Методические указания

Данная тема изучается студентами 5 курса педиатрического факультета по дисциплине «клиническая фармакология». По программе на изучение данной темы предусмотрено 34 часа. Цель: изучить основные группы лекарственных средств, ознакомиться с показаниями, противопоказаниями, правилами назначения и дозирования, принципами выбора при различных заболеваниях органов дыхания у детей.

При изучении данной темы до 25% учебного времени отводится на самостоятельную работу студентов. Формы самостоятельной работы: решение типовых ситуационных задач, разбор клинических историй болезни, подготовка реферативных сообщений. В результате изучения темы, студент должен знать особенности дозирования антимикробных препаратов с учетом особенностей всасывания, метаболизма, выведения; методы оценки клинической эффективности и безопасности; стандарты диагностики и лечения бронхитов и внебольничной пневмонии у детей.

В процессе изучения данной темы студент должен уметь выбрать конкретный лекарственный препарат с учетом фармакокинетики и фармакодинамики, механизма действия, лекарственную форму, дозу, путь введения препарата, знать схемы дозирования. Студент должен знать стандарты диагностики и лечения бронхитов и внебольничной пневмонии у детей. Проводить экспертную оценку правильности выбора конкретного лекарственного средства у больного. Для успешного усвоения темы студенты должны проверить теоретические знания с помощью контрольных вопросов и ситуационных задач.

Глава 1. Рациональный выбор фармакотерапевтических средств при заболеваниях, сопровождающихся кашлем

Одним из наиболее частых симптомов у детей является кашель. Он вызывает серьезную тревогу и беспокойство как у врачей, так и родителей, требует порой длительного диагностического поиска. В большинстве случаев кашель - это защитная реакция организма, направленная на самоочищение дыхательных путей. Однако чаще кашель свидетельствует о наличии болезни и может быть одним из ведущих симптомов заболеваний органов дыхания. При проведении диагностических мероприятий следует учитывать является кашель острым или хроническим, продуктивным или сухим. Остро развивающийся кашель типичен для вирусных, реже бактериальных поражений верхних дыхательных путей, инородных тел. Учитывая разнообразие причин острого кашля перед врачом, особенно в первичном звене медицинской службы, встают непростые задачи. Как врач должен строить дифференциально-диагностическую тактику? Эта деятельность невозможна без алгоритмизации (рис. 1).

Рис. 1. Тактика врача при наличии острого кашля у детей

Одной из частых причин кашля у детей является синусит, аденоидит. Кашель в этих ситуациях больше выражен в положении лежа, связан с затеканием слизи из носоглотки. Ринорея, неспецифические симптомы поражения верхних дыхательных путей, у старших детей - чувство боли или распирания над областью проекции синусов носа заставляют исключать синусит. Круп, надсвязочный ларингит, чаще наблюдается у детей в возрасте до 2-3 лет. Повторные эпизоды крупа типичны для детей с гастроэзофагеальным рефлюксом, атопией, глистной инвазией. Неотложного исключения требует эпиглоттит (надсвязочный ларингит), прогноз которого значительно тяжелее. Приступообразный (пароксизмальный) кашель, нередко завершающийся рвотой, сопровождающийся гиперлимфоцитозом является признаком коклюша. Для детей первых 3 месяцев жизни не характерен громкий кашель, репризы, но велика опасность апноэСреди всего разнообразия противокашлевых ЛС можно выделить следующие: собственно противокашлевые препараты; препараты с опосредованным противокашлевым эффектом; комбинированные препараты (табл. 1).

Таблица 1

Препараты противокашлевого действия

Собственно противокашлевые ЛС		ЛС с опосредованным эффектом	Комбинированные ЛС
ЛС центрального действия	ЛС периферического действия
Наркотические Ненаркотические	Обволакивающие Отхаркивающие Местноанестезирующие Муколитики	Антигистаминные Бронходилататоры Противоотечные Противовоспалительные	Препараты разных фармакологических групп

Препараты собственно противокашлевого действия принято делить на ЛС центрального действия, периферического действия (афферентные и эфферентные) и сочетанные. Среди ЛС периферического действия, в свою очередь, выделяют препараты растительного и синтетического происхождения. Противокашлевые препараты центрального действия характеризуются большим числом побочных проявлений (табл. 2).

Таблица 2

Основные противокашлевые препараты центрального действия, известные побочные эффекты и особенности применения у детей раннего возраста

Препараты	Побочные эффекты	Применение и дозировки в раннем возрасте
Робитуссин (декстрометорфан)	Угнетение дыхательного центра при назначении высоких доз Тошнота, тенденция к запорам Умеренное гипотензивное действие Сонливость	По особым показаниям
Туссин плюс (декстрометорфан в комбинации с гвайфенизином)	Тошнота, рвота, диарея Сонливость Гипотензивное действие	Используют у детей старше 2 лет: сироп по 1/2 ч. л. 3-4 раза в день
Глаувент (глауцин гидрофлорид)	Сонливость Сыпь, тошнота, диарея Умеренное гипотензивное действие	Не применяют
Либексин (преноксиндиазин гидрохлорид)	Дерматит, крапивница, отек Квинке Тошнота, рвота	0,025 (1/4 табл.) 3-4 раза в день
Тусупрекс (окселадин цитрат)	Не описаны	Сироп по 1/2 ч. л. 3-4 раза в день
Синекод (бутамират цитрат)	Дерматит Тошнота, рвота	Капли для детей: до года - по 10 кап. 3-4 раза в день; 1-3 года - по 15 кап. 3-4 раза в день
Стоптуссин (бутимират натрия в комбинации с гвайфенизимом)		Капли для детей: детям весом менее 7 кг -8 кап. 3-4 раза в день; весом 7-12 кг - 9 кап. 3-4 раза в день

