15— 0,25 с интервалом 12 ч в течение 10—12 сут.

В. Реактиваторы холинэстеразы

К числу веществ, действующих в зоне холинергических си­напсов, относятся и реактиваторы (от лат. те — приставки, обо­значающей обратный процесс; activus — деятельный) холинэсте­разы.

В ряду сильнодействующих антихолинэстеразных веществ вид­ное место занимают фосфорорганические соединения (ФОС). Механизм их ингибирующего действия состоит в фосфорилирова-нии молекул холинэстеразы. Образованный комплекс ФОС — хо­линэстераза сохраняется продолжительное время с развитием все­го спектра М-холиномиметических эффектов. В больших дозах ФОС вызывают резкие изменения метаболического и функцио­нального характера, обусловленные их действием на центральную и периферическую нервную систему.

Реактиваторы холинэстеразы обладают дефосфорилирующим действием на комплекс ФОС — холинэстераза, т. е. они являются антагонистами ФОС.

Реактиваторы холинэстеразы являются сильными нуклеофиль-ными реагентами, и их ориентация в молекуле холинэстеразы обеспечивает вытеснение ФОС из их связи с молекулой холинэс­теразы.

Дипироксим (Dipiroximum). Мелкокристаллическое, слегка жел­товатого цвета, без запаха, горького вкуса, легкорастворимое в воде, мало — в спирте вещество. Стерилизуют раствор при 100 °С.

Выпускают порошок и 15%-ный раствор в ампулах по 1 мл, 10 ампул в упаковке. Вводят под кожу.

Быстро резорбируется. В организме распределяется неравно­мерно. Из крови проникает в межклеточные пространства. В кро­ви и синаптических щелях холинергических синапсов молекулы дипироксима взаимодействуют с фосфорилированным комплек­сом ФОС — холинэстераза. Химические и физические свойства дипироксима обеспечивают ему возможность вытеснять молекулы ФОС из образованного комплекса, т. е. происходит дефосфорили-рование холинэстеразы, что и обеспечивает восстановление ее ка­талитической активности.

Применяют при отравлении ФОС разной степени. При легкой степени отравления (возбуждение, миоз, саливация, потоотделе­ние и начальные явления бронхореи) вводят атропина сульфат и 15%-ный раствор дипироксима в дозах (мл): крупным живот­ным — 2—4; мелким — 1—2. При сохранении симптомокомплекса отравления дипироксим и атропин вводят повторно через 6—8 ч. При тяжелом отравлении (фибриллярные подергивания мышц, судороги, сопорозное или коматозное состояние, сильная брон-хорея) вводят подкожно атропина сульфат и 15%-ный раствор дипироксима в дозе (мл): крупным животным — 3—5; мелким — 1,5-2,5.

Аллоксим (Alloximum). Белое или с желтоватым оттенком крис­таллическое вещество.

Выпускают лиофилизированную пористую массу или поро­шок, растворимые в воде, в ампулах по 0,075 г с приложением ра­створителя в ампулах по 1 мл.

Вводят в растворе внутримышечно. Является реактиватором холинэстеразы. Применяют при остром отравлении ФОС в соче­тании с холинолитическими веществами (атропином, апрофеном и др.) однократно или двукратно в зависимости от тяжести отрав­ления.

Дозы внутримышечно (мг/кг): крупным животным—1—1,2; овцам, козам, свиньям — 1,25—1,5; собакам — 1,5—2. Повторно вводят через 8—10 ч.

Аллоксим вместе с атропином можно применять и с профилак­тической целью в случаях заведомо известного попадания ФОС в организм.

Изонитрозин (Izonitrozinum). Белое, кристаллическое, легкора­створимое в воде и растворимое в спирте вещество. Раствор стери­лизуют при 100 "С.

Выпускают 40%-ный раствор в ампулах по 3 мл. Хранят в защи­щенном от света месте. Вводят внутримышечно.

Быстро всасывается. Из крови диффундирует в различные органы и ткани, в том числе в холинергические синапсы, где в ос­новном и осуществляется реактивирующее действие в отношении холинэстеразы.

Применяют в основном при отравлении ФОС с различной сте­пенью выраженности. В процессе взаимодействия молекул изо-нитрозина с комплексом ФОС — холинэстераза происходит де-фосфорилирование холинэстеразы с восстановлением ее катали­тической активности.

Применяют при отравлении ФОС в сочетании с холинолити-ческими веществами (атропином, платифиллином и др.).

Дозы внутримышечно или внутривенно в 40%-ном растворе (мг/кг): крупным животным— 10—15; овцам, козам и свиньям — 15—20; собакам — 20—25. Вводить с интервалом 30—40 мин до ис­чезновения основных симптомов отравления (прекращение судо­рог, фибриллярных сокращений мышц).

Г. Н-холиномиметические вещества

Эта группа соединений преимущественно взаимодействует как агонисты с Н-холинорецепторами симпатических и парасимпати­ческих ганглиев, каротидных клубочков синокартидной зоны аор­ты, хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников и в меньшей степени в мионевральных синапсах. Н-холиномиметики повышают функциональное состояние вегетативной нервной сис­темы, суживают кровеносные сосуды, повышают кровяное давле­ние, рефлекторно с каротидных клубочков и при непосредствен­ном действии возбуждают центры дыхания и сосудодвигательный с одновременным повышением уровня адреналина в крови. По­скольку адреналин в противоположность инсулину регулирует процессы превращения гликогена в глюкозу, то, естественно, в крови несколько повышается уровень глюкозы.

Лобелии (Lobelinum). Алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata. Оптически активен. Получают синтетически раце­мическую смесь. Практически применяют хлористо-водородную соль — лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Белое, крис­таллическое, горькое на вкус, без запаха, труднорастворимое в воде и растворимое в спирте вещество.

Выпускают таблетки по 0,002 г под названием «Лобесил».

