3.1.1.3. Вещества с преимущественным действием в области чувствительных (эфферентных) нервных окончаний

К периферической нервной системе относятся соматическая (от греч. soma — тело, совокупность всех клеток организма) и ве­гетативная. Соматическая и вегетативная нервные системы имеют морфофункциональные различия как по месту локализации цент­ральных нейронов, так и по структуре и функционированию эф­ферентной части рефлекторной дуги. У соматической нервной си­стемы связующий и двигательный нейроны расположены соответ­ственно в головном и спинном мозге, а у вегетативной нервной системы связующие нейроны расположены в центральной нерв­ной системе с наличием ганглиев, расположенных по ходу вегета­тивных проводящих путей. Таким образом, аксон от моторного нейрона спинного мозга без перерыва достигает органа-эффекто­ра скелетной мышцы, образуя с ней синапс. Соматическая нерв­ная система регулирует сократительную функцию скелетной мус­кулатуры.

Вегетативная нервная система подразделяется на симпатичес­кую и парасимпатическую. Центры симпатической нервной сис­темы локализованы в грудном и поясничном участках спинного мозга, потому ее иногда называют тораколюмбальной, а центры парасимпатической нервной системы локализованы в среднем, продолговатом мозге и крестцовой части спинного мозга, поэтому ее называют иногда краниосакральной. В отличие от соматичес­кой нервной системы у обоих видов вегетативной нервной систе­мы имеются преганглионарные аксоны (от греч. axon — ось, ней­рит; длинный отросток нейрона), идущие от центрального нейро­на до нейрона ганглия, и постганглионарные аксоны, идущие от ганглионарных нейронов до клеток органа-эффектора. Преганглионарные аксоны у симпатической системы короткие, постганг­лионарные — длинные, а у парасимпатической нервной системы нервные узлы часто находятся в толще тканей органа или на его поверхности, а поэтому их называют интрамуральными. Вегета­тивная нервная система формирует два синапса, ганглионарный, или межнейрональный, и синапс между утолщенным или варикозным участком терминального нервного волокна и клеткой органа-эффектора (рис. 21).

Регуляция функционального и трофического уровня внутрен­них органов осуществляется вегетативной нервной системой, по­этому каждый внутренний орган, как правило, иннервируется симпатической и парасимпатической нервной системой. При этом регулирующее влияние этих систем имеет фактически про­тивоположную и вместе с тем взаимосвязанную направленность. Если функциональное состояние ЦНС определяется соотношени­ем процессов возбуждения и торможения, то функциональный уровень внутренних органов определяется соотношением влияния на каждый орган симпатической и парасимпатической нервной системы.

Все нервные импульсы генерируются в афферентных нервных окончаниях. Генерированный и сформированный определенной силы нервный импульс в экстеро- и интероцепторах продвигается по нервным проводящим путям в ЦНС, где в сложных нейрональных образованиях происходят процессы суммации, модуляции и дифференциации импульсов, что позволяет определить специ­фичность его дальнейшего движения к определенному органу-эф­фектору, где и завершается его реализация.

Скорость движения импульса по соматическим нервным волокнам равна 70—100 м/с, а по вегетативным нервным путям — 1 — 3 м/с.

Генерирование и передача нервного импульса на всем протя­жении рефлекторной дуги — не электрический, а электрохими­ческий процесс.

Рефлекторная дуга построена из структурных компонен­тов — нейронов, между которыми функциональная связь осу­ществляется через нейрональные синапсы. Через синапс также осуществляется связь между терминалью нервного волокна (ак­сона) и клетками органов-эффекторов. Принципиально синап­сы на всех уровнях рефлекторной дуги построены одинаково с наличием небольших различий у соматической, симпатической и парасимпатической нервной системы. В структуре каждого синапса имеется пресинаптическая, постсинаптическая мемб­раны и между ними — синаптическая щель, заполненная матриксом. Весь комплекс структур синапса заключен в непрерыв­но переходящую фиброзную тонкую оболочку. Пресинаптиче­ская мембрана представляет собой небольшой участок нейролеммы расширенного участка конца аксона. Она очень динамична в своей структуре и функции. Кроме того, на ней сосредоточены некоторые рецепторы, а также ионные каналы для тока кальция и натрия (рис. 22, 23).