Опиоидные противокашлевые препараты центрального действия подавляют функцию кашлевого центра продолговатого мозга или связанные с ним другие нервные центры мозга за счет агонистического взаимодействия с µ-опиатными рецепторами. Наиболее известным препаратом этой группы является кодеин. Он обладает противокашлевым, обезболивающим и успокаивающим действием и особенно эффективен в случаях болезненного кашля. При этом он вызывает сухость дыхательных путей, что может быть и полезным (при бронхорее), и вредным (при загустевшем бронхиальном секрете).

Продолжительность блокады кодеином кашлевого рефлекса - 4-6 ч. В настоящее время к кодеину прибегают нечасто и применяют короткими курсами, что связано с его способностью угнетать дыхательный центр и уменьшать дыхательный объем (что в ряде случаев, особенно при эмфиземе легких, может ухудшить состояние больных). Кроме того, кодеин вызывает привыкание и зависимость (кодеинизм). Сходные с кодеином эффекты вызывают этилморфин и морфолинилэтилморфин.

Димеморфан - противокашлевое средство центрального действия, не обладающее каким-либо наркотическим действием. Препарат эффективен при лечении кашля различного происхождения, оказывает умеренно сильный эффект при кашле вследствие воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Не оказывает воздействия на бронхиальные рецепторы. После приема внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ, максимальное всасывание происходит между 30 и 50 мин. после приема. Терапевтическая концентрация в плазме поддерживается в течение 3 ч.

Декстрометорфан - синтетическое противокашлевое средство, по химической структуре и активности близкое к опиатам. Предполагают, что механизм его противокашлевого действия в основном связан с подавлением кашлевого центра и блокадой NMDA-рецепторов в ЦНС. Сила его действия сравнима с равноценной дозой кодеина. В отличие от метил- и этилморфина он не оказывает обезболивающего или успокаивающего эффекта. В то же время он не вызывает побочных действий, типичных для опиатов, таких как нарушение дыхания, отек легких, запоры, сухость во рту, головные боли. Не вызывает лекарственной зависимости и толерантности при длительном применении. В терапевтических дозах не угнетает функцию реснитчатого эпителия бронхов, но в больших дозах может вызывать угнетение дыхательного центра подобно опиатам.

Декстрометорфан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и проявляет свое действие через 15-30 мин. от момента введения. Терапевтическое действие сохраняется на протяжении 3-6 ч после введения. У детей оно наполовину дольше.

Неопиоидные противокашлевые препараты центрального действия, как и агонисты опиоидных рецепторов, подавляют кашлевой рефлекс за счет угнетения кашлевого центра через неопиоидэргические пути. Отличительной особенностью данных препаратов является то, что они не вызывают привыкания и лекарственной зависимости, а потому могут чаще использоваться.

Бутамират действует преимущественно на периферические звенья кашлевого рефлекса, угнетает рецепторы напряжения слизистой оболочки дыхательных путей и частично действует на ЦНС, не оказывая при этом выраженного влияния на дыхательный центр. Оказывает также умеренное бронхорасширяющее, отхаркивающее и противовоспалительное действие.

Глауцин - алкалоид из растения мачок желтый семейства маковых. Избирательно угнетает кашлевой центр продолговатого мозга. В отличие от опиоидных препаратов не вызывает угнетения дыхания, привыкания, лекарственной зависимости и обстипации. Обладает слабыми адреноблокирующими свойствами. Хорошо всасывается из ЖКТ. Эффект развивается через 30 мин. и длится около 8 ч.

Окселадин оказывает избирательное влияние на кашлевой центр. В терапевтических дозах не подавляет дыхательный центр, способствует нормализации дыхания. Не вызывает сонливости. Не влияет на моторику кишечника.

Пентоксиверин подавляет кашлевой рефлекс и нормализует деятельность кашлевого центра путем снижения его чрезмерной стимуляции. Оказывает небольшое бронхолитическое действие, обладает слабой местно-анестезирующей активностью. Не уменьшает дыхательный объем. В высоких дозах оказывает холинолитическое действие.

Ледин - сексвитерпеновый спирт, выделенный из эфирного масла, содержащегося в побегах багульника болотного, и являющийся 8-оксиаромадендраном. Оказывает противокашлевое действие, связанное с угнетением центральных механизмов кашлевого рефлекса. Обладает также бронхорасширяющим эффектом.