Из подкожной клетчатки и желудочно-кишечного канала лобе­лии быстро резорбируется, достигая в крови эффективной кон­центрации. Из крови диффундирует в ткани, в частности в ганг­лии вегетативной нервной системы. В клетках ганглиев и каротид­ных клубочках в результате взаимодействия с комплементарными рецепторами происходит усиление внутриклеточного метаболиз­ма с параллельным усилением (возбуждением) функции нейро­нов. Генерированные в ганглиях и каротидных клубочках стимулы по постганглионарным аксонам поступают в различные центры продолговатого мозга (дыхательный и вазомоторный), а также в центр вагуса, а в больших дозах — и в рвотный центр.

Возбуждение центра вагуса вызывает урежение сердечных со­кращений и снижение кровяного давления. Эти эффекты прояв­ляются непродолжительно, так как одновременно возбуждение симпатического ганглия и надпочечников вызывает сужение пе­риферических сосудов с последующим восстановлением до нор­мы не только их просвета, но и с небольшим превышением час­тоты сокращений миокарда и повышением артериального давле­ния.

Вводят внутривенно, внутримышечно и внутрь. Лобелии быст­ро всасывается при внутримышечном и внутривенном введениях. Находясь в межклеточном пространстве и в клетке, молекулы лобелина взаимодействуют с комплементарными молекулами (ре­цепторами) клеток каротидного тела как агонисты. Усиление внутриклеточного обмена в клетках каротидного тела повышает его функцию, поэтому рефлекторно в центр дыхания поступают более сильные импульсы. Выделяемый на конце аксона нейроме-диатор взаимодействует с рецепторами нейронов дыхательного и сосудодвигательного центров.

Возбуждающее действие лобелина рефлекторно и опосредован­но через Н-холинорецепторы на центр дыхания, что позволило отнести его к аналептикам.

Применяют лобелии для повышения функционального уровня дыхательного центра при асфиксии новорожденных; отравлении снотворными и наркотическими, а также токсическими вещества­ми, при экспериментальной остановке дыхания; для определения скорости кровообращения.

При прогрессивном истощении центра дыхания и органичес­ких поражениях сердечно-сосудистой системы применение лобе­лина противопоказано.

Дозы внутримышечно и внутривенно (мг/кг): лошадям — 0,2— 0,4; крупному рогатому скоту — 0,1—0,3; овцам, козам — 0,2—0,6; собакам —0,2—1.

Цитнтон (Cytitonum). 0,15%-ный водный раствор алкалоида ци-тизина (Cytisinum), который получают из семян ракитника и тер­мопсиса ланцетовидного.

Выпускают в ампулах по 1 мл.

Вводят внутривенно и внутримышечно. Цитизин по фармако-Динамическому спектру сходен с лобелином. Молекулы его взаи­модействуют с рецепторами ганглионарных нейронов вегетатив­ной нервной системы, каротидных клубочков и хромаффиновых клеток мозгового слоя надпочечников. На основании стимулиру­ющего действия на центр дыхания он относится к аналептикам. Возбуждающее действие на центр дыхания происходит в основ­ном рефлекторно с каротидных клубочков, а также в результате непосредственного действия цитизина на нейроны центра дыхания. Первый путь воздействия на центр дыхания имеет превали­рующее значение. Усиление функционального состояния каро-тидных клубочков, мозгового слоя надпочечников обусловливает повышение артериального давления и содержания глюкозы в крови.

Применяют цититон (раствор цитизина) при рефлекторной ос­тановке дыхания и асфиксии новорожденных животных; для сня­тия угнетающего действия снотворных, наркотических и токси­ческих веществ на дыхательный и сосудодвигательный центры; как вещество с прессорным эффектом он может быть применен при шоковых и коллапсоидных состояниях; при инфекционных и неинфекционных болезнях, сопровождающихся угнетением дыха­ния и кровообращения. Цитизин более эффективен и менее ток­сичен в сравнении с лобелином.

Дозы (мл) внутримышечно: лошадям— 5—10; крупному рога­тому скоту — 5—15; овцам, козам и свиньям — 2—4; собакам — 1— 3; внутривенно: лошадям — 5—10; собакам — 1—2.

Д. М- и Н-холинолитические вещества

К холинолитическим (антихолинергическим, холиноблокиру-ющим) веществам относятся соединения, которые ослабляют, предотвращают или полностью устраняют взаимодействие аце-тилхолина с холинорецепторами, обусловливая тем самым в орга­низме комплекс фармакодинамических эффектов, противополож­ных ацетилхолину.

В соответствии с делением холинорецепторов на М- и Н-холи-норецепторы фармакологические вещества холинолитической на­правленности действия также делятся на две группы: вещества с преимущественным М- или Н-холинолитическим действием. Од­нако ни с фармакодинамических, ни с фармакотерапевтических позиций абсолютной специфичности в действии этих веществ нет, поэтому действие М-холинолитических веществ сопровожда­ется снижением реактивности никотиночувствительных, а дей­ствие Н-холинолитических веществ — небольшим снижением ре­активности мускариночувствительных холинорецепторов. К ве­ществам с хорошо выраженной М-холинолитической активнос­тью относятся алкалоиды атропин, скополамин, платифиллин и др., а также ряд полусинтетических и синтетических соединений. М- и Н-холинолитические вещества различаются и по эффекту диффундирования через гематоэнцефалический барьер и другие биологические мембраны. Так, четвертичные аммониевые соеди­нения (метацин и др.) плохо проникают через гематоэнцефали­ческий барьер, поэтому используются для получения перифери­ческого холинолитического действия, тогда как ряд холинолитиков хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и ак­тивно взаимодействует с холинорецепторами некоторых структурных образований ЦНС (амизил, спазмолитин).