Постсинаптическая мембрана представляет собой небольшой участок цитоплазматической мембраны или нейролеммы. Если это межнейрональный синапс, то постсинаптическая мембрана представлена маленьким участком нейролеммы нейрона, и участ­ком цитоплазматической мембраны клетки органа-эффектора, если речь идет о синапсе между терминалью аксона и клеткой ис­полнительного органа. Постсинаптическая мембрана также очень динамична и в своей структуре имеет белковые образования — ре­цепторы, обладающие специфической чувствительностью к нейромедиаторам, их аналогам и некоторым лекарственным веще­ствам, выполняющим роль агонистов или антагонистов. Однако в функционировании холинергического и адренергического синап­сов имеются различия.

Кроме того, она имеет каналы для траснмембранного потока ионов натрия и калия между цитоплазмой клетки и средой синаптической щели, что в итоге обусловливает возникновение разно­сти трансмембранных потенциалов и развитие состояния поляри­зации и деполяризации постсинаптической мембраны. Синапти­ческая щель заполнена биологической жидкостью с компонента­ми, ориентирующими молекулы нейромедиаторов в направлении постсинаптической мембраны. В ней же постоянно в определен­ной концентрации находятся ионы натрия, калия, кальция, хлора, Нейромедиаторы и соединения их превращений, а также ферменты, ингибирующие нейромедиаторы. Размер синаптической щели в среднем равен 150—200, а в мионевральном синапсе равен 500— 1000 ангстрем (А)*.

Механизм передачи импульсов в синапсах принципиально одинаков независимо от химической структуры неиромедиатора и функционирования синапса. Все рецепторы независимо от их ло­кализации (плазматическая мембрана, цитозоль, ДНК и др.) име­ют белковую структуру, которая закодирована в нуклеиновых кис­лотах. Рецепторы имеют определенную аминокислотную последо­вательность в соответствии с последовательностью нуклеотидов в иРНК. Подобно другим структурным компонентам клетки рецеп­торы являются динамическими образованиями — они синтезиру­ются и разрушаются, т. е. самообновляются. Нейромедиатором называется биологически активное вещество эндогенного происхождения, разной химической структуры, с помощью которого осуществляется передача нервных импульсов в синапсах в разме­рах, адекватных генерированным в афферентных нервных оконча­ниях. Роль нейромедиаторов выполняют ацетилхолин, норадреналин, дофамин, аденозин, серотонин, некоторые аминокис­лоты (лизин, гамма-аминомасляная, глутаминовая, аспарагиновая кислоты) и пептиды эндогенного происхождения, АТФ и др. В ве­зикулах терминали аксона содержится не чистое вещество нейромедиатора, а с небольшой примесью других котрансмиттеров (АТФ, пептиды и др.), эти же котрансмиттеры содержатся и в синаптической щели.

Биосинтез нейромедиаторов обычно происходит в телах нейро­нов и аксона и концентрируется в расширенной части терминаль­ного нервного волокна. В терминальном участке аксона нейроме-диаторы сосредоточиваются в синаптических пузырьках (везику­лах), часть из которых располагается ближе к внутренней поверх­ности пресинаптической мембраны. Под действием ионов кальция и поступившего сюда нервного импульса часть везикул, приблизившихся к пресинаптической мембране, вскрывается, ме­диатор выливается в синаптическую щель, а стенка синаптическо-го пузырька используется для восстановления целостности преси­наптической мембраны. Например, нейромедиатор ацетилхолин, синтез которого осуществляется в нейроплазме аксона из амино-спирта холина и уксусной кислоты при участии фермента ацетил-холинсинтетазы в присутствии коэнзима А, АТФ и ионов магния. В одном пресинаптическом пузырьке содержится от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина. В зависимости от силы пришедшего им­пульса вскрывается соответствующее число синаптических пу­зырьков с поступлением в синаптическую щель до 300 000 моле­кул нейромедиатора. Молекулы ацетилхолина, выведенные в си­наптическую щель, имеют разную судьбу. Одна часть их через биологическую среду синаптической щели направляется к постси-наптической мембране, где в результате взаимодействия молекул ацетилхолина с рецепторами белковой структуры постсинапти-ческой мембраны образуется комплекс, в котором рецептор под­вергается конформационным изменениям. Происшедшие измене­ния в постсинаптической мембране обеспечивают раскрытие ее каналов, через которые осуществляется поток ионов натрия в ци­топлазму клетки, а поток ионов калия — наоборот. В результате такого перемещения ионов происходят деполяризация и нараста­ние потенциала постсинаптической мембраны, который распрос­траняется впоследствии на большую зону клеточной мембраны или на всю ее величину. Сформирован потенциал действия (депо­ляризация). Этот процесс продолжается одну миллионную часть секунды. Процесс деполяризации сменяется состоянием поляри­зации (покоя), поскольку в это время калий-натриевые каналы закрыты до момента очередного выхода кванта ацетилхолина в си­наптическую щель и взаимодействия с холинорецепторами пост­синаптической мембраны, a Na2+, K+, АТФ-аза восстанавливают трансмембранную разность потенциалов.