Противокашлевые препараты периферического действия угнетают кашлевой рефлекс за счет снижения чувствительности рецепторов нервных окончаний блуждающего нерва, расположенных в органах дыхания. Некоторые из этих препаратов обладают местноанестезирующим действием и, выделяясь слизистой бронхов, способны уменьшать раздражение кашлевых рецепторов и ингибировать проведение нервных импульсов по С-волокнам. Это приводит к уменьшению частоты и интенсивности кашля. Следует отметить, что по выраженности терапевтического эффекта данные лекарственные средства значительно уступают препаратам центрального действия.

Преноксдиазин оказывает анестезирующее влияние на слизистую оболочку дыхательных путей и некоторое бронхолитическое действие. Не угнетает дыхания, не вызывает привыкания и лекарственной зависимости. При хронических бронхитах отмечено противовоспалительное действие преноксдиазина.

Леводропропизин оказывает преимущественно периферическое действие, по-видимому, уменьшая чувствительность рецепторов дыхательных путей.

Типепидин реализует противокашлевой эффект, главным образом влияя на рецепторы слизистой оболочки дыхательных путей, частично воздействуя на неопиоидные пути регуляции центров продолговатого мозга.

Перспективным подходом к созданию противокашлевых препаратов является создание препаратов - блокаторов TRPV1-рецепторов (холодовые рецепторы). Комбинированные противокашлевые препараты для подавления кашля обычно содержат не менее 2 компонентов, один из которых - противокашлевой препарат центрального или периферического действия в комбинации с антигистаминным (фенилтолоксамин, трипролидин), мукокинетическим (гвайфенезин, терпингидрат), бронхолитическим (сальбутамол), спазмолитическим (левоментол), жаропонижающим (парацетамол) или антибактериальным (биклотимол) средствами.

Противокашлевые препараты (независимо от их механизма действия) противопоказаны при легочных кровотечениях, бронхообструктивных состояниях и во всех случаях гиперпродукции трахеобронхиального секрета. Необходимо также отметить, что очень осторожно следует относиться к одновременному применению противокашлевых и мукоактивных препаратов, в том числе в фиксированных комбинациях, из-за возможного развития синдрома «заболоченных бронхов».

Противокашлевые препараты наркотического действия применяются в педиатрии значительно реже и, в основном, в условиях стационара. Противокашлевые препараты ненаркотического действия используются шире, но, к сожалению, часто неправильно и необоснованно. Показанием к их назначению является необходимость в подавлении кашля. В педиатрической практике такая необходимость встречается нечасто. У детей раннего возраста она возникает при коклюше, сухом плеврите и в случаях очень интенсивного продуктивного кашля при излишне обильном и жидком бронхиальном секрете (бронхорея), когда появляется угроза аспирации.

В старшем возрасте эти препараты могут быть полезны в случаях кашля, ассоциированного с умеренным бронхоспазмом. При этом они применяются самостоятельно или как дополнение к бронхоспазмолитикам и препаратам, подавляющим аллергическое или ирритативное воспаление.

Группа противокашлевых ненаркотических средств центрального действия также показана при кашле, связанном с раздражением слизистой оболочки верхних (надгортанных) отделов ДП, носоглотки и ротоглотки вследствие инфекционного или ирритативного воспаления. В этих случаях результат от их назначения усиливается при сочетании с препаратами периферического действия с обволакивающим эффектом.

Назначение собственно противокашлевых препаратов является показанным и оправданным при наличии сухого кашля, значительно снижающего качество жизни пациента, к примеру, у больных с опухолями бронхов, при патологии плевры, при некоторых инфекционных заболеваниях (грипп, коклюш).

Ферментные препараты в настоящее время в качестве мукоактивных препаратов практически не используются, что связано с их низкой эффективностью при неингаляционном введении, большим количеством побочных эффектов при эндобронхиальном использовании и с отрицательным влиянием на мукоцилиарный клиренс (в частности, химотрипсина и трипсина). Исключение составляет дорназа-α, нашедшая применение при муковисцидозе.

Неферментные муколитики

К неферментным препаратам относят карбоцистеин, бромгексин и амброксол. Механизмы действия муколитиков отличаются, поэтому они обладают разной эффективностью. Каждый из препаратов муколитического ряда имеет свои особенности, которые нужно учитывать при выборе конкретного лекарственного средства.

Мукоактивные препараты (муколитиков, мукокинетиков, мукорегуляторов). Их применение основано на способности мукоактивных препаратов влиять на толщину золь-слоя бронхиального секрета, изменять вязкость и уменьшать адгезивность гель-слоя за счет повышения активности ресничек:

• препараты, влияющие преимущественно на гель-слой (муколитики и мукорегуляторы);

• препараты, увеличивающие преимущественно толщину золь-слоя (мукокинетики);

• стимуляторы мукоцилиарного клиренса: ß₂-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол) и метилксантины (аминофиллин, теофиллин).

Муколитические средства

1. Тиолсодержащие препараты (ацетилцистеин, месна).

2. Вазициноиды (бромгексин, амброксол).

3. Ферментные препараты (трипсин кристаллический, рибонуклеаза, дорназа-α).

4. Препараты других групп (натрия гидрокарбонат, эрдостеин, гвайфенезин).