С учетом локализации Н-холинорецепторов и в соответствии с фармакодинамическими особенностями Н-холинолитических ве­ществ их делят на две группы: вещества с преимущественным про­явлением Н-холинолитического действия в области ганглиев об­разуют группу ганглиоблокирующих веществ, тогда как вещества с преимущественным Н-холинолитическим действием в области мионеврального синапса формируют группу миорелаксантов.

Вещества с преимущественным М- и Н-холинолитическим действием на ЦНС разделяют на три группы:

а) вещества с М-холинолитической активностью, преимуще­ственно действующие на рецепторы синапсов восходящей ретику­лярной формации;

б) вещества с Н-холинолитической активностью (спазмолитин и др.), взаимодействующие с рецепторами в области коры и гипо-кампа;

в) вещества со смешанным М- и Н-холинолитическим дей­ствием (апрофен и др.), взаимодействующие с рецепторами меж-нейрональных синапсов в коре и подкорковых структурах голов­ного мозга.

Механизм действия всех холинолитических средств состоит в том, что после резорбции молекулы этих веществ диффундируют в межклеточные пространства, а оттуда преимущественно в холи-нергические синапсы. Молекулы алкалоидов и синтетических хо-линолитиков, взаимодействуя с комплементарными молекулами (рецепторами) постсинаптической мембраны, образуют комп­лекс рецептор—холинолитик (лиганд), с помощью которого за­крываются натрий-калиевые каналы и тем самым исключается попеременная смена процесса поляризации на деполяризацию, и наоборот.

Образованный комплекс рецептор—холинолитик генерирует стимул (сигнал), трансмембранно передаваемый в клетку, дей­ствует в направлении значительного ингибирования внутрикле­точного метаболизма и функций в органах-исполнителях, где па­расимпатическая нервная система играет стимулирующую роль с параллельным усилением процессов возбуждения в ЦНС и усиле­нием функций органов-исполнителей, в которых стимулирующую роль играет симпатическая нервная система.

Поскольку холинолитики угнетающе влияют на органы и сис­темы, в том числе и на ЦНС, то в преимущественном положении остается симпатическая нервная система, поэтому в организме обеспечивается функциональный перевес симпатической нервной системы.

Атропин (Atropinum). Эфир аминоспирта тропина и троповой кислоты. Алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасле­новых (дурмане, белене, белладонне). Применяют атропина суль­фат (Atropini sulfas). Белое, кристаллическое, без запаха, легкорастворимое в воде и спирте вещество. Растворы стерилизуют при 100 "С.

Выпускают в порошкообразном виде; таблетки по 0,005 г; 0,1%-ный раствор в ампулах по 1 мл; 1%-ную глазную мазь и глаз­ные пленки.

Вводят внутрь, подкожно и применяют наружно.

Атропин оптически неактивен; состоит из левовращающего (активного) изомера — гиоциамина и правовращающего (неактив­ного) изомера. Гиоциамин активнее атропина в 2 раза.

Как и все алкалоиды, атропин несовместим со щелочными, тя­желыми металлами, окислителями, галогенами, танином.

Всасывается быстро, и через 25—30 мин в организме создается концентрация, обеспечивающая выраженный М-холинолитичес-кий эффект. Хорошо проникает через гематоэнцефалический ба­рьер с последующим взаимодействием преимущественно с М-хо-линорецепторами восходящей части ректикулярной фармации и гипокампа.

Распределяется в организме неравномерно. После резорбции проникает в межклеточные пространства, в частности в синап­сы, образованные биологическими мембранами терминали пост-ганглионарного аксона парасимпатической нервной системы и клетки исполнительного органа (холинергический синапс), где молекулы атропина взаимодействуют с холинорецепторами пост-синаптической мембраны как антагонисты ацетилхолина. (Меха­низм действия атропина дан в общей характеристике холинолити-ков.)

Осуществляются ли биосинтез, хранение и выделение ацетил­холина в синаптическую щель? Да! Эти три процесса происходят, а холинэстераза успевает инактивировать выделяющийся ацетилхолин.

В результате холинолитического действия атропина в организ­ме развиваются фармакодинамические эффекты, имеющие проти­воположную направленность эффектам ацетилхолина. Подобным образом атропин действует и на Н-холинорецепторы, но со значи­тельно меньшей выраженностью.

Холинолитическое действие атропина проявляется: угнетением секреции всех желез пищеварительной системы, трахеи, бронхи­альных, потовых, слезных; развитием сухости носового зеркальца, конъюнктивы, слизистой рта, где содержится густая, тянущаяся в нить слизь; пищевой ком овлажняется плохо и с трудом проглаты­вается; понижением тонуса и сократительной силы гладкой мус­кулатуры; учащением сердечных сокращений; расширением зрач­ка, повышением внутриглазного давления и параличом аккомода­ции с развитием дальнозоркости; возбуждением ЦНС и повыше­нием моторной деятельности организма.

Понижение секреторно-моторной и эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта у жвачных может сопровождаться атонией и гипотонией преджелудков и запорами.

Расширение зрачка происходит в результате резкого снижения сокращений круговой мышцы с сохранением физиологической сократимости у радиальной мышцы в силу разной иннервации. Теперь основная масса круговой мышцы отодвигается к перифе­рии и сдавливает трабекулярное образование и шлеммов канал, что значительно снижает отток внутриглазной жидкости в лимфо-систему. Холинолитическое действие атропина сопровождается снижением сократительной функции ресничной мышцы, проис­ходит ее уплощение, что ведет к натягиванию связочного пояска хрусталика с последующим уменьшением его кривизны, уменьше­нием преломляющей силы как биологической линзы, с неизбеж­ным удлинением фокусного расстояния (дальнозоркость глаза). Изменения в глазу могут сохраняться до 8—10 сут.

Сила и продолжительность действия атропина зависят от дозы. Терапевтические дозы обычно не вызывают серьезных нарушений в ЦНС и стимулируют дыхание, тогда как в больших дозах он рез­ко возбуждает кору головного мозга и вызывает паралич центра дыхания.

