Методические рекомендации для практических занятий

Тема № 1: Анализ лекарственных средств группы фенолов и хинонов: фенол, тимол, резорцин, тамоксифен, викасол

Цель: Анализ лекарственных средств группы фенолов и хинонов по требованиям нормативной документации

Задачи обучения: ознакомление с группой ароматических соединений, представление о фармакопейных методах анализа, изложенных в ГФ РК, изучение химических свойств фенолов и хинонов, общих и частных методов анализа.

Основные вопросы темы:

6. Химические свойства, основные фармакопейные требования к качеству фенолов и хинонов.

7. Схема протоколов результатов анализа лекарственного препарата.

8. Синтетические способы получения лекарственных препаратов.

9. Оформление таблиц с результатами определений, испытаний.

10. Заключение по лабораторной работе.

Методы обучения и преподавания: информация основных вопросов по теме занятия.

Литература:

9. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

10. Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

Контроль (вопросы):

10. Какие лекарственные препараты относятся к производным класса фенолов и хинонов?

11. Охарактеризуйте химические свойства ароматических соединений и отразите связь между химическим строением и биологической активностью в ряду производных нафтохинона.

12. Какие синтетические способы получения можно предложить для получения витамина К₁, синестрола и диэтилстильбестрола?

13. Какие требования возлагают нормативные документы к качеству тамоксифена?

14. Какие методы анализа приняты государственной фармакопеей IХ и Х издания для контроля качества лекарственных препаратов «Phenolum purum» и «Vikasolum»?

15. Какие возможные методы определения фенолов, как лекарственных средств ароматического ряда, существуют в аналитической практике?

16. Где осуществлен синтез синестрола и в чем он заключается?

17. На чем основан метод ацетилирования синестрола?

18. бюВ оценке какого препарата из производных нафтохинонов предлагается цериметрический метод количественного определения?

ПРИЛОЖЕНИЕ

Схема протоколов анализа лекарственного препарата:

ПРОТОКОЛ

результатов анализа лекарственного препарата

(латинское и русское названия, синонимы)

Структурная формула

Химическое название

Время начала анализа

Молекулярная масса

6. Свойства препарата.

7. Испытания на подлинность.

8. Испытания на чистоту.

9. Количественное определение.

10. Заключение.

Время окончания анализа

Дата

Подпись

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Выполнить фармакопейный анализ лекарственного препарата – Resorcinum:

- определение подлинности

При прибавлении к 10 мл раствора препарата (1:200) 3 капель раствора хлорида окисного железа появляется сине-фиолетовое окрашивание, переходящее от прибавления раствора аммиака в буровато-желтое;

- определение фенола

При нагревании 1 г препарата с 2 мл воды на водяной бане (температура бани 40-50⁰) не должен ощущаться запах фенола;

- определение кислотности или щелочности

К 10 мл раствора препарата (1:20) прибавляют 1 каплю раствора бромфенолового синего. Окраска раствора должна изменяться от прибавления не более 0,1 мл 0,02 н. раствора едкого натра или соляной кислоты.

Задание 2. Выполнить качественный анализ лекарственного препарата – Solutio Vikasoli 1% pro injectionibus:

- определение подлинности

К 5 мл препарата прибавляют 1 мл 1 н. раствора едкого натра; выпадает хлопьевидный осадок желтого цвета;

- определение цветности раствора

Окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а;

- определение рН

2,5-3,5 (потенциометрически).

Задание 3. Количественное определение лекарственного препарата – Thymolum:

Около 0,5 г препарата (точная навеска) растворяют в 5 мл раствора едкого натра в мерной колбе емкостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки. 10 мл полученного раствора переносят в колбу с притертой пробкой, прибавляют 0,5 г бромида калия, 40 мл разведенной соляной кислоты, 3 капли раствора метилового оранжевого и при сильном взбалтывании титруют 0,1 н. раствором бромата калия. К концу титрования прибавляют еще 2 капли раствора метилового оранжевого. Исчезновение розового окрашивания жидкости указывает на конец титрования.

1 мл 0,1 н. раствора бромата калия соответствует 0,003755 г С₁₀Н₁₄О, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Тема № 2: Анализ лекарственных средств: бензойная кислота, натрия бензоат; кислота салициловая, натрия салицилат, оксафенамид, кислота ацетилсалициловая

Цель: Анализ лекарственных средств производных ароматических кислот в соответствии с требованиями государственной фармакопеи

Задачи обучения: ознакомление с группой ароматических кислот, общее представление о фармакопейных методах анализа, изучение химических свойств ароматических кислот, знакомство с общими требованиями государственной фармакопеи по контролю качества ароматических кислот.

Основные вопросы темы:

7. Физические и химические свойства препаратов согласно ГФ.

8. Методы качественной идентификации и количественной оценки лекарственных препаратов группы ароматических кислот.

9. Методика конкретного количественного определения лекарственных веществ.

10. Испытания на чистоту.

11. Способы получения.

12. Особенности титрования препаратов сложных эфиров салициловой кислоты.

Методы обучения и преподавания: информация по основным вопросам темы занятия

Литература:

2. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

3. Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

4. Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

5. Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, ситуационные задачи и тесты):

7. Дайте общую характеристику ароматическим кислотам и их солям?

8. В чем заключается механизм реакции Кольбе-Шмидта?

9. На чем основаны способы количественного определения бензойной и салициловой кислот?

10. Какие возможные методы существуют для определения ароматических кислот?

11. Какие химические процессы сопутствуют получение производных фенолокислот?

12. С какой целью проводят контрольный опыт в методах броматометрического титрования салициловой кислоты?

Тесты

6. В ГФ Х издания включен препарат, представляющий собой сложный эфир салициловой кислоты …

A) кислота салициловая;

B) кислота ацетилсалициловая;

C) оксафенамид;

D) кислота бензойная;

E) синестрол.

7. Примесь, которая допускается в данной концентрации препарата «Acidum acetylsalicylicum»:

A) кислота салициловая;

B) натрия салицилата;

C) фенола;

D) фенилсалицилата;

E) метилсалицилата.