Тиолсодержащие препараты оказывают выраженное муколитическое действие за счет наличия в их молекулах тиоловых (-SH) групп, разрушающих дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты. Это сопровождается деполимеризацией макромолекул, мокрота становится менее вязкой и адгезивной, что приводит к улучшению дренажной функции бронхов. Помимо этого, у ацетилцистеина предполагается наличие антиоксидантного эффекта, обусловленного прямым (за счет сульфгидрильных групп) и непрямым (за счет активации синтеза глутатиона) действием. Наряду с основным муколитическим эффектом, препарат обладает рядом положительных свойств. Доказано влияние ацетилцистеина на трахеобронхиальный секрет, которое заключается в нормализации синтеза секрета бокаловидными клетками. В ряде работ показано протекторное действие препарата в отношении клеток цилиарного эпителия. Оно проявлялось в снижении степени повреждения цилиарного эпителия бронхов и дисфункции мукоцилиарного клиренса после воздействия озона. Были проведены исследования, в которых сообщается о влиянии ацетилцистеина на синтез сурфактанта. Этот муколитик, введенный внутримышечно в дозе 300 мг 2 раза в день, усиливал секреторную активность пневмоцитов второго типа, участвующих в синтезе сурфактанта.

При применении ацетилцистеина достигается адекватный муколитический эффект, благодаря которому значительно улучшается или полностью восстанавливается мукоцилиарный транспорт, что усиливает отхаркивающее действие препарата. Вместе с тем при назначении препаратов ацетилцистеина следует помнить, что применять их длительно нецелесообразно, так как в этом случае они могут подавлять мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. N-ацетилцистеин является не только эффективным муколитиком, но обладает антиоксидантным и гепатопротекторным действиями, что послужило началом нового этапа его использования и значительно расширило спектр его применения в пульмонологии и других областях медицины. Сообщается о его способности снижать концентрацию цитокинов и оказывать защитное действие от свободных радикалов. Особая ценность ацетилцистеина обусловлена способностью инактивировать наиболее агрессивные активные формы кислорода. Считается, что благодаря этим эффектам, он ингибирует как спонтанные, так и индуцированные мутации, препятствует образованию канцерогенных ДНК-аддуктов. Более того, кроме выраженной антиоксидантной активности, ацетилцистеин проявляет свойства сильного комплексона, т.е. обладает и хелатирующей активностью.

Непрямой антиоксидантный эффект ацетилцистеина связан с механизмом действия в качестве предшественника глутатиона. Глутатион – трипептид, состоящий из цистеина, глутамина и глицина, является центральным фактором защиты против эндогенных (продукты клеточного аэробного дыхания и метаболизма фагоцитов) и экзогенных токсичных продуктов.

При вирусных инфекциях происходит активация фагоцитов, в результате чего повышается продукция свободных радикалов и нарушается иммунная противовирусная защита, что ведет к цитотоксическим эффектам, обусловливающим всю клиническую симптоматику ОРВИ. Доказано положительное влияние ацетилцистеина на эндобронхиальную колонизацию бактерий. Считается, что препарат влияет на адгезию бактерий к слизистой оболочке ротоглотки, которая является резервуаром эндобронхиальной инфекции. Ацетилцистеин, как основной муколитик, важен при лечении больных муковисцидозом. По сравнению с плацебо он достоверно улучшает легочную функцию таких больных с тяжелыми нарушениями мукоцилиарного клиренса и активно используется пульмонологами наряду с другими муколитическими средствами на основе ДНКазы.

В последние годы в пульмонологии используются ингаляционные методы. Создание небулайзерной терапии явилось серьезным достижением в лечении бронхолегочных заболеваний. К преимуществу небулайзерной терапии относится возможность проведения ингаляций у детей любого возраста как в стационаре, так и на дому. При необходимости проведения муколитической терапии в педиатрической практике широко используется ацетилцистеин. Муколитический эффект усиливается дополнительным приемом жидкости. При обструктивных состояниях у ряда больных с индивидуальной чувствительностью может возникнуть бронхоспазм, быстро купирующийся приемом бронхолитиков. При одновременном назначении с антибиотиками следует соблюдать 2-часовой разрыв между приемом препаратов.

Среди препаратов ацетилцистеина, широко используемых в педиатрической практике, ведущее место занимает препарат АЦЦ. Одним из его неоспоримых достоинств является наличие удобных для применения лекарственных форм с разным, приятным для детей вкусом. АЦЦ можно применять у детей с 2-летнего возраста без рецепта, а до 2 лет – по рекомендации врача (рецептурно). Препарат выпускается в гранулах и шипучих таблетках для приготовления напитка, в том числе горячего, в дозировках 100, 200 и 600 мг, применяется 2–3 раза в сутки, обязательно после еды. Дозы зависят от возраста больного. АЦЦ 600 (Лонг) предназначен для детей старше 12 лет и взрослых; его назначают 1 раз в сутки. Длительность курса зависит от характера и течения заболевания и составляет при острых процессах от 3 до 14 дней, при хронических заболеваниях – 2–3 нед. При необходимости курсы лечения могут быть повторены. Инъекционная форма АЦЦ ИНЪЕКТ может быть использована для внутривенного, внутримышечного, ингаляционного и эндобронхиального введения, в том числе и для небулайзерной терапии по 3–6 мл (1–2 ампулы) 3–4 раза в день в течение 5–10 дней.