Таким образом, под действием атропина и других М-холино-литических веществ также нарушается соотношение между си­лой регулирующего воздействия на внутренние органы симпа­тической и парасимпатической нервных систем. Под действием атропина уменьшается влияние парасимпатической нервной системы не потому, что она угнетена или парализована, а пото­му, что блокированы М-холинорецепторы и меньше — Н-холино-рецепторы.

Применяют при передозировке холиномиметических веществ непосредственного и антихолинэстеразного действия; отравлении фосфорорганическими веществами и карбаматами; как стимуля­тор дыхания при разных отравлениях; для премедикации при ин­галяционном наркозе с целью получения М-холинолитического действия; как спазмолитическое средство при закупорке и спазме пищевода; при спазмах кишечника; для снижения секреторно-мо-торной функции при диарее, профузном поносе, диспепсии ток­сической и других заболеваниях, сопровождающихся симптомами поноса; при язвенной болезни желудка; в офтальмологии для луч­шего исследования дна глаза, а также с целью лучшего проведения терапевтических манипуляций на глазном яблоке, поскольку про­исходит расслабление глазодвигательных мышц.

По степени нарастания чувствительности животных к атропину они располагаются в такой последовательности: кролики, козы, собаки, куры, лошади.

Дозы под кожу (г/кг): лошадям — 0,002—0,08; крупному рога­тому скоту —0,01—0,06; овцам, козам и свиньям —0,005—0,01; собакам —0,02—0,03. Для инсталляции используют 1—2%-ный раствор по 2—3 капли.

Скополамин (Scopolaminum). Алкалоид, содержащийся, как и атропин, в красавке, дурмане, белене. Применяют скополамина гидрохлорид (Scopolamini hydrochloridum). Белый кристаллический порошок или бесцветные прозрачные кристаллы, легкораствори­мые в воде и растворимые в спирте. Стерилизуют при 100 "С.

Выпускают порошок и 0,05%-ный раствор в ампулах по 1 мл.

По химическому строению и фармакодинамическому профилю близок к атропину по действию как на периферическую, так и на ЦНС.

Вводят внутрь и подкожно. При обоих случаях всасывается бы­стро и полно. Из крови диффундирует в межклеточные простран­ства, затем в синаптическую щель М-холинергических синапсов, где он взаимодействует как антагонист с М-холинорецепторами постсинаптической мембраны.

Хорошо проникает и через гематоэнцефалический барьер в спинномозговую жидкость с последующим поступлением в ней-рональные образования и взаимодействием с рецепторами нейро­нов ЦНС.

В клетках периферической и ЦНС вызывает угнетение внутри­клеточного метаболизма, регулируемого парасимпатической нерв­ной системой, и не изменяет метаболизм, контролируемый сим­патической нервной системой, чем и обеспечивается функцио­нальный перевес второй.

Фармакодинамический спектр регистрируется в виде сниже­ния тонуса и ослабления сокращений гладкой мускулатуры орга­нов; угнетения секреции желез трахеобронхиальных, потовых, пи­щеварительной системы, слезных; развиваются мидриаз, паралич аккомодации, дальнозоркость, повышение внутриглазного давле­ния; учащение сердечных сокращений. Холинолитический эф­фект со стороны ЦНС проявляется в виде ослабления двигатель­ной активности с развитием снотворного эффекта.

Применяют в качестве успокаивающего средства; для премеди-кации вместе с морфином, промедолом; при отравлении холино-миметическими веществами как антидот; иногда используют как противорвотное средство; при иритах и иридоциклитах, а также для расширения зрачка с диагностической целью.

Дозы внутрь и под кожу (мкг/кг): лошадям — 0,008—0,009; ов­цам, козам — 0,01—0,015; собакам — 0,02—0,025.

Листья красавки (Folia Atropae belladonnae). Используют листья в фазу бутонизации до массового плодоношения. Содержат 0,3 % и более алкалоидов типа атропина (гиоциамин, скополамин, апо-атропин и др.).

Препараты из листьев красавки вызывают фармакодинамичес­кий комплекс эффектов, аналогичный атропину.

Экстракт, настойка и другие препараты красавки применяют в качестве спазмолитических и болеутоляющих средств при язвен­ной болезни желудка, желчекаменной болезни и других болезнях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры органов брюшной полости, а также при брадикардии.

Настойка красавки (Tinctura Belladonnae). Готовят из листьев красавки на 40%-ном спирте (1:10). Прозрачная, зеленоватого или красновато-бурого цвета, со своеобразным запахом и горьковатым вкусом жидкость.

Дозы внутрь (мл/гол.): крупным животным — 3,5—4, мелким — 0,05—0,08 2—3 раза в сутки.

Экстракт красавки густой (Extractum Belladonnae spissum). Густая масса темно-бурого цвета со своеобразным запахом. Содержит 1,4—1,6% алкалоидов.

Дозы внутрь (г/гол.): крупным животным — 0,07—0,08, мел­ким — 0,3—0,5 3 раза в сутки.

Таблетки «Бекарбон» (Tabulettae «Becarbonum»). Содержат экст­ракт красавки — 0,01 г, гидрокарбонат натрия — 0,3 г. Применяют при спазмах кишечника, повышенной кислотности желудочного сока.

Дозы внутрь: свиньям — по 1 таблетке, а кошкам, собакам и пушным зверям — по 0,5 таблетки 2—3 раза в сутки.

Таблетки «Беллалгин» (Tabulettae «Bellalginum»). Содержат анальгин и анестезин —по 0,25 г, экстракт красавки— 0,015 г и натрия гидрокарбонат — 0,1 г. Действует анальгезирующе, анасте-зирующе и спазмолитически.

Применяют в основном при болезнях желудочно-кишечного ка­нала, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры, болями.