8. Подлинность солей бензойной и салициловой кислот устанавливают по одному иону …

A) иону кальция;

B) иону железа;

C) иону натрия;

D) иону магния;

E) иону цинка.

9. Для установления конечной точки титрования натрия бензоата и натрия салицилата методом нейтрализации используется …

A) индикатор фенолфталеин;

B) индикатор метиловый оранжевый;

C) индикатор тимолфталеин;

D) смешанный индикатор;

Е) индикатор феноловый красный.

10. К методам окисления-восстановления ароматических кислот относится …

A) ацидиметрия;

B) броматометрия;

C) аргентометрия;

D) нейтрализация;

E) комплексонометрия.

6. С какой целью используется эфир в методе титрования натрия салицилата?

A) для извлечения натрия салицилата;

B) для извлечения кислоты салициловой;

C) для фиксирования точки эквивалентности;

D) для изменения рН среды;

E) для получения продукта реакции.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Выполнить фармакопейный анализ лекарственного препарата – Natrii benzoas:

- определение подлинности

(ГФ РК, том. 2, стр. 120) К 0,2 г субстанции прибавляют 4 мл раствора гаьоия гидроксида разбавленного, кипятят в течение 3 минут, охлаждают и прибавляют 5 мл кислоты серной разбавленной, выпадает кристаллический осадок.

В пробирке смешивают 0,1 г субстанции с 0,5 г кальция гидроксида

К 2 мл нейтрального раствора бензоата (0,01-0,02 г иона бензоата) прибавляют 0,2 мл раствора хлорида окисного железа; образуется осадок розовато-желтого цвета;

- определение щелочности и кислотности

К раствору препарата (1 г препарата в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды) прибавляют несколько капель фенолфталеина; раствор должен оставаться бесцветным. Розовая окраска должна появиться от прибавления не более 0,75 мл 0,05 н. раствора едкого натра;

- определение потери в массе при высушивании

Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105⁰С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 3 %

Задание 2. Выполнить качественный анализ лекарственного препарата – Acidum acetylsalicylicum:

- определение подлинности

0.5 г препарата кипятят в течение 3 минут с 5 мл раствора едкого натра, затем охлаждают и подкисляют разведенной серной кислотой; выделяется белый кристаллический осадок. Раствор сливают в другую пробирку и добавляют к нему 2 мл спирта и 2 мл концентрированной серной кислоты; раствор имеет запах уксусноэтилового эфира. К осадку добавляют 1-2 капли раствора хлорида окисного железа; появляется фиолетовое окрашивание;

- определение примеси свободной салициловой кислоты

0,3 г препарата растворяют в 5 мл спирта и прибавляют 25 мл воды (испытуемый раствор). В один цилиндр помещают 15 мл этого раствора, а в другой - 5 мл того же раствора, 0,5 мл 0,01% водного раствора салициловой кислоты,2 мл спирта и доводят водой до 15 мл (эталонный раствор). Затем в оба цилиндра добавляют по 1 мл кислого 0,2% раствора железоаммониевых квасцов. Окраска испытуемого раствора не должна быть интенсивнее эталонного раствора (не более 0,05% в препарате);

- определение органических примесей

0,5 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты; окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а.

Задание 3. Количественное определение лекарственного препарата – Acidum salicylicum:

Около 0,25 г препарата (точная навеска) растворяют в 15 мл нейтрализованного по фенолфталеину спирта и титруют с тем же индикатором 0,1 н. раствором едкого натра до розового окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,01381 г С₇Н₆О₃, которого в препарате должно быть не менее 99,5%.

Тема № 3: Анализ лекарственных средств эфиров пара-аминобензойной кислоты: бензокаин, прокаина гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид

Цель: Анализ лекарственных средств эфиров пара-аминобензойной кислоты в соответствии с требованиями государственной фармакопеи

Задачи обучения: общее представление о группе эфиров пара-аминобензойной кислоты, ознакомление с фармакопейными методами анализа, изучение связи между химическим строением и биологическим действием, выполнение общих требований государственной фармакопеи по идентификации, испытаниям на чистоту и методам количественного определения.

Основные вопросы темы:

7. Химические свойства эфиров пара-аминобензойной кислоты.

8. Методы контроля качества лекарственных препаратов данной группы соединений.

9. Общие фармакопейные требования к контролю качества лекарственных препаратов.

10. Испытания на доброкачественность.

11. Синтетические способы получения.

12. Кислотно-основное титрование в водной и неводной средах.

Методы обучения и преподавания: информационно-дидактический блок по основным вопросам темы занятия.

Литература:

1.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

2.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

3.Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

4.Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, тесты):

1.Обоснуйте выраженность кислотно-основных свойств эфиров пара-аминобензойной кислоты?

2.Определите связь между химическим строением и биологическим действием в ряду эфиров пара-аминобензойной кислоты?

3.Чем определяется местноанестезирующий эффект бензокаина, прокаина гидрохлорида, тетракаина гидрохлорида?

4.Какие возможные методы количественного определения существуют для определения бензокаина?

5.В чем заключается неводное титрование прокаина гидрохлорида?

6.Какие требования к испытаниям на чистоту эфиров пара-аминобензойной кислоты предъявляется ГФ Х?

7.Обоснуйте химизм реакции, лежащей в основе нитритометрии?

Тесты

1.В ГФ Х издания включены препараты, представляющие собой эфиры пара-аминобензойной кислоты …

A) прокаина гидрохлорид;

B) фторотан;

C) оксафенамид;

D) бензокаин;

E) тиопентал натрий.

2. Для гидрохлоридов органических оснований характерна реакция обнаружения … ионов

A) сульфат;

B) фосфат;

C) нитрат;

D) хлорид;

E) карбонат.

2. Для гидрохлоридов органических оснований характерна реакция выделения осадков оснований после действия раствором …

A) натрия гидрофосфата;

B) натрия гидроксида;

C) аммония хлорида;

D) калия хлорида;

E) цинка сульфата.