Лекарственные формы в виде шипучих таблеток и гранул для приготовления раствора не совсем подходят для лечения детей младшего возраста, что ограничивает применение этого высокоэффективного муколитика. Новая безрецептурная форма ацетилцистеина в наиболее востребованной в педиатрии лекарственной форме (гранулы для приготовления сиропа: 100 мг ацетилцистеина в расчете на 5 мл сиропа) представляет несомненный интерес. Преимущества новой формы АЦЦ очевидны: препарат не содержит сахара и спирта, его отличают приятные органолептические свойства, имеется возможность дозирования АЦЦ для детей младше 2 лет. Практичная упаковка рассчитана на полный курс лечения. В педиатрической практике, особенно у детей раннего возраста, предпочтительнее применять эту лекарственную форму АЦЦ, высокая эффективность которой, хорошие органолептические свойства, удобство упаковки увеличивают комплаенс терапии.

Вазициноиды

Бромгексин является синтетическим производным алкалоида вазицина. При приеме внутрь препарат превращается в активный метаболит амброксол, который повышает активность лизосом бокаловидных клеток эпителия дыхательных путей. В результате происходит высвобождение лизосомальных ферментов, гидролизующих мукопротеиды и мукополисахариды. Помимо этого, бромгексин стимулирует выработку нейтральных полисахаридов и сурфактанта, восстанавливает мукоцилиарный клиренс. Таким образом, разжижается вязкий, липкий бронхиальный секрет и обеспечивается его продвижение по дыхательным путям. Отличительной особенностью бромгексина является его небольшое самостоятельное противокашлевое действие. Эффект препарата развивается примерно через 20-30 мин. и продолжается до 6-12ч. Фармакокинетика. При приеме внутрь бромгексин практически полностью (99%) всасывается в ЖКТ в течение 30 минут. Биодоступность составляет 80% вследствие эффекта "первого прохождения через печень". Бромгексин в плазме связывается с белками, проникает через гематоэнцефалический и плацетарный барьеры. В печени бромгексин подвергается деметилированию и окислению, часть образующихся метаболитов (амброксол) сохраняет активность. Предельный период полураспада составляет 15 часов вследствие медленной обратной диффузии из тканей. Максимальная концентрация в крови достигается примерно через 1 час после приема. Экскретируется почками. При хронической почечной недостаточности нарушается выделение метаболитов бромгексина. При многократном применении бромгексин может кумулировать. Практически все исследователи отмечают более слабый фармакологический эффект бромгексина по сравнению с его активным метаболитом – амброксолом. Тем не менее бромгексин широко применяют при острых и хронических бронхитах, острой пневмонии, хронических бронхообструктивных заболеваниях. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; беременность и лактация; язвенная болезнь (в стадии обострения); детский возраст до 2-х лет.

Амброксол обладает выраженным муколитическим и отхаркивающим действием. Его терапевтический эффект связан с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных молекул мокроты, нормализацией функции серозных и мукозных желез и мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов, а также стимуляцией синтеза и секреции сурфактанта. Благодаря этому восстанавливается эффективный уровень мукоцилиарного транспорта, что способствует адекватному выведению мокроты. Амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Более того, показано статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне приема амброксола. Амброксол – единственный препарат, который помимо кортикостероидов, блокирует распад и усиливает синтез и секрецию сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах типа 2. Амброксол стимулирует местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного иммуноглобулина A. После приема внутрь действие наступает через 30 мин. и продолжается в течение 6-12 час. Фармакокинетика. Абсорбция - высокая, время достижения максимальной концентрации - 2 час, связь с белками плазмы крови - 80%, проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Метаболизм - в печени, образует дибромантраниловую кислоту и глюкуроновые конъюгаты. Период полувыведения - 1,3 час, а для пролонгированных форм -10-12 час. Выводится почками: 90% в виде водорастворимых метаболитов, в неизмененном виде - 5%. Период полувыведения увеличивается при тяжелой хронической почечной недостаточности, но не изменяется при нарушении функции печени.

Препараты амброксола имеют несколько лекарственных форм: таблетки, раствор для приема внутрь, сироп, капсулы ретард, раствор для ингаляций и эндобронхиального введения, раствор для инъекций. Препарат можно использовать у детей любого возраста, даже у недоношенных. Возможно применение у беременных женщин во II и III триместре беременности.

