1.3. Распределение лекарственных веществ

Распределение лекарственных веществ - движение вещества от места всасывания до места действия и, далее, до места элиминации.

Степень тканевой проницаемости для лекарственных средств зависит от ряда факторов: величины концентрации препарата в крови, степени их связывания с белками плазмы, межклеточных пространств и цитоплазмы клеток-мишеней, скорости проникновения через различные биомембраны, скорости кровотока в тканях, наличие тех или иных патологий, изменяющих эти показатели (уровень или структуры сывороточных и тканевых белков, с которыми связываются данные лекарства, мембранной проницаемости, кровотока в месте инфекции и т. д.).

Физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и липидах) влияют на его прохождение через мембраны, а следовательно, и на распределение. На величину распределения влияют и физиологические факторы - возраст, пол, общее количество жира в организме. Кроме того, распределение изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и др.

Основным показателем распределения является объем распределения (Vd - volume of distribution) - объем жидкости, в котором растворяется лекарственное средство с концентрацией, равной его концентрации в плазме крови. При сосудистом введении величина Vd не может быть меньше объема крови и при значениях Vd около 5% от объема организма уместно предположить, что распределение вещества ограничивается объемом кровяного русла. Величины Vd, в пределах 15-30%, свидетельствуют об объемном распределении препарата во внеклеточной жидкости, а Vd = 50-60% - во всей водной фазе организма. Если же величина Vd превышает реальный объем организма, то следует предположить, что происходит кумуляция вещества внесосудистым руслом. В клинической практике Vd используется для расчета нагрузочной дозы, необходимой для достижения необходимой концентрации препарата в крови:

D = Vd • C

где D - доза; Vd - объем распределения; C - необходимая концентрация.

Распределение лекарств тесно связано с проникновением лекарств через биологические барьеры организма: гематоэнцефалический, плацентарный, гематоофтальмический, тестикулярный.

ГЭБ образуют непрерывный эндотелий капилляров, клетки которого соединены обширными плотными контактами, которые, почти полностью перекрывают щели и очень плотная базальная мембрана, окружающая капилляры.

Проницаемость мозговых оболочек повышена в раннем детском и старческом возрасте, при остром воспалительном процессе, снижена - при образовании капсулы фибрина вокруг абсцесса мозга. Отмечают высокие концентрации как в ткани мозга, так и в гнойном содержимом абсцессов високолипофильних препаратов, слабо связывающихся с сывороточными белками, а также лекарств с низкой молекулярной массой (левомицетин, метронидазол, клиндамицин, фузидиевая кислота) .

В норме лекарства сравнительно плохо проникают в глубокие слои глаза. Даже при местном применении, когда концентрация в тканях глаза выше, чем при парентеральном введении, определить препарат, например, в стекловидном теле не всегда удается.

В проникновении препаратов через плевру играют роль разные факторы: связывание с белками крови, молекулярная масса лекарств, их липофильность, связывание с рецепторами клеточных мембран.

Как известно, в норме кровь матери и плода не смешивается, между ними существует плацентарный барьер. Механизмы трансплацентарного переноса аналогичны механизмам проникновения через другие барьеры - пассивный транспорт, облегченная диффузия, активный транспорт, эндоцитоз; некоторые низкомолекулярные вещества могут проходить через водные поры в плаценте. Гидрофильные и ионизированные молекулы лекарства очень слабо проникают через плаценту. Множество нейтральных веществ, слабые кислоты или основания в большей или меньшей мере проходят через плаценту, вызывая у плода эмбриотоксическое или специфическое фармакологическое действие.

Белки плазмы крови имеют специфическую структуру и своими активными группами могут связываться с лекарствами. Скорость, степень и прочность связывания зависят от конформации и комплементарности этих центров и характера химических связей, возникающих при взаимодействии. Только несвязанные вещества могут диффундировать в ткани, поскольку комплекс белок-лекарства не способен пройти через мембрану клетки.

Степень связывания белков с лекарствами зависит от следующих факторов:

1) количества различных типов, связывающие макромолекулы;

2) концентрации макромолекул каждого типа;

3) способности связывать или «родства» активного центра белка и лекарственного препарата;

4) наличие конкурирующих химических соединений экзогенного характера; 5) физико-химического состояния крови: рН, температуры, ионного состава, вязкости, осмотического давления.

Ряд тканевых структур способны активно связывать определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения меди, костная ткань - тетрациклин и т. д.

Уменьшение количества белков плазмы, связывающих лекарства на 10-15% наблюдается при старении. Это обеспечивает увеличение концентрации в плазме лекарственных препаратов при стандартной дозе и развитие побочных эффектов. Связывание лекарственных средств с белками крови нарушается при некоторых заболеваниях (ожоги, нефротический синдром, хронические заболевания печени, множественная миелома).