Дозы внутрь: свиньям — по 1 таблетке, а кошкам и собакам — по 0,5 таблетки 2—3 раза в сутки.

Платифиллин (Plathyphillinum). Алкалоид платифиллин содер­жится в крестовнике ромбовидном или широколистном. В прак­тике применяют платифиллина гидротартрат (Platyphillini hydrotartras). Белое, кристаллическое, горького вкуса, легкора­створимое в воде и спирте вещество.

Выпускают порошок; таблетки по 0,005 г и 0,2%-ный ампули-рованный раствор.

Вводят внутрь, подкожно и наружно для закапывания в конъюнктивальный мешок.

Быстро всасывается как при внутреннем, так и при подкожном введении. Распределяется в организме неравномерно. Диффунди­рует через гематоэнцефалический барьер, а также в межклеточные пространства и селективно проникает в синаптические щели холинергических синапсов, где и происходит взаимодействие с М-холинорецепторами как антагониста ацетилхолина.

Внутриклеточные метаболические процессы, регулируемые па­расимпатической системой, в этих условиях снижаются, а обмен­ные процессы, регулируемые симпатической нервной системой, в этих же клетках будут осуществляться в физиологических пре­делах. Соответственно изменению внутриклеточного метабо­лизма развиваются функциональные изменения клеток, орга­нов и систем.

Как и при введении атропина, холинолитическое действие распространяется также и на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, но с меньшей выраженностью, чем на М-холинорецеп-торы.

Под действием платифиллина снижаются тонус и сократитель­ная функция гладкой мускулатуры желудочно-кишечного канала, бронхов, трахеи, желчного пузыря и кровеносных сосудов, чем и объясняется хорошо выраженное спазмолитическое и сосудорас­ширяющее действие; снижается секреция желез пищеварительной системы, бронхиальных, слезных, потовых. ЦНС в отличие от ат­ропина он не возбуждает.

Применяют как спазмолитическое средство при кишечных, по­чечных и печеночных коликах; остром расширении желудка у ло­шадей; закупорке и спазмах пищевода, при язвенной болезни же­лудка, отравлении (передозировке) холиномиметическими веще­ствами с разным механизмом действия; в офтальмологии — для расширения зрачка, на аккомодацию платифиллин не действует; а также при отравлениях пестицидами с антихолинэстеразным дей­ствием (ФОС, карбаматы).

Дозы под кожу (мг/кг): лошадям — 0,04—0,2; крупному рогато­му скоту— 0,1—0,14; овцам, козам и свиньям —0,2—1,4; соба­кам — 0,2—1. Инстилляция проводится 1—2%-ным раствором.

Метацин (Methacinum). B-Диметиламиноэтилового эфира бен-зиловой кислоты йодметилат. Белое, кристаллическое, труднора­створимое в воде вещество. Раствор стерилизуют при 100 "С.

Выпускают таблетки и 0,1%-ный раствор в ампулах по 1 мл. Вводят внутрь и подкожно, интрамускулярно и внутривенно.

Как и другие М-холинолитические вещества, метацин из кро­ви диффундирует в межклеточные пространства, а оттуда прони­кает в холинергические синапсы, где и взаимодействует с М-хо-линорецепторами постсинаптической мембраны с развитием хо-линолитического комплекса эффектов во всем организме. М-хо-линолитическое действие метацина выражено сильнее, чем у атропина.

Фармакодинамический спектр регистрируется в виде сниже­ния тонуса и ослабления сокращений гладкой мускулатуры во всех внутренних органах и стенках кровеносных сосудов; сопро­вождается снижением уровня секреции желез пищеварительной системы, трахеобронхиальных и потовыделительных. На ЦНС оказывает слабое действие, поскольку четвертичная аммониевая структура его молекул не позволяет в больших количествах прони­кать через гематоэнцефалический барьер.

Применяют в качестве холинолитического и спазмолитичес­кого вещества при заболеваниях гладкомышечных органов, со­провождающихся спазмами; устраняет моторную дисфункцию между желудком и 12-перстной кишкой. Болеутоляющий эффект выражен сильнее, чем у атропина, а мидриатическое действие протекает слабее. Используют при печеночных и почечных коли­ках. Для премедикации применяют в анестезиологии с целью снижения секреции слюнных и трахеобронхиальных желез, уменьшения бронхоспазма и устранения нарушений в кровооб­ращении. Эффективен как антидот при отравлении ФОС и кар-баматами.

Дозы под кожу (мг/кг): лошадям — 0,02—0,03; коровам — 0,03—0,1; овцам и козам — 0,01—0,04.

Апрофен (Aprophenum). В-Диэтиламиноэтилового эфира а,а-ди-фенилпропионовой кислоты гидрохлорид. Белое, кристалличес­кое, хорошо растворимое в воде и спирте вещество. Стерилизуют растворы при 100 °С.

Выпускают порошок; таблетки по 0,025 г и 1%-ный раствор в ампулах по 1 мл. Вводят внутрь, подкожно и внутримышечно.

После резорбции апрофен из крови проникает в межклеточное пространство, а затем в М- и Н-холинергические синапсы. В роли антагониста взаимодействует с М- и Н-холинорецепторами пост-синаптической мембраны в периферических и центральных М- и Н-холинергических синапсах.

Изменения внутриклеточного метаболизма в ганглионарных нейронах и клетках органов-эффекторов сопровождаются соот­ветствующими функциональными изменениями клетки, органа, системы, в том числе ЦНС.

Холинолитические эффекты выражены сильнее, чем от спаз-молитина. Как и все холинолитики, снижает сократительную силу гладкой мускулатуры во внутренних органах, за исключением ми-ометрия матки, тонус и сила сокращений которого повышаются; уменьшает секрецию желез; расширяет зрачок, наступает паралич аккомодации, развивается дальнозоркость, повышается внутри­глазное давление. Обладает спазмолитическим действием, расши­ряет коронарные сосуды.