2. Исходным продуктом для получения эфиров пара-аминобензойной кислоты является …

A) бензойная кислота;

B) пара-нитробензойная кислота;

C) пара-аминосалициловая кислота;

D) салициловая кислота;

Е) мета-аминобензойная кислота.

2. Титрование методом нитритометрии проводят …

A) в щелочной среде;

B) в присутствии ацетатного буфера;

C) в кислой среде;

D) в нейтральной среде;

E) в среде диметилформамида .

7. Точку эквивалентности при титровании бензокаина устанавливают с помощью внешнего индикатора:

A) нейтральный красный;

B) тропеолин 00 с метиленовым синим;

C) тропеолин 00;

D) кристаллический фиолетовый;

E) иодкрахмальная бумага.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Выполнить фармакопейный анализ лекарственного препарата – Procaini hydrocloridum: (ГФ РК, том. 2, стр. 435)

- определение подлинности

К около 5 мг субстанции прибавляют 0,5 мл кислоты азотной дымящей, упармвают досуха, упаривают досуха на водяной бане, охлаждают и остаток растворяют в 5 мл ацетона К полученному раствору прибавляют 1 мл 0,1 М раствора калия гидроксида спиртового, появляется только коричневато-красное окрашивание.

К 0.2 мл раствора S , приготовленного в соответствии с указаниями, прибавляют 2 мл воды, 0,5 мл кислоты серной разбавленной и встряхивают. К полученному раствору прибавляют 1 мл раствора 1 г/л калия перманганата, окрашивание тотчас исчезает.

Раствор S.

2,5 г субстанции растворяют в воде , свободной от диоксида углерода и доводят объем раствора тем же растворителем до 50 мл.

0,05 г препарата растворяют в 2 мл воды, подкисленной 3 каплями разведенной соляной кислоты, прибавляют 3 капли 0,1 мол раствора нитрита натрия и взбалтывают; полученный раствор прибавляют к 3 мл щелочного раствора β-нафтола; появляется вишнево-красное окрашивание или образуется оранжево-красный осадок;

- определение прозрачности и цветности раствора

Раствор 0,5 г препарата в 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды должен быть прозрачным и бесцветным;

- определение кислотности

При прибавлении к раствору препарата (0,5 г препарата в 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды) 1 капли раствора метилового красного может получиться розовое окрашивание, которое должно перейти в желтое от прибавления не более 0,15 мл 0,05 н. раствора едкого натра.

Задание 2. Выполнить качественный анализ лекарственного препарата – Tetracaini hydrocloridum

- определение подлинности

(ГФ РК, том.2, стр. 481)

К 2 мг субстанции прибавляют 5 мл кислоты серной, появляется фиолетово-красное окрашивание. Раствор приливают к 2,5 мл воды, окраска становится желтой.

(ГФ Х) 0,01 г препарата помещают в фарфоровую чашку, смачивают 2-3 каплями концентрированной азотной кислоты и выпаривают на водяной бане досуха. К охлажденному остатку прибавляют несколько капель 0,5 н. спиртового раствора едкого кали; появляется кроваво-красное окрашивание;

- определение кислотности (ГФ РК, том. 2, стр. 481)

рН От 1,8 до 2,8. 0,1 г субстанции растворяют в 10 мл воды, свободной от углерода диоксида.

рН 1% раствора 4,5-6,0 (потенциометрически);

- потери в массе при высушивании

(ГФ РК, том. 2, стр. 482) Не более 2 %. 1,000 г субстанции сушат над дифосфора пентоксидом при температуре 60^о С и давлении не более 671 Па в течение 3 часов.

Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105⁰ до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%.

Задание 3. Количественное определение лекарственного препарата – Benzocainum:

Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 10 мл разведенной соляной кислоты. Добавляют воды до общего объема 80 мл, 1 г бромида калия и при постоянном перемешивании титруют 0,1 мол раствором нитрита натрия, добавляя его в начале со скоростью 2 мл в минуту, а в конце титрования (за 0,5 мл до эквивалентного количества) по 0,05 мл через минуту.

Титрование проводят при температуре не выше 18-20⁰, однако в некоторых случаях требуется охлаждение до 0-10⁰.

В случае применения внутренних индикаторов используют нейтральный красный или тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим

1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,01652 г С₉Н₁₁NО₂, которого в препарате должно быть не менее 99,5%.

Тема № 4: Анализ лекарственных средств производных пара-аминосалициловой и фенилпропионовой кислот: натрия пара-аминосалицилат, ибупрофен

Цель: Познание способов анализа лекарственных препаратов производных пара-аминосалициловой и фенилпропионовой кислот

Задачи обучения: использование в оценке качества лекарственных препаратов различных методов титриметрического анализа, определение качества лекарственных препаратов с использованием спектрофотометрических методов.

Основные вопросы темы:

5. Фармакопейные требования к качеству препаратов.

6. Методы титриметрического анализа.

7. Альтернативные методы количественного определения лекарственных средств производных фенилпропионовой кислоты.

8. Применение в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: разбор теоретических вопросов и самостоятельное выполнение сопровождающих титрование расчетов.

Литература:

5. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

6. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

7. Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

8. Государственная фармакопея СССР, Х издание. – М.: Медицина, 1968.

Контроль (вопросы, тесты):

5. Какие методы количественного определения предлагаются для титрования натрия пара-аминосалицилата?

6. Как проводится определение первичной ароматической аминогруппы в лекарственных препаратах пара-аминосалициловой кслоты?

7. Как проводится испытание на доброкачественность натрия пара-аминосалицилата?

8. Охарактеризуйте методы качественной идентификации и количественной оценки лекарственного препарата - ибупрофен?

Тесты

6. Количественное определение натрия пара-аминосалицилата проводится методом …

A) комплексонометрического титрования;

B) нитритометрического титрования;

C) потенциометрического титрования

D) полярографии;

E) вытеснения нейтрализации.