Вторая часть ацетилхолина подвергается гидролизу на холин и ацетат ферментом ацетилхолинэстеразой. Холин в этом случае может диффундировать в нейроплазму аксона и использоваться на синтез АХ. Третья доля его диффундирует в межклеточное пространство и с лимфотоком поступает в кровь. Часть ацетил­холина взаимодействует с ауторецепторами пресинаптической мембраны.

Функционирование норадренергического синапса протекает несколько по-другому. Биосинтез норадреналина (НА) поэтапно осуществляется в аксоплазме постганглионарного аксона из ами­нокислоты тирозина. Гидроксилирование тирозина приводит к образованию дигидрооксифенилаланина (ДОФА). В результате декарбоксилирования ДОФА получается диоксифенилаланина-мин (дофамин). При последующем окислении последнего образу­ется НА (см. рис. 23).

ДОФА, дофамин, НА и адреналин в структуре своей имеют пи-рокатехиновое кольцо, поэтому их называют пирокатехинами или катехоламинами. Синтезированный НА содержится в гранулах нейроплазмы в лабильном состоянии, и только небольшая часть НА свободно локализуется вблизи пресинаптической мембра­ны. При поступлении по терминалям нервного импульса и слия­нии нейролеммы аксона и везикулы мембрана лопается, и в си-наптическую щель выбрасываются кванты НА, соответствующие силе импульса. Выведенные молекулы НА диффундируют через биологическую жидкость синаптической щели и достигают рецеп­торов постсинаптической мембраны.

Теперь задача НА состоит в передаче адекватного исходному импульсу воздействия на орган-эффектор. Для этого молекулы НА, достигающие белковых образований постсинаптической мем­браны — рецепторов, взаимодействуют с ними. Следствием этого взаимодействия является образование комплекса норадреналин— рецептор с обязательной конформацией рецепторного белка. В результате образования комплекса рецептор—НА, как и в холи-нергическом синапсе, натрий-калиевые каналы постсинаптической мембраны открываются и осуществляется поток ионов натрия внутрь, а ионов калия — на внешнюю поверхность мембраны клетки. Это приводит к деполяризации (образованию потенциа­ла действия) постсинаптической мембраны. Этот процесс крат­ковременный, так как норадреналин быстро подвергается пре­вращениям или в адреналин, или в другие метаболиты под дей­ствием фермента катехол-ортаметилтрансферазы (КОМТ). Зна­чительная часть НА диффундирует в клетку исполнительного органа, где депонируется и расходуется для регуляции внутри­клеточных метаболических процессов. Некоторая часть НА из синаптической щели путем эндоцитоза переносится в аксоплазму терминали аксона. И так продолжается постоянно, пока жи­вет организм. На процесс передачи импульса в синапсе требуется не более 1—2мс.

Более глубокое изучение всех типов рецепторов, с которыми взаимодействуют эндогенные и экзогенные лиганды в холинергических и адренергических синапсах, привело к заключению, что все рецепторы имеют гетерогенную структуру, т. е. определенный специфический рецептор построен из нескольких субъединиц (а, р\ Y, к, ц и др.) и имеет несколько вариантов химической структу­ры, что свидетельствует о более высокой специфичности компле­ментарное их взаимодействия с эндогенными и экзогенными химическими соединениями (лигандами). Этот же показатель ре­цепторов обязывает фармакологов и химиков-синтетиков осуще­ствлять синтез лекарственных веществ более целенаправленно с Учетом гетерогенности рецепторов.

Давно было установлено, что холинорецепторы имеют разную чувствительность к алкалоидам мухомора — мускарину и табака — никотину. Холинорецепторы, чувствительные к мускарину, стали называть М-холинорецепторами (мускариночувствительные), а холинорецепторы, чувствительные к никотину, стали называть Н-холинорецепторами (никотиночувствительные). К данному вре­мени установлено, что М-холинорецепторы имеют разную хими­ческую структуру (гетерогенны), поэтому их обозначают Мг, М2- и М3-холинорецепторы. В свою очередь, адренорецепторы по своей гетерогенности делятся на а!-, аг-, Рг, Рг-адренорецепторы; дофа-минергические (Di и D2), серотонинергические (Q и С2) и т.д.

