Исходы и клиническое значение

Одним из проявлений реперфузионного повреждения миокарда являются формирование острых аневризм и реперфузионных тахиаритмий, которые могут быть причиной внезапной сердечной смерти. Для головного мозга и других органов реперфузионный синдром означает расширение зоны повреждения.

Учитывая возможность развития реперфузионного синдрома, очевидно, что в настоящее время становится актуальным не только проблема восстановления кровотока, но и защита (цитопротекция) клеток от развития реперфузионного повреждения.

Феномен прекондиционирования Определение прекондиционирования

Ишемическое прекондиционирование (феномен прерывистой ишемии или метаболической адаптации) — это адаптивный феномен, возникающий после чередующихся периодов ишемии и восстановления кровотока (реперфузии), в результате в дальнейшем повышается устойчивость ткани к повреждающему действию длительного периода ишемии. В сути это повышение резистентности миокарда к ишемическому воздействию в результате предшествующих повторяющихся кратковременных эпизодов сублетальной ишемии, чередующихся с периодами реперфузии.

Впервые было показано в экспериментах на собаках, что если моделировать кратковременные 5-минутные эпизоды сублетальной ишемии миокарда и чередовать их с периодами восстановления коронарного кровотока, это задерживает развитие некроза в миокарде собаки при последующей продолжительной ишемии, в итоге зона инфаркта оказывается на 75% меньше по сравнению с контрольной группой.

На первой схеме – обычная ситуаций, когда ишемия в итоге приводит к повреждению и гибели клеток. На второй – феномен прекондиционирования, когда кратковременные ишемии перед развитием «большой» ишемии увеличивают выживаемость клеток.

Таким образом, в результате повторяющихся кратковременных эпизодов ишемии создаются условия, позволяющие миокарду адаптироваться и лучше переносить последующие эпизоды более продолжительной ишемии, то есть развивается кардиоцитопротекция.

Феномен прерывистой ишемии или метаболической адаптации имеет два периода:

1. ранний (классический) от ишемического повреждения в интервале от нескольких минут до 2 часов;

2. поздний или «второе защитное окно» - через 24 часов после начала действия причинного фактора и длится около 48 часов.

Механизмы феномена прекондиционирования

В настоящее время обсуждаются следующие возможные механизмы развития метаболической адаптации («ишемического прекондиционирования»).

1. На фоне предшествующей непродолжительной ишемии эндотелиоцитами высвобождается брадикинин, который стимулирует образования азота оксида (NO). Азота оксид активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня циклического цГМФ; в свою очередь это ингибирует поступление ионов кальция через кальциевые каналы L-типа. Надеюсь, Вы помните, что кальций играет ключевую роль в повреждении клетки!!! Механизмы можете вспомнить в теме «Повреждение клетки». Кроме того, замедление высвобождения кальция приводит к дилатации коронарных артерий и их ветвей и улучшению переносимости ишемии миокарда. Сам оксид азота, как самый мощный вазодилататор, расширяет коронарные сосуды.

2. На фоне энергодефицита в клетке из-за гидролиза и нарушения ресинтеза АТФ скапливается большое количество аденозина, который стимулирует А₁ - аденозиновые рецепторы, воздействует на фосфолипазу; в результате действия названных механизмов открываются АТФ-зависимые К⁺-каналы, клетка быстрее реполяризуется, а значит укорачивается потенциал действия, и уменьшается вход Сa²⁺ в клетку (миокардиоцит); это в свою очередь приводит к снижению сократительной функции миокарда, уменьшаются потребление энергии и расход АТФ;

3. Возбуждение мускариновых М₂-холинорецепторов ацетилхолином; при этом увеличивается синтез эндотелием азота оксида (NO) с последующим накоплением цГМФ, который с одной стороны вызывает вазодилатацию, с другой — открывает К⁺-каналы и блокирует поступление Са²⁺ через кальциевые каналы, что приводит к снижению сократительной способности миокарда и потребности в энергии;

4. Своеобразный «полезный» эффект небольших количеств образующихся в миокарде свободных радикалов кислорода; последствия этого эффекта заключаются в открытии АТФ-зависимых К⁺-каналов и повышенном образовании в миокарде аденозина, что в итоге приводит к коронарной вазодилатации и кардиопротекторному эффекту.

5. Важным является тот факт, что медиаторы прекондиционирования (аденозин, оксид азота, протеинкиназа G) уменьшают проницаемость митохондрий через митохондриальную пору (канал) переменной проницаемости. Стабилизация проницаемости митохондрии улучшает синтез АТФ, тормозит высвобождение цитохрома С, а значит блокирует апоптоз клетки.

Из описания вышеизложенных механизмов развития феномена прерывистой ишемии или метаболической адаптации важнейшими механизмами являются открытие АТФ-зависимых К⁺-каналов, уменьшение проницаемости митохондрий и уменьшение концентрации кальция в клетке.

Механизм развития «второго защитного окна, в целом, соответствует вышеописанным. Кроме того, вследствие стимуляции клеточных рецепторов миокарда происходят активация протеинкиназы С, в ядре протеинкиназа С активирует белки, вовлекающиеся в транскрипцию генов, увеличивающих синтез эффекторных белков — стрессорных теплового шока и антиоксидантных белков (супероксиддисмутазы).