7. В спектрофотометрическом определении натрия пара-аминосалицилата используется …

A) соотношение концентрации стандартного и испытуемого раствора;

B) соотношение оптических плотностей при двух длинах волн;

C) соотношение молей реагирующего вещества и химического реагента;

D) соотношение молярных масс эталонных и исследуемых растворов;

E) плотность анализируемого раствора.

8. На чем основан нитритометрический метод определения натрия пара-аминосалицилата?

A) на образовании азокрасителя;

B) на образовании малодиссоциированного соединения;

C) на образовании соли диазония;

D) на образовании натрия нитрита;

E) на образовании натрия салицилата.

4. Укажите реакцию, подтверждающую подлинность препарата натрия пара-аминосалицилата…

A) мурексидная проба;

B) образование параформа;

C) образование азокрасителя;

D) образование соли диазония;

E) образование хиноидных соединений.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Установить подлинность натрия пара-аминосалицилата

А) 0,01 г препарата растворяют в 10 мл воды, подкисляют 2-3 каплями разведенной соляной кислоты и прибавляют 2-3 капли раствора хлорида окисного железа; жидкость окрашивается в фиолетово-красный цвет. Полученный раствор оставляют на 3 часа; не должно наблюдаться выделения осадка.

Б) 0,02 г препарата растворяют в 10 мл воды, прибавляют 1 мл разведенной соляной кислоты и 1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия, 1 мл полученного раствора приливают к 5 мл щелочного раствора β-нафтола; появляется красное окрашивание.

Г) Препарат дает характерную реакцию Б на натрий:

соль натрия, внесенная в бесцветное пламя, окрашивает его в желтый цвет.

Задание 2. Выполнить фармакопейный анализ натрия пара-аминосалицилата

Прозрачность и цветность раствора. Раствор 1 г препарата в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды должен быть прозрачным и окраска его не должны быть интенсивнее эталона №5б. Определение окраски раствора следует проводить не позднее чем через 2 минуты после растворения препарата.

Щелочность или кислотность. К полученному раствору прибавляют несколько капель раствора фенолфталеина. Окраска раствора должна изменяться от прибавления не более 0,1 мл 0,05 н. раствора соляной кислоты или едкого натра.

Хлориды. 1 г препарата растворяют в 25 мл воды, прибавляют 2 мл разведенной азотной кислоты и фильтруют. 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,005 % в препарате).

Определение проводят следующим образом. К 10 мл раствора испытуемого препарата, доведенного если нужно, до нейтральной реакции азотной кислотой или раствором аммиака, добавляют 0,5 мл азотной кислоты, 0,5 мл раствора нитрата серебра, перемешивают и через 5 минут сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл 0,0002% раствора хлор-иона и такого же количества реактивов, какое добавлено к испытуемому раствору.

Опалесценция, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон.

Сульфаты. 5 мл того же фильтрата, разбавленные водой до 10 мл, должны выдерживать испытания на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Определение проводят следующим образом. К 10 мл раствора испытуемого препарата, доведенного если нужно, до нейтральной реакции соляной кислотой или раствором аммиака, прибавляют 0,5 мл разведенной соляной кислотой и 1 мл раствора хлорида бария, перемешивают и через 10 минут сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл 0,001% раствора сульфат-иона и такого же количества реактивов, какое добавлено к испытуемому раствору.

Муть, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон.

Количественное определение. Около 0,4 г препарата (точная масса) растворяют в 180 мл воды. К раствору прибавляют 20 мл разведенной соляной кислоты, 3 г бромида калия и медленно титруют 0,1 мол раствором нитрита натрия при температуре не выше 5⁰С до тех пор пока капля жидкости, взятая через 3 минуты после прибавления нитрита натрия, не будет вызывать немедленного посинения йодкрахмальной бумаги.

1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,02112 г С₇Н₆NNаО₃∙2Н₂О, которого в препарате должно быть не менее 99,0 %.

Задание 3. Выполнить количественное определение ибупрофена

Количественное определение. (ГФ РК, том. 2, стр 241).

0,451 г субстанции растворяют в 50 мл метанола и титруют 0,1 М раствором натрия гмдроксида до красного окрашивания, используя в качестве индикатора 0,4 мл раствора фкнолфталеина. Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 20,63 мг С₁₃H₁₈O₂.

(ГФ Х) Растворяют около 0,4 г препарата (точная навеска) в 100 мл этанола (~ 750 г/л) испытательный раствор (ИР), предварительно нейтрализованного по раствору фенолфталеина в этаноле ИР, и титруют раствором гидроокиси натрия (0,1 моль/л), не содержащим карбонатов, титрованный раствор (ТР), используя в качестве индикатора раствор фенолфталеина в этаноле ИР. Повторяют операцию без испытуемого вещества и вносят необходимые поправки. Каждый миллилитр раствора гидроокиси натрия (0,1 моль/л), не содержащего карбонатов, ТР соответствует 20,63 мг С₁₃H₁₈O₂.

Тема № 5: Анализ лекарственных средств йодированных арилалифатических аминокислот: тиреоидин, дийодтиронин, дийодтирозин, тироксин

Цель: Анализ лекарственных средств йодированных арилалифатических аминокислот в соответствии с требованиями государственной фармакопеи

Задачи обучения: фармакопейный анализ лекарственных средств йодированных арилалифатических аминокислот (выполнение общих требований государственной фармакопеи по идентификации, испытаниям на чистоту и методам количественного определения), применение комплекса химических и физических методов для оценки качества иодсодержащих органических веществ

Основные вопросы темы:

6. Общее описание препаратам гормонов щитовидной железы по частным статьям ГФ Х издания.

7. Биосинтез гормонов щитовидной железы в организме.

8. Методы испытаний на доброкачественность лекарственных препаратов гормонов щитовидной железы

9. Синтетические способы получения аналогов гормонов щитовидной железы.

10. Фармакопейные методы анализа лекарственных препаратов.

Методы обучения и преподавания: информационно-дидактический блок по основным вопросам темы занятия.