Применяют при спастическом кашле, холецистите, почечных и печеночных коликах, язвенной болезни желудка; для стимулиро­вания родовой деятельности (апрофен усиливает сокращение ми-ометрия и способствует раскрытию шейки матки).

Дозы (мг/кг массы животного) внутрь: лошадям и крупному рога­тому скоту —0,4—0,5; овцам, козам, свиньям — 0,5—0,6; собакам — 0,7—0,8; подкожно: соответственно 0,2—0,3; 0,3—0,4 и 0,4—0,5.

Из синтетических и природных препаратов в качестве высоко­эффективных холинолитических средств могут быть применены арпенал (Arpenalum), гоматропина гидрохлорид (Homatropini hydrochloridum), экстракт красавки густой и сухой (Extractum Belladonnae spissum et siccum), масло дурмана (Oleum Stramonii) и масло белены (Oleum Hyoscyami).

E. Ганглиоблокаторы (Н-холинолитические вещества)

К ганглиоблокаторам относят вещества, специфически взаимо­действующие с Н-холинорецепторами вегетативных симпатичес­ких и парасимпатических ганглиев и исключающие передачу нерв­ных импульсов с преганглионарного аксона на постганглионар-ный, а следовательно, и на органы-эффекторы.

В результате полной или частичной оккупации молекулами ганглиоблокаторов Н-холинорецепторов постсинаптической мем­браны нейронов ганглиев трансмембранная передача стимулов на вторичные посредники цитоплазмы нейронов имеет негативную направленность на внутринейрональный метаболизм. Соответ­ственно ингибирующему влиянию холиноблокаторов на метабо­лизм интегральный функциональный ответ имеет также негатив­ную направленность.

Ганглиоблокирующие вещества обладают подобным же дей­ствием на Н-холинорецепторы клеток мозгового слоя надпочеч­ников и каротидных клубочков, а в больших дозах Н-холинолити-ческое действие ганглиоблокаторов распространяется и на Н-хо­линорецепторы ЦНС.

Следствием ослабления или прекращения поступления нерв­ных импульсов к внутренним органам являются снижение кровя­ного давления, поскольку к сосудам поступают слабые сосудосу­живающие импульсы с одновременным расширением артериол и бронхов; снижение секреторно-моторной функции пищевари­тельной системы; учащение сердечных сокращений; ослабление сокращений гладкой мускулатуры мочевого и желчного пузыря; нарушение аккомодации. Угнетение функционального состояния клеток мозгового слоя надпочечников неизбежно сопровождается снижением уровня в крови адреналина и норадреналина, что со­провождается ослаблением прессорных реакций и развитием ги­погликемии. Н-холинолитическое действие на каротидные клу­бочки обусловливает снижение химического состава крови и ос­лабление рефлекторных реакций в направлении ЦНС.

По химической структуре ганглиоблокаторы представлены чет­вертичными и некоторые — третичными аммониевыми соедине­ниями.

Бензогексоний (Benzohexonium). 1,6-Бис-(N-триметиламмо-ний)-гексана дибензолсульфонат. Белое, мелкокристаллическое, со слабым своеобразным запахом, легкорастворимое в воде и пло­хо растворимое в спирте вещество. Растворы стерилизуют при 100 °С.

По химической структуре относится к симметричным четвер­тичным аммониевым соединениям.

Выпускают в таблетках по 0,1 и 0,25 г; 2,5%-ный раствор в ам­пулах по 1 мл.

Вводят внутрь, подкожно и внутримышечно. Всасывается хо­рошо. Распределяется в организме неравномерно. Через гемато-энцефалический барьер проникает плохо. Его молекулы диф­фундируют из крови в межклеточные пространства, а оттуда в синапсы вегетативных ганглиев и мозгового слоя надпочечни­ков, а также находятся в крови, где и взаимодействуют с Н-холи­норецепторами постсинаптической мембраны холинергических синапсов, в результате чего образуется комплекс рецептор—бен-зогексоний, исключающий частично или полностью взаимодей­ствие эндогенного нейромедиатора с Н-холинорецепторами. В организме развивается фармакодинамический комплекс, обус­ловленный ослаблением потока нервных импульсов к внутрен­ним органам.

Подавление трофического влияния вегетативной иннервации на внутренние органы сопровождается расслаблением гладкой мускулатуры во всех органах; снижением уровня секреции трахео-бронхиальных, пищеварительных, слезных желез; снижением кровяного давления, ослаблением аккомодации.

Применяют при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки; бронхоспазмах; спазмах периферических кровеносных со­судов.

В ветеринарной медицине используют редко.

Дозы под кожу (мг/кг): лошадям и крупному рогатому скоту — 0,02-0,08; свиньям - 0,2-0,4; собакам — 0,1-0,2.

Пентамин (Pentaminum). 3-Метил-1,5-бис-(N,N-диметил-N-этиламмоний)-3-азапентана дибромид. Белое или белое со слабым желтоватым оттенком, кристаллическое, хорошо растворимое в воде вещество. Раствор стерилизуют при 100 °С.

Выпускают 5%-ный раствор в ампулах по 1 и 2 мл.

Вводят внутримышечно и внутривенно. Из мышцы всасывает­ся быстро и полно. Из крови диффундирует в межклеточное про­странство, а затем в Н-холинергические синапсы ганглиев симпа­тической и парасимпатической нервной системы, где селективно взаимодействует с комплементарными рецепторами постсинапти-ческих мембран с последующей трасмембранной передачей сти­мула ингибирования на вторичные посредники и с изменением внутринейронного метаболизма и функций нейронов, ганглиев.

Эффективен при спазмах кишечника, желчных путей, бронхов, при почечной колике; эклампсии, отеке легких и головного мозга. В гинекологии применяют при диагностических исследованиях (цитоскопии); при спазмах сосудов.