Эрдостеин и гвайфенезин обладают одновременно свойствами муколитиков и мукокинетиков. Препарат стимулирует секреторные клетки слизистой оболочки бронхов, вырабатывающие нейтральные полисахариды, и способствует деполимеризации кислых мукополисахаридов, улучшая реологические свойства слизи, снижая вязкость и увеличивая объем мокроты. В результате происходит уменьшение поверхностного натяжения и адгезии мокроты к слизистой бронхов. Под влиянием гвайфенезина происходит активация цилиарного аппарата бронхов, облегчается удаление мокроты, что способствует переходу непродуктивного кашля в продуктивный. Тем самым препарат проявляет свойства муколитика и мукокинетика. Длительность действия при однократном приеме — 3,5–4 ч. Фармакокинетика . Абсорбция из ЖКТ — быстрая (через 25–30 мин после приема внутрь). T_1/2 — 1 ч. Проникает в ткани, содержащие кислые мукополисахариды. Выводится легкими (с мокротой) и почками в виде неактивных метаболитов. Помимо влияния на количество и качество мокроты, гвайфенезину присуще центральное действие, заключающееся в способности снижать тревогу, особенно невротического происхождения, он уменьшает психогенное напряжение с вегетативной симптоматикой (сердцебиение, одышка, бессонница, головные боли). В меньшей степени препарат влияет на состояние тревоги, сопровождающееся навязчивыми идеями.

Мукорегуляторные средства

Мукорегуляторы – регулируют выработку секрета железистыми клетками. В отличие от секретолитических препаратов, местом приложения которых является патологический секрет, мукорегуляторы действуют непосредственно на железистую клетку, нормализуя ее секреторную функцию, независимо от исходного патологического состояния. Мукорегуляторы, восстанавливая секреторную функцию бокаловидных клеток, нормализуют реологические параметры секрета, положительно влияют на мукоцилиарный транспорт, нормализуют структуру дыхательного эпителия.

Среди препаратов этой группы наиболее широко известны ЛС на основе карбоцистеина, основной механизм действия которого заключается в нормализации соотношения сиаломуцинов и фукомуцинов посредством активации сиалилтрансферазы, ингибирования нейраминидазы, ферментов, способствующих переносу углеводных остатков на белковую основу муцинов. Восстановление физиологического количества кислых и нейтральных муцинов в секрете влечет за собой нормализацию основных реологических показателей: вязкости и эластичности, что проявляется в ускорении мукоцилиарного транспорта и более быстром купировании воспаления. Кроме того, карбоцистеин, увеличивает концентрацию секреторного IgA. Однако карбоцистеин малоэффективен при аэрозольном применении. Следует также учитывать возможность негативного воздействия карбоцистеина на слизистую оболочку желудка вследствие его высокой кислотности (рН 3,0) , что предъявляет ряд требований к лекарственной форме. Фармакокинетика. Максимальная концентрация в сыворотке крови и в слизистой оболочке дыхательных путей достигается через 2-3 часа после приема внутрь и сохраняется в слизистой оболочке в течение 8 часов. Карбоцистеин хорошо распределяется во всех тканях, наивысшая концентрация достигается в легких. Выводится преимущественно с мочой, частично в неизмененном виде, частично в виде метаболитов. Препарат отличает достаточно низкая биодоступность (<10%). Карбоцистеин не рекомендуется сочетать с препаратами, снижающими бронхиальную секрецию, при скудном образовании мокроты, а также при склонности к запорам. Действие препарата проявляется на всех уровнях слизистой оболочки респираторного тракта - от бронхиального дерева до носоглотки, придаточных пазух носа и среднего уха, благодаря чему его широко используют в отоларингологии. Выведение карбоцистеина в основном осуществляется почками и занимает около 3 сут, т.е. достаточно медленно. Учитывая фармакологические особенности карбоцистеина, при назначении его детям необходимо соблюдать некоторые предосторожности. Прежде всего, его не следует назначать с другими противокашлевыми препаратами или ЛС, подавляющими секреторную функцию бронхиальных желез (противокашлевые ЛС центрального действия, макролиды, антигистаминные препараты 1-го поколения и др.). Нежелательно использовать карбоцистеин у детей с нарушением функции почек, с запорами или имеющих склонность к запорам. К нежелательным эффектам карбоцистеина следует также отнести его способность усиливать бронхоспазм, в связи с чем в острый период обструктивного бронхита и бронхиальной астмы его назначение не показано.

Таблица 3

Муколитические препараты, применяемые в педиатрии, и их дозирование

Препараты	Дозирование
Ацетилцистеин (АЦЦ, Мукобене, Мукомист и др.)	Детям до 2 лет: 100 мг 2 раза в день Детям от 2 до 6 лет: 100 мг 3 раза в день Детям старше 6 лет: 200 мг 3 раза в день Ингаляции: 150-300 мг на ингаляцию
Амброксол гидрохлорид (Амброгексал, Амбробене, Лазолван и др.)	Детям до 2 лет: сироп 7,5 мг 2 раза в день Детям от 2 до 5 лет: сироп 7,5 мг 2-3 раза в день Детям от 5 до 12 лет: сироп 15 мг 2-3 раза в день Детям старше 12 лет: 1 капс. (30 мг) 2-3 раза в день Ингаляции: по 2 мл раствора на ингаляцию
Бромгексин (Бизолвон, Броксин и др.)	Детям до 2 лет: сироп 4 мг/5 мл по 1/2 ч. л. 3 раза в день Детям от 2 до 6 лет: сироп 4 мг/5 мл по 1 ч. л. 3 раза в день Детям от 6 до 10 лет: сироп 8 мг/5 мл или таблетки 8 мг 3 раза в день Детям старше 10 лет: таблетки 8 мг 3-4 раза в день
Карбоцистеин (Либексин Муко, Бронкатар, Мукодин, Мукопронт)	Детям до 2,5 лет: сироп 100 мг/5 мл по 1/2 ч. л. 2 раза в день Детям от 2,5 до 5 лет: сироп 100 мг/5 мл по 1 ч. л. 2 раза в день Детям старше 5 лет: по 2 ч. л. 2-3 раза в день