Литература:

1.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

2.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

3.Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

4.Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, тесты):

5. Дайте общее описание препаратам гормонов щитовидной железы по частной статье ГФ Х издания «Thyreoidinum».

6. Как осуществляется биосинтез гормонов щитовидной железы в организме?

7. Какие методы испытаний на доброкачественность предлагаются для тиреоидина?

8. Как получают дииодтиронин, тироксин?

5. Как проводят количественную оценку тиреоидина?

6. Какие фармакопейные требования предъявляется ГФ Х для дииодтирозина и тиреоидина?

7. Обоснуйте химизм реакции, лежащей в основе иодометрического определения тиреоидина?

8. Какой метод аргентометрического титрования предлагается для определения дииодтирозина?

Тесты

1.Подлинность дииодтирозина устанавливают, подтверждая наличие …

A) органически связанного хлора;

B) органически связанного фтора;

C) органически связанного брома;

D) органически связанного иода;

E) иона кальция

2. Нингидриновая проба предлагается для доказательства в дииодтирозине …

A) органически связанного иода;

B) аминокислоты;

C) карбоксикльной группы;

D) гидроксильной группы;

E) аминогруппы.

3.При аргентометрическом определении дииодтирозина дегалоидирование осуществляется …

A) минерализацией в присутствии концентрированной серной кислоты;

B) минерализацией в присутствии концентрированной азотной кислоты;

C) спеканием смесью спекания калия нитрат и натрия карбоната;

D) восстановлением цинком в кислой среде;

E) нагреванием с цинковой пылью в щелочной среде.

2. Белок в препарате «Тиреоидин» определяется по образованию желтого окрашивания после кипячения препарата в растворе …

A) калия фосфата;

B) натрия гидроксида;

C) аммония сульфата;

D) соляной кислоты;

Е) азотной кислоты.

2. Титрование иодометрическим методом тиреоидина проводят после …

A) кипячения в щелочной среде;

B) восстановления в кислой среде цинком;

C) разрушения препарата пероксидом водорода в смеси с концентрированной серной кислотой;

D) спекания со смесью для спекания калия нитрата и натрия карбоната;

E) нагревания с цинковой пылью в щелочной среде.

6. Для обнаружения органически связанного иода препарат предварительно разрушают …

A) проводя минерализацию в присутствии концентрированной серной кислоты;

B) проводя минерализацию в присутствии концентрированной азотной кислоты;

C) прокаливая со смесью для спекания калия нитрат и натрия карбоната;

D) проводя восстановление цинком в кислой среде;

E) проводя нагревание с цинковой пылью в щелочной среде.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Выполнить анализ лекарственного препарата по частной статье ГФ Х издания “Thyreoidinum»:

Подлинность.

А) 0,02 г препарата нагревают до кипения с 1 мл раствора едкого натра; раствор окрашивается в желтый цвет; при последующем прибавлении нескольких капель разведенной серной кислоты раствор обесцвечивается и выделяется белый коллоидный осадок.

Б) 0,5 г препарата смешивают с 2 г смеси нитрата калия и карбоната натрия (5:7) и прокаливают до обугливания. Остаток растворяют в 20 мл воды и фильтруют. К фильтрату прибавляют разведенной серной кислоты до слабокислой реакции, 5 мл хлороформа и несколько миллилитров хлорной воды или раствора хлорамина Б. После встряхивания смеси хлороформный слой окрашивается в красно-фиолетовый цвет.

Испытание на чистоту

Йодиды. 0,5 г препарата встряхивают с 20 мл воды в течение 1-2 минут и фильтруют. Фильтрат подкисляют несколькими каплями разведенной серной кислоты, прибавляют 5 мл хлороформа, несколько миллилитров (3-4) хлорной воды или раствора хлорамина Б и смесь встряхивают. Хлороформный слой не должен окрашиваться в красно-фиолетовый цвет.

Потеря в массе при высушивании. Около 1 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105⁰ до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 6%.

Зола и тяжелые металлы. Зола из 0,5 г препарата не должна превышать 5% и не должна давать реакции на тяжелые металлы.

Задание 2. Выполнить количественное определение лекарственного препарата по частной статье ГФ Х издания «Tabulettae Diiodthyrosini 0,05»:

Количественное определение. Около1,7 г (точная навеска) порошка растертых таблеток растворяют в мерной колбе емкостью 50 мл в 15 мл воды, добавляют 20 мл 0,1 н. раствора едкого кали. Смесь тщательно перемешивают, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют. К 25 мл фильтрата прибавляют 15 мл раствора едкого кали, 1 г цинковой пыли и осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Охлаждают, холодильник промывают 10 мл воды, к раствору прибавляют 15 мл разведенной уксусной кислоты и фильтруют через небольшой фильтр. Остаток в колбе и на фильтре промывают водой (3 раза по 15 мл). К фильтрату прибавляют 5 капель 0,5% раствора эозината натрия и титруют 0,1 н. раствором нитрата серебра до изменения желтого цвета осадка в малиновый. Перед концом титрования раствор нитрата серебра прибавляют по каплям, хорошо перемешивая раствор с осадком.

1 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра соответствует 0,02345 г С₉H₉I₂NO₃ ∙2H₂O, которого в препарате должно быть не менее 98,5%.

Задание 3. Выполнить фармакопейный анализ лекарственного препарата – Tabulettae Thyreoidini 0,1 aut 0,2 obductae (Таблетки тиреоидина 0,1 г или 0,2 г, покрытые оболочкой).

Состав на одну таблетку:

Тиреоидина . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,1 г или 0,2 г

Вспомогательных веществ . . . . . до получения таблетки массой 0,11 г или 0,22 г

(без оболочки)

Описание. Таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя.

Подлинность. Порошок растертых таблеток дает реакции подлинности, указанные в статье «Thyreoidinum».