Дозы внутримышечно (мг/кг): крупным животным— 0,1—0,2; овцам, козам, свиньям — 0,2—0,3; собакам — 0,25—0,3.

Пахикарпин (Pachycarpinum). Алкалоид, содержащийся в софо-ре толстоплодной. В практике применяется пахикарпина гидрохлорид (Pachycarpini hydrochloridum). Белое, кристаллическое, горько­го вкуса, растворимое в воде вещество. Растворы стерилизуют при 100 'С.

Выпускают в таблетках по 0,1 г и 3%-ный раствор в ампулах по 1 мл.

Вводят внутрь, подкожно и внутримышечно. Пахикарпин быс­тро всасывается, и через 5—30 мин начинают регистрировать из­менения в организме, которые продолжаются 1—2 ч. По химичес­кой структуре относится к двутретичным основаниям в отличие от бензогексония, поэтому лучше проникает через гематоэнцефалический барьер.

Обладает, как и бензогексоний, избирательным действием. Проникнув в синапсы вегетативных ганглиев, вызывает блокиро­вание Н-холинорецепторов постсинаптической мембраны, чем и обусловливаются ингибирование внутринейронального метабо­лизма и подавление функционального уровня ганглиев и внутрен­них органов. По сравнению с бензогексонием ганглиоблокирующее действие пахикарпина выражено слабее. Отличительная фармакодинамическая черта его — повышение тонуса и усиление со­кратительной функции миометрия, что используется для ускорения изгнания плода из родополовых путей и остановки послеродового кровотечения как следствие сдавливания крове­носных сосудов и ускорения образования тромба.

Применяют для ускорения эвакуации плода из родополовых путей; ускорения отделения последа; остановки внутриматочного кровотечения в послеродовой период, а также при эндартериите.

Ж. Миорелаксанты (Н-холинолитические курареподобные веще­ства)

Миорелаксанты природного и синтетического происхождения обладают избирательным (преимущественным действием на Н-холинорецепторы в мионевральных синапсах, ослабляя или полнос­тью прекращая передачу импульсов с соматического аксона на скелетную мускулатуру.

Кураре представляет собой смесь экстрактов из южноамери­канских растений видов Strychnos, используемых местным населе­нием в качестве яда для смазывания стрел. В середине XIX столе­тия было установлено (К. Бернар, В. Пеликан), что под действием кураре происходит обездвиживание человека и животных в резуль­тате расслабления скелетной мускулатуры. Впоследствии было оп­ределено, что кураре содержит соединения, обладающие Н-холино-литическим действием в области мионевральных синапсов. В 1935 г. было определено, что основным Н-холинолитическим дей­ствием в кураре обладает алкалоид ос-тубокурарин, который в даль­нейшем и был использован как миорелаксант в хирургии.

Изучение структуры а-тубокурарина позволило синтезировать новые соединения, обладающие миорелаксантным действием, но с разным механизмом действия.

Общеизвестно, что процесс передачи нервных импульсов в си­напсах, в том числе и мионевральных, в основном происходит благодаря осуществлению в них противоположных, но взаимосвя­занных между собой процессов — поляризации и деполяризации, следующих друг за другом и сменяющихся с параллельным изме­нением внутриклеточного метаболизма в результате взаимодей­ствия молекул и эндогенного нейромедиатора (лиганда) с соответ­ствующими комплементарными рецепторами. Если под действи­ем какого-либо фактора задержится смена состояния поляризации на состояние деполяризации и наоборот с одновременным инги-бированием внутриклеточного метаболизма, то неизбежно после­дует прекращение передачи импульсов к последующему нейрону или к клеткам органа-эффектора.

С учетом этих процессов миорелаксанты делятся на группы: антидеполяризующие (неполяризующие), деполяризующие и со смешанным типом действия (рис. 26).

К первой группе относятся а-тубокурарин, диплацин и другие, которые являются фактически антагонистами ацетилхолина. Мо­лекулы этих веществ после их диффузии в мионевральный синапс взаимодействуют с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны и образуют с ними комплекс, исключающий взаимо­действие эндогенного ацетилхолина с Н-холинорецепторами и раскрытие натрий-калиевых каналов в постсинаптической мемб­ране. Естественно, происходящие с рецепторами изменения ис­ключают развитие деполяризации цитоплазматической мембраны. Поэтому эта группа миорелаксантов имеет антидеполяризующий механизм действия.

Ко второй группе миорелаксантов относится дитилин с депо­ляризующим механизмом действия в мионевральном синапсе.

При введении этого вещества в мионевральном синапсе, наобо­рот, развивается состояние стойкой деполяризации. Это происхо­дит потому, что дитилин по химической структуре представляет двойную молекулу ацетилхолина, поэтому после диффундирова­ния в мионевральный синапс он, являясь агонистом, вместе с эн­догенным ацетилхолином взаимодействует с Н-холинорецептора-ми постсинаптической мембраны, вызывая стойкую, длящуюся 15—20 мин деполяризацию, что, естественно, также исключает пе­редачу импульса к скелетной мышце с развитием эффекта ее расслабления.

Молекулы как антидеполяризаторов (антагонистов), так и де­поляризаторов (агонистов) после проникновения в мионевраль­ный синапс взаимодействуют с рецепторами постсинаптической мембраны и образуют комплекс рецептор—миорелаксант, кото­рый обеспечивает не только развитие стойкого антидеполяризую-щего или деполяризующего процесса, но и генерированного сти­мула, трансмембранно передающегося в цитоплазму мышцы на вторичные посредники. В результате передачи сигнала вторичным посредникам происходит значительное снижение внутриклеточ­ного метаболизма, регулируемого парасимпатической нервной си­стемой. Естественно, фармакодинамический (функциональный) эффект в этом случае будет сопровождаться расслаблением ске­летной мускулатуры.