Мукокинетические средства

Эти препараты увеличивают преимущественно толщину золь-слоя слизи и способствуют эвакуации мокроты из бронхов. Основными показаниями для применения отхаркивающих средств являются клинические состояния, при которых имеется малопродуктивный кашель, но мокрота не отличается высокой вязкостью. Они предназначены для увеличения объема бронхиального секрета. В этой группе выделяют препараты резорбтивного и рефлекторного действия.

К отхаркивающим резорбтивного действия относят йодиды, гидрокарбонат натрия и др. Всасываясь в желудочно-кишечном тракте, они затем выделяются слизистой оболочкой бронхов, разжижая при этом бронхиальный секрет и увеличивая его количество. В последние годы препараты этой группы используются все реже.

Отхаркивающие средства рефлекторного действия в подавляющем большинстве случаев представлены препаратами растительного происхождения (термопсис, алтей, солодка и др.). Препараты первой группы после всасывания в ЖКТ способны выделяться слизистой бронхов, увеличивая гидратирование слизи, повышая ее подвижность, уменьшая сопротивление движению ресничек в перицилиарном слое, что способствует отхождению мокроты. Мукокинетические (отхаркивающие) средства Обволакивающие противокашлевые средства относятся к периферическим средствам афферентного действия и применяются при кашле, возникающем при раздражении слизистой оболочки ДП, уменьшая рефлекторную стимуляцию кашлевого рефлекса и создавая защитный слой. Данная группа ЛС представлена различными лекарственными формами (сборы, чаи, сиропы, таблетки для рассасывания), содержащими растительные экстракты, глицерин, мед, другие компоненты. К недостаткам этой группы препаратов относится необходимость их частого применения (каждые 3-4 ч) малыми порциями в теплом виде, иначе их эффективность будет незначительной.

Отхаркивающие противокашлевые препараты с эфферентным действием (табл. 4) изменяют образование и вязкость секрета, расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, повышают подвижность секрета, как бы улучшая его "скольжение" по слизистой оболочке, уменьшая вязкость слизи, или усиливают эффективность и силу самого кашлевого механизма. Механизм действия данных ЛС основан на удалении из респираторного тракта излишков ТБС за счет снижения вязкости секрета, но при увеличении объема мокроты. Большинство отхаркивающих препаратов усиливает секрецию слизи за счет рефлекторного раздражения желез слизистой оболочки бронхов.

Таблица 4

Противокашлевые препараты отхаркивающего и сочетанного (отхаркивающего и обволакивающего) действия

Препараты	Состав
Бронхикум эликсир	Тимьян, квебрахо, первоцвет
Бронхосан	Ментол, фенхель, анис, душица, мята
Глицерам	Солодка
Грудной сбор № 1	Алтей, душица, мать-и-мачеха
Грудной сбор № 2	Мать-и-мачеха, подорожник, солодка
Грудной сбор № 3	Шалфей, анис, сосновые почки, алтей, солодка, фенхель
Грудной эликсир	Солодка, анисовое масло, аммиак
Доктор Мом	Экстракты солодки, базилика, девясила, алоэ и др.
Ликорин	Солодка
Мукалтин	Алтейный корень
Пектуссин	Мята, эвкалипт
Пертуссин	Багульник, чебрец
Термопсис	Термопсис

Растительные экстракты входят в состав многочисленных и различных по составу сиропов, капель и таблеток от кашля, являются составляющими грудных сборов. Растительное происхождение ЛС еще не означает его полной безопасности для ребенка, особенно раннего возраста. Так, препараты ипекакуаны способствуют значительному увеличению объема бронхиального секрета, усиливают рвотный рефлекс. Усиливает рвотный и кашлевой рефлексы трава термопсиса. Поэтому у детей первых месяцев жизни и у детей с поражением ЦНС использовать их не следует: они могут стать причиной аспирации, асфиксии, образования ателектазов или усилить рвоту, связанную с кашлем. Анис, солодка и душица обладают довольно выраженным слабительным эффектом, поэтому их не следует назначать при наличии у ребенка диареи, неустойчивого стула, сопутствующей лактазной недостаточности и др. Значительное увеличение объема мокроты отмечается и при применении йодидов (калия йодида, натрия йодида, йодированного глицерола). Использование этих препаратов в педиатрии также должно быть резко ограничено, так как отхаркивающий эффект йодидов наблюдается лишь при назначении их в дозах, близких к непереносимым, что всегда опасно в детской практике. Кроме того, они имеют неприятный вкус (исключение - йодированный глицерол, но и эффект у него крайне незначительный).

Отхаркивающие средства достаточно часто используют при лечении кашля у детей. Однако это не всегда оправдано. Во-первых, действие этих препаратов непродолжительно, необходимы частые приемы малых доз (каждые 2–3 ч).