Количественное определение. 2-3 таблетки растирают в тонкий порошок, количественно переносят в колбу емкостью 700 мл, последовательно прибавляют 20 мл 5% раствора перманганата калия и малыми порциями по стенкам колбы при осторожном перемешивании 20 мл концентрированной серной кислоты, отмывая ею стенки колбы от реакционной массы; оставляют на 10 минут, прибавляют 10 мл воды и вводят по 1 капле через 2-3 секунды раствор нитрита натрия до полного обесцвечивания содержимого колбы и растворения взвеси двуокиси марганца. Затем прибавляют 1 г мочевины, раствор перемешивают до исчезновения пузырьков газа в растворе, разводят 300 мл воды, тщательно обмывая стенки колбы, прибавляют 1 мл раствора йодида калия и выделившийся йод оттитровывают 0,01 н. раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

1 мл 0,01 н. раствора тиосульфата натрия соответствует 0,0002115 г I, которого в одной таблетке соответственно должно быть 0,00017-0,00023 г или 0,00034-0,00046 г.

Тема № 6: Анализ лекарственных средств фенилалкиламинов: адреналин, норадреналин и их соли, изадрин, эфедрина гидрохлорид, фенотерол, сальбутамол

Цель: Анализ лекарственных средств фенилалкиламинов в соответствии с требованиями государственной фармакопеи

Задачи обучения: ознакомление с группой фенилалкиламинов, изучение химических свойств, знакомство с общими требованиями государственной фармакопеи по контролю качества фенилалкиламинов.

Основные вопросы темы:

7. Гормоны мозгового слоя надпочечных желез и их синтетические аналоги.

8. Алкалоиды ароматического ряда.

9. Методы испытания лекарственных средств производных фенилалкиламинов.

10. Испытания на чистоту.

11. Способы получения гормонов из надпочечных желез.

12. Методы выделения алкалоидов из растительного сырья.

Методы обучения и преподавания: информация по основным вопросам темы занятия

Литература:

1.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

2.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

3. Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

4.Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, ситуационные задачи и тесты):

1.Какие химические свойства проявляет эфедрина гидрохлорид?

2.Объясните условия неводного титрования для эфедрина гидрохлорида?

3.Какие комплексные соединения образуются при взаимодействии препарата эфедрина гидрохлорид с раствором меди сульфата?

4.Какие возможные методы существуют для определения адреналина, норадреналина и их солей?

5.Какие методы количественного определения можно предложить для анализа изадрина, фенотерола, сальбутамола?

6.Какое фармакологическое действие имеет эфедрина гидрохлорид?

7.Какие условия хранения допускаются для лекарственных препаратов группы фенилалкиламинов?

Тесты

1.Укажите гормональный лекарственный препарат, который изучается в группе гормонов мозгового слоя надпочечных желез …

A) эфедрина гидрохлорид;

B) синестрол;

C) норадреналина гидротартрат;

D) диэтилстильбестрол;

E) кофеин.

2. ГФ Х рекомендует для аналогов адреналина общую цветную реакцию с раствором:

A) натрия хлорида;

B) натрия гидроксида;

C) диметилформамида;

D) хлорида железа (II);

E) хлорида железа (III).

7. Количественное определение адреналина и норадреналина гидротартратов по ГФ Х выполняют методом …

A) аргентометрического титрования;

B) неводного титрования;

C) нейтрализации в водной среде;

D) броматометрического титрования;

E) иодометрического титрования.

8. С какой целью добавляется стабилизатор 0,1% раствор натрия метагидросульфита к инъекционным растворам адреналина и норадреналина?

A) с целью замедления процессов восстановления;

B) с целью замедления процессов окисления;

C) с целью предотвращения процессов гидролиза;

D) с целью разрушения органически связанной карбонильной группы;

Е) с целью предотвращения процессов изомеризации.

9. В каких методах используется цветная реакция эфедрина гидрохлорида с раствором сульфата меди?

A) фотоколориметрический;

B) броматометрический;

C) аргентометрический;

D) нейтрализация;

E) комплексонометрия.

6. Какое химическое название отвечает формуле эфедрина гидрохлорида?

A) l-1-(3',4'-диоксифенил)-2-аминоэтанола гидротартрат;

B) l-1-(3',4'-диоксифенил)-2-метиламиноэтанола гидротартрат;

C) l-(м-оксифенил)-2-метиламиноэтанола гидрохлорид;

D) l-1-фенил-2-метиламинопропанола-1 гидрохлорид;

E) l-1-(3',4'-диоксифенил)-2-метиламинометанола гидротартрат;

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Выполнить фармакопейный анализ лекарственного препарата – Solutio Adrenalini hydrotartratis 0,18% pro injectionibus.

Подлинность.

А) 5 мг препарата растворяют в 5 мл воды, прибавляют 1 каплю раствора хлорида окисного железа; появляется изумрудно-зеленое окрашивание, которое от прибавления 1 капли раствора аммиака переходит в вишнево-красное, а затем в оранжево-красное;

Б) К 1 мл 0,2% раствора препарата прибавляют 5 мл гидротартратного буферного раствора с рН 3,56 и 2 мл 0,1 н. раствора йода, оставляют на 5 минут, после чего смешивают с 3 мл 0,1 н. раствора тиосульфата натрия. Раствор сохраняет темно-красное окрашивание (отличие от норадреналина). Повторяют определение с 10 мл буферного раствора с рН 6,5; образуется красно-фиолетовое окрашивание.

Задание 2. Выполнить фармакопейный анализ лекарственного препарата – Solutio Noradrenalini hydrotartratis 0,2% pro injectionibus.

Описание.

Бесцветная прозрачная жидкость.

Подлинность.

А) 5 мг препарата растворяют в 5 мл воды, прибавляют 1 каплю раствора хлорида окисного железа; появляется изумрудно-зеленое окрашивание, которое от прибавления 1 капли раствора аммиака переходит в вишнево-красное, а затем в оранжево-красное;

Б) 1 мл 0,1% раствора препарата разводят гидротартратным буферным раствором с рН 3,56 до объема 10 мл и прибавляют 1 мл 0,1 н. раствора йода, оставляют на 5 минут и прибавляют 2 мл 0,1 н. раствора тиосульфата натрия. Раствор должен быть бесцветным или слабо-розовым (отличие от адреналина, вызывающего интенсивно-красное окрашивание). Повторяют определение с 10 мл буферного раствора с рН 6,5; образуется красно-фиолетовое окрашивание.