При необходимости расслабления скелетной мускулатуры, вызванной антидеполяризующими веществами, вводят М-холи-номиметические вещества с антихолинэстеразным механизмом действия (физостигмин, прозерин и др.), которые обусловливают сохранение и накопление ацетилхолина в мионевральном синапсе и мускулатуре, что усиливает процесс вытеснения молекул веще­ства курареподобного действия, и тем самым обеспечивают более быстрое восстановление функционирования мионеврального си­напса. Вещества с деполяризующим механизмом действия быстро инактивируются путем гидролиза ацетилхолинэстеразой в течение короткого времени. Применение антихолинэстеразных веществ в случаях передозировки деполяризующих средств противопоказа­но, так как это усилит их токсическое действие.

По-видимому, к обеим группам миорелаксантов степень чув­ствительности рецепторов мышечной пластинки разная или от­сутствуют структурные возможности, позволяющие обеспечить во всех группах мышц одинаковую концентрацию миорелаксанта. Это положение подтверждается разной силой проявления миоре-лаксации и разновременности включения в этот процесс разных групп мышц. В процесс миорелаксации первыми включаются мышцы головы и шеи; затем она распространяется на мускулатуру конечностей; в дальнейшем расслабляются мышцы брюшной стенки и межреберные и последней — диафрагмальная мышца. Из этого следует, что необходимо очень точно дозировать эти вещества, чтобы сохранить сократительную функцию мышц, обеспечи­вающих дыхание, и расслабить другие группы мышц. При рас­слаблении межреберной мускулатуры и мышцы диафрагмы насту­пает смерть от асфиксии. Чтобы не допустить летального исхода, необходимо подключить аппарат для искусственного дыхания.

Диплацина дихлорид (Diplacini dichloridum). Белое, кристалли­ческое, очень легкорастворимое в воде вещество. Растворы стери-, лизуют при 100 "С.

Выпускают 2%-ный раствор в ампулах по 5 мл.

Вводят внутривенно. Распределяется в организме неравномер­но. Из крови диффундирует в межклеточное пространство в мио-невральные синапсы, где и взаимодействует с Н-холинорецепто-рами постсинаптической мембраны, образуя с ними комплексы рецептор—диплацин, что исключает взаимодействие с этими ре­цепторами эндогенного ацетилхолина. Рецепторы блокированы, и в организме, преимущественно в скелетной мускулатуре, развива­ется Н-холинолитический спектр эффектов. Он проявляется через 1—2 мин расслаблением скелетной мускулатуры в определенной последовательности: голова, шея, конечности, межреберная, ди­афрагма.

Таким образом, диплацина дихлорид имеет антидеполяризиру-ющий механизм действия.

Применяют для облегчения интубации трахеи при эндотрахе-альном наркозе, а также с целью расслабления скелетной мускула­туры при хирургических операциях; при вправлении вывихов, для чего его вводят вдоль определенной мышцы; для обездвиживания цирковых зверей при терапевтических процедурах; при отлове ди­ких зверей в зоопарках и заповедниках.

Дозы (мг/кг) внутривенно: крупному рогатому скоту —2,5; внутримышечно в 0,5—2%-ном растворе: собакам — 3—3,5; морс­ким котикам — 2,5—3; кошкам и кроликам — 2—3.

Дитилин (Dithylinum). В-Диметиламиноэтилового эфира янтар­ной кислоты дийодметилат. Белое, мелкокристаллическое, легко­растворимое в воде и мало — в спирте вещество.

Выпускают 2%-ный раствор в ампулах по 5 и 10 мл.

Вводят внутривенно и внутримышечно. По химическому стро­ению молекула дитилина — двойная молекула ацетилхолина.

Распределяется в организме неравномерно. Лучше, чем дипла­цин, проникает через гематоэнцефалический барьер. Из крови Диффундирует в межклеточные пространства с более высокой концентрацией в скелетной мускулатуре. Избирательно проника­ет в мионевральные синапсы, где, взаимодействуя с молекулами эндогенного ацетилхолина с Н-холинорецепторами мышечной пластинки, образует комплекс рецептор—лиганд, вызывает стой­кую, длящуюся 15—20 мин, резко выраженную непрерывную де­поляризацию цитоплазматической мембраны мышечных волокон. Поскольку деполяризация поддерживается непрерывным постоянным содержанием в синапсе молекул дитилина и выделяемого на поступающие импульсы ацетилхолина, то состояние активного потенциала действия не сменяется состоянием относительного покоя, т. е. поляризацией, поэтому в организме развивается спектр Н-холинолитических эффектов.

Поскольку дитилин под действием псевдохолинэстеразы под­вергается гидролизу на холин и янтарную кислоту, то основной фармакодинамический комплекс — релаксация скелетной муску­латуры быстро ликвидируется. Для устранения эффекта расслаб­ления скелетной мускулатуры необходимо повторное его введе­ние. Быстрое наступление релаксации и быстрое восстановление тонуса скелетной мускулатуры делают возможным осуществлять контролируемую релаксацию дитилином.

Применяют для интубации трахеи при интрахеальном наркозе, а также при эндоскопических исследованиях; при вправлении вы­вихов; в качестве миорелаксанта при эфирном, фторотановом и барбитуратном наркозе; для фиксации цирковых зверей с целью проведения лечебных манипуляций; для отлова животных (зве­рей) в зоопарках и заповедниках. В ветеринарии используют для предубойного обездвиживания пушных зверей и морских живот­ных.

При передозировке осуществляют симптоматическое лечение с проведением искусственного дыхания.

Дозы внутримышечно (мг/кг): лошадям — 1; крупному рогато­му скоту —0,1; свиньям —0,8; собакам —0,1; лисицам — 0,075; медведям — 0,5—0,6; волкам — 0,1. Растворы для инъекций круп­ным животным 5—10%-ные, а мелким — 1—2%-ные.