Локализация рецепторов разная. Например, М-холинорецеп­торы локализуются в цитоплазматических мембранах внутренних органов, иннервируемых постганглионарными аксонами пара­симпатической нервной системы, и в потовых железах, которые иннервируются постганглионарными аксонами симпатической нервной системы, а Н-холинорецепторы локализованы в цито­плазматических мембранах нейронов ганглиев; миофибриллах скелетной мускулатуры; хромафиновых клетках мозгового слоя надпочечников; клубочках каротидного синуса, в задней доле ги­пофиза.

Адренорецепторы также по степени чувствительности к фарма­кологическим веществам (эндогенным и экзогенным лигандам) делят на две группы: а- и р-адренорецепторы. а-Рецепторы лока­лизуются в цитоплазматических мембранах клеток иннервируе­мых органов. Они повышают реакцию на норадреналин, физиоло­гическую концентрацию адреналина, не реагируют на изадрин и блокируются адреноблокирующими веществами. Р-Адренорецепторы не реагируют на адреналин; усиливается их реакция под дей­ствием изадрина и высоких концентраций адреналина; не блоки­руются адреноблокаторами.

В исполнительных органах могут быть а- или Р-адренорецеп­торы, но не исключено наличие обоих видов. В ряде случаев в за­висимости от дозы лекарственного вещества и исходного состоя­ния организма реакции могут иметь разную направленность.

В зоне холинергического, адренергического и других синапсов развиваются два больших события электрохимического и хими­ческого характера после взаимодействия нейромедиатора с рецеп­торами постсинаптической мембраны. Поляризация (состояние относительного покоя) сменяется деполяризацией (потенциал действия), в ходе которого ионы натрия продвигаются в цитоплаз­му клетки по каналам, а функционирующий непрерывно Na+-, K+-, АТФ-азный насос восстанавливает градиент трансмембранного потенциала (поляризацию).

В результате взаимодействия нейромедиатора или любого дру­гого агониста с рецепторами постсинаптической мембраны обра­зуется комплекс лиганд — рецептор с генерированием стимула (сигнала), который через белок, связывающий ГТФ, повышает активность адренилатциклазы, увеличивающей превращение АТФ в посредник — циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Посредник цАМФ или цГМФ осуществляет запуск каскадоподобно протекающих внутриклеточных метаболических процес­сов анаболической и катаболической направленности, имею­щих лавинообразный характер. В соответствии с направленнос­тью и интенсивностью изменения внутриклеточного метабо­лизма осуществляется функциональный интегральный ответ клетки органа и т. д.

Многие биологически активные вещества, синтезируемые в организме и играющие роль лигандов, не только открыты, но вы­делены в чистом виде, изучена их химическая структура и осуще­ствлен синтез. Осуществлен синтез ацетилхолина, норадреналина, дофамина, ГАМК, лизина, глутамина, серотонина и др. Синтези­рованные нейромедиаторы используются для терапевтических и научно-исследовательских целей. Обстоятельные исследования ряда растений показали, что некоторые из них биосинтезируют алкалоиды (ареколин, пилокарпин, атропин, стрихнин, кофеин, кураре и др.), место действия которых — рецепторы пресинаптической или постсинаптической мембран, выполняющих роль агонистов (веществ, усиливающих проведение импульсов в синапсах) или антагонистов (блокаторов рецепторов). В современной вете­ринарной медицине широко применяют нейромедиаторы, алка­лоиды растительного происхождения (карбахолин, дитилин, диплацин, бензогексоний, дигидроэрготамин, апрофен и др.) и их аналоги.

В зависимости от механизма действия и фармакодинамическо-го спектра, вызываемого лекарственными веществами, действую­щими в области эффекторной части рефлекторной дуги, их под­разделяют на вещества, действующие подобно нейромедиаторам (агонисты), увеличивая функциональное состояние синапсов, или путем суммации молекул эндогенного и экзогенного лиганда, или путем повышения выведения эндогенного нейромедиатора из ве­зикул пресинаптической мембраны. В этом случае мы будем иметь холино- или адреномиметический спектр эффектов. И наоборот, если введенное лекарственное вещество будет снижать или подав­лять проведение импульсов через синапс путем оккупации рецеп­торов и при остановке взаимодействия нейромедиатора с рецепто­рами постсинаптической мембраны или резкого подавления про­цесса выведения нейромедиатора из нейроплазмы терминали ак­сона, то в этом случае мы будем иметь спектр холино- или адреноблокирующего (холиноадренолитического) действия. По­этому все лекарственные вещества, действующие преимуществен­но в области эффекторной части рефлекторной дуги, делятся на М- и Н-холиномиметические, М-, Н-холинолитические (М-, Н-холиноблокирующие), адреномиметические и адренолитические (адреноблокирующие), т. е. делятся на агонистов и антагонистов на рецепторном уровне.