рН 3,0-4,5 (потенциометрически).

Задание 3. Количественное определение лекарственного препарата – Tabulettae Ephedrini hydrochloride 0,025:

Порошок растертых таблеток в количестве около 0,8 г (точная навеска) растворяют при нагревании в 10 мл ледяной уксусной кислоты, после охлаждения добавляют 5 мл предварительно нейтрализованного раствора ацетата натрия и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до голубого окрашивания (индикатор кристаллический фиолетовый).

1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02017 г С₁₀Н₁₅NО∙HCl, которого должно быть 0,0225-0,-275 г, считая на среднюю массу одной таблетки.

Тема № 7: Анализ лекарственных средств нитрофенилалкиламинов: левомицетин и его эфиры

Цель: Анализ лекарственных средств нитрофенилалкиламинов в соответствии с требованиями государственной фармакопеи

Задачи обучения: ознакомление с группой нитррофенилалкиламинов в ряду фенилалкиламинов, изучение физико-химических свойств, знакомство с общими требованиями государственной фармакопеи по контролю качества левомицетина и его эфиров.

Основные вопросы темы:

7. Виды изомерии в ряду нитрофенилалкиламинов.

8. Антибиотики ароматического ряда.

9. Методы испытания лекарственных средств производных нитрофенилалкиламинов.

10. Испытания на чистоту.

11. Синтетический способ получения антибиотиков.

12. Лекарственные формы и применение их в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: информация по основным вопросам темы занятия

Литература:

1.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

2.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

3. Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

4.Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, ситуационные задачи и тесты):

1.Какие физические и химические свойства характерны для левомицетина и его эфиров?

2.Какими химическими реакциями можно подтвердить подлинность левомицетина и левомицетина стеарата?

3.Укажите особенности нитритометрического титрования производных нитрофенилалкиламинов.

4.Какие возможные методы существуют для определения адреналина, норадреналина и их солей?

5.Какие методы количественного определения можно предложить для анализа изадрина, фенотерола, сальбутамола?

6.Какое фармакологическое действие имеет эфедрина гидрохлорид?

7.Какие условия хранения допускаются для лекарственных препаратов группы фенилалкиламинов?

Тесты

1.Укажите антибиотический лекарственный препарат, который изучается в группе нитрофенилакиламинов …

A) эфедрина гидрохлорид;

B) синестрол;

C) норадреналина гидротартрат;

D) диэтилстильбестрол;

E) левомицетин.

2. Общую реакцию с раствором натрия гидроксида ГФ Х издания предлагает на …

A) синестрол;

B) кофеин;

C) прозерин;

D) левомицетина сукцинат;

E) натрия пара-аминосалицилат.

2. Количественное определение левомицетина и левомицетина стеарата выполняют методом …

A) аргентометрического титрования;

B) нитритометрического титрования;

C) нейтрализации в водной среде;

D) броматометрического титрования;

E) иодометрического титрования.

2. Левомицетина стеарат гидролизуется в присутствии концентрированной соляной кислоты являясь …

A) карбоновой кислотой;

B) ароматической кислотой;

C) сложным эфиром;

D) аминокислотой;

Е) одноатомным фенолом.

2. В каких методах используется реакция азосочетания левомицетина?

A) нейтрализации;

B) броматометрии;

C) аргентометрии;

D) фотоколориметрии;

E) комплексонометрии.

7. В культуральной жидкости какого гриба обнаружен левомицетин?

A) Penicillinum Chrysogenum;

B) Streptococcus faecalis;

C) Staphylococcus aureus;

D) Escherichia coli;

E) Streptomyces venezuelae.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Выполнить испытание на подлинность левомицетина:

А) К 0,1 г препарата прибавляют 5 мл раствора едкого натра и нагревают; появляется желтое окрашивание, переходящее при дальнейшем нагревании в красно-оранжевое. При кипячении этого раствора окраска усиливается, выделяется кирпично-красный осадок и появляется запах аммиака. Фильтрат после подкисления азотной кислотой дает характерную реакцию на хлориды.

Хлориды:

К 2 мл раствора хлорида (около 0,002 г иона хлорида) прибавляют 0,5 мл разведенной азотной кислоты и 0,5 мл раствора нитрата серебра; образуется белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака. Для солей органических оснований испытание растворимости образовавшегося осадка хлорида серебра проводят после отфильтровывания и промывания осадка водой.

Задание 2. Выполнить испытание на чистоту лекарственного препарата – Laevomycetini stearas:

- определение примеси свободной стеариновой кислоты

Около 0,5 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 50 мл и растворяют при нагревании на водяной бане в 25 мл 95% спирта, нейтрализованного по фенолфталеину. По охлаждении раствор титруют 0,1 н. раствором едкого натра с тем же индикатором.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,02845 г стеариновой кислоты, которой должно быть не более 3,0%.

Задание 3. Выполнить количественное определение лекарственного препарата – Laevomycetinum:

Около 0,5 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 200-250 мл, прибавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты и осторожно, небольшими порциями, 5 г цинковой пыли. Затем прибавляют еще 10 мл концентрированной соляной кислоты, обмывая стенки колбы, и после полного растворения цинковой пыли (можно подогреть) раствор количественно переносят в стакан для дизотирования, охлаждаемый льдом; прибавляют 3 г бромида калия и медленно титруют 0,1 мол раствором нитрита натрия. Титрование считают законченным, когда капля жидкости, взятая через 3 минуты после прибавления раствора нитрита натрия, будет вызывать немедленное посинение йодкрахмальной бумаги.

1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,03231 г С₁₁Н₁₂C_l2N₂О₅, которого в препарате должно быть не менее 98,5%.