Во-вторых, повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту. Так, препараты ипекакуаны способствуют значительному увеличению объема бронхиального секрета, усиливают или вызывают рвотный рефлекс. Усиливает рвотный и кашлевой рефлексы трава термопсиса. Анис, солодка и душица обладают хорошо выраженным слабительным эффектом и не рекомендуются при наличии у больного ребенка диареи. Ментол вызывает спазм голосовой щели, приводящий к острой асфиксии.

В-третьих, лекарственные средства этой группы могут значительно увеличить объем бронхиального секрета, который маленькие дети не в состоянии самостоятельно откашлять, что приводит к так называемому синдрому заболачивания, значительному нарушению дренажной функции легких и реинфицированию. Таким образом, назначение отхаркивающих средств – скорее традиция, чем необходимость. Следует отметить, что эта группа препаратов никогда не подвергалась серьезному клиническому изучению и их терапевтическая ценность отнюдь не очевидна.

Стимуляторы мукоцилиарного клиренса

Среди стимуляторов мукоцилиарного клиренса наибольшее признание нашли селективные ß₂-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол). Применение метилксантинов в настоящее время ограничено в силу их непредсказуемой фармакокинетики и узкого терапевтического интервала.

Сальбутамол, являющийся селективным агонистом ß₂-адренорецепторов, способен увеличивать мукоцилиарный клиренс, повышать секрецию слизистых желез и продукцию сурфактанта. Он оказывает дозозависимое бронхолитическое действие (при наличии бронхообструкции), снижает продукцию и высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии из тучных клеток, факторов хемотаксиса из нейтрофилов.

Помимо этого, препарат стимулирует митотическую активность и восстановление реснитчатого эпителия дыхательных путей, а также модулирует холинергическую нейротрансмиссию. Все эти свойства позволяют использовать сальбутамол в качестве модулятора мукоцилиарного клиренса и бронхолитического агента.

Особого вынимания заслуживают вопросы использования комбинированных противокашлевых ЛС, содержащих 2 и более компонентов. Ряд комбинированных ЛС (бронхолитин, стоптуссин, синекод, гексапневмин, лорейн) включает противокашлевый препарат центрального действия, деконгестант, антигистаминные и отхаркивающие ЛС. Часто они также включают бронхолитик (солутан, трисолвин) и/или жаропонижающий компонент, нередко в сочетании с антибактериальным средством (гексапневмин, лорейн). Такие препараты облегчают кашель при бронхоспазме, уменьшают проявления респираторной вирусной (например, ринит) или бактериальной инфекции, но и назначать их следует по соответствующим строгим показаниям. Такие препараты не показаны или даже противопоказаны детям раннего возраста, особенно в первые месяцы жизни. Кроме того, в комбинированных ЛС, в частности препаратах, выписываемых по прописям, могут сочетаться противоположные по своему действию ЛС (например, антигистаминные и отхаркивающие ЛС). Многие прописи содержат субоптимальные или низкие концентрации веществ, что значительно снижает их эффективность.

Таблица 5

Тактика выбора противокашлевой терапии у детей в зависимости от причины и продолжительности кашля

Характер кашля	Основные причины	Направления терапии
Острый	ОРЗ верхних ДП	Увлажнение слизистых оболочек Противокашлевые средства отхаркивающего и обволакивающего действия Противовоспалительная терапия
	ОРЗ нижних ДП	Увлажнение слизистых оболочек Муколитики, муколитики + отхаркивающие ЛС Противовоспалительная терапия Лечение основного заболевания
	Аспирация, инородное тело бронхов	Ревизия ДП, удаление аспирата, инородного тела
Подострый	Коклюш	Противокашлевые средства центрального действия Антибактериальная терапия
	Риносинуситы, синуситы, аденоидиты	Лечение основного заболевания, включая антибиотики и специализированную помощь Муколитики Увлажнение слизистых оболочек носоглотки
Хронический	Бронхиальная астма	Лечение основного заболевания (ступенчатая базисная терапия в зависимости от периода БА) Бронхолитики Бронхолитики в сочетании с муколитиками или отхаркивающими средствами
	Синдром затекания при хронических синуситах и аденоидите	Лечение основного заболевания Муколитики Увлажнение слизистых оболочек (интраназальные ЛС, ингаляции)
	Хронический бронхит	Лечение основного заболевания (антибиотики, противовоспалительная терапия) Муколитики Муколитики в сочетании с отхаркивающими препаратами Увлажнение слизистых оболочек
	Гастроэзофагеальный рефлюкс Хроническая нестабильность трахеи Психогенный кашель	Лечение основного заболевания

Таким образом, дифференцированный выбор противокашлевых ЛС, применяемых в комплексном лечении воспалительных заболеваний верхних и нижних отделов дыхательного тракта у детей, позволяет добиться быстрого клинического эффекта. При применении некоторых муколитических препаратов удается достичь, помимо мукорегулирующего действия, иммунокорригирующего эффекта, так как они способствуют нормализации показателей местного иммунитета (sIgA), что делает эту группу препаратов весьма перспективной в педиатрической практике.