Тема № 8: Анализ лекарственных средств бензолсульфаниламидов: стрептоцид, сульфацил-натрия, бисептол, сульфадиметоксин, сульфален, фталазол, салазопиридазин

Цель: Анализ лекарственных средств бензолсульфаниламидов в в соответствии с требованиями государственной фармакопеи

Задачи обучения: изучение физико-химических свойств бензолсульфаниламидов, знакомство с общими требованиями государственной фармакопеи по контролю качества средств бензолсульфаниламидов.

Основные вопросы темы:

7. Синтез сульфаниламидных препаратов.

8. Физические и химические свойства.

9. Качественные испытания.

10. Испытания на доброкачественность.

11. Методы количественного определения.

12. Хранение и применение.

Методы обучения и преподавания: информация по основным вопросам темы занятия

Литература:

1.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

2.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

3. Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

4.Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, ситуационные задачи и тесты):

1.В чем заключается теория конкурентного антагонизма сульфаниламидных препаратов?

2.Кем был синтезирован впервые стрептоцид?

3.Какие химические превращения сопровождают синтез амидов сульфаниловой кислоты?

4.Какие возможные методы существуют для бисептола, как комбинированного препарата?

5.Какие методы определения можно предложить для анализа стрептоцида, сульфацил-натрия, сульфадиметоксина, сульфалена, фталазола, салазопиридазина?

6.На какие препараты делятся по фармакологическому действию сульфаниламиды?

7.Какое хранение допускаются для лекарственных препаратов группы сульфаниламидных препаратов?

Тесты

1.Для сульфаниламидов на реакциях галогенирования основан метод количественного определения:

A) аргентометрии;

B) нейтрализации;

C) броматометрии;

D) нитритометрии;

E) меркуриметрии.

2. Наличие серы в молекуле сульфаниламидных препаратов можно установить …

A) восстановлением органической части молекулы цинковой пылью в кислой среде;

B) окислением органической части молекулы концентрированной азотной кислотой;

C) разложением 30% раствором натрия гидроксида;

D) по реакции с растворами солей тяжелых металлов;

E) по термическому разложению.

2. ГФ Х издания предлагает для сульфаниламидных препаратов титрование методом …

A) аргентометрического титрования;

B) нитритометрического титрования;

C) нейтрализации в водной среде;

D) броматометрического титрования;

E) иодометрического титрования.

2. Контролирование содержания какого исходного продукта синтеза устанавливает ГФ Х издания на фталазол …

A) сульфита натрия;

B) салициловой кислоты;

C) фталевой кислоты;

D) цистеина;

Е) мочевины.

2. В каких методах используется образование серебряных солей сульфаниламидов?

A) нейтрализации;

B) броматометрии;

C) аргентометрии;

D) фотоколориметрии;

E) комплексонометрии.

7. Своеобразной разновидностью реакции образования шиффовых оснований является …

A) мурексидная проба;

B) гидроксамовая проба;

C) лигниновая проба;

D) тиохромная проба;

E) таллейохинная проба.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Выполнить испытание на подлинность сульфацила-натрия:

А) 0,05 г препарата растворяют в 2 мл воды, подкисленной 3 каплями разведенной соляной кислоты, прибавляют 3 капли 0,1 мол раствора нитрита натрия и взбалтывают; полученный раствор прибавляют к 3 мл щелочного раствора β-нафтола; появляется вишнево-красное окрашивание или образуется оранжево-красный осадок.

Б) 0,1 г препарата растворяют в 3 мл воды и прибавляют 1 мл раствора сульфата меди; образуется осадок голубовато-зеленоватого цвета, который не изменяется при стоянии (отличие от других сульфаниламидных препаратов).

Задание 2. Выполнить испытание на чистоту лекарственного препарата – Phthalazolum:

- определение примеси свободной фталевой кислоты

1 г препарата взбалтывают с 50 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, нагревают на водяной бане при температуре 70⁰ в течение 5 минут. Быстро охлаждают и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 3 капли раствора фенолфталеина. Розовое окрашивание должно появиться от прибавления не более 0,35 мл 0,05 н. раствора едкого натра.

- определение примеси норсульфазола

1 г препарата взбалтывают с 10 мл разведенной соляной кислоты в течение 15 минут и после отстаивания при комнатной температуре фильтруют. К фильтрату прибавляют 40 мл воды, 0,5 г бромида калия, 2 капли раствора тропеолина 00 и 1 каплю раствора метиленового синего и титруют 0,1 мол раствором нитрита натрия по 0,05 мл через одну минуту до зеленого окрашивания.

На титрование должно расходоваться не более 0,2 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия.

1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,02553 г C₉H₉N₃O₂S₂, которого в препарате должно быть не более 0,5%.

Задание 3. Выполнить количественное определение лекарственного препарата – Streptocidum:

Около 0,25 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 10 мл разведенной соляной кислоты. Добавляют воды до общего объема 80 мл, 1 г бромида калия и при постоянном перемешивании титруют 0,1 мол раствором нитрита натрия, добавляя его в начале со скоростью 2 мл в минуту, а в конце титрования (за 0,5 мл до эквивалентного количества) по 0,05 мл через минуту.

Титрование проводят при температуре не выше 18-20⁰, однако в некоторых случаях требуется охлаждение до 0-10⁰.

В случае применения внутренних индикаторов используют тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим

1 мл 0,1 мол раствора нитрита натрия соответствует 0,01722 г C₆H₈N₂O₂S которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Тема № 9: Анализ лекарственных средств, производных фурана и 5-нитрофурана: фурацилин, фуразолидон, фурадонин, фурагин

Цель: Анализ лекарственных средств производных фурана и 5-нитрофурана в соответствии с требованиями государственной фармакопеи

Задачи обучения: ознакомление с группой 5-нитрофурана, изучение химических свойств, знакомство с общими требованиями государственной фармакопеи по контролю качества 5-нитрофурана.

Основные вопросы темы:

7. Производные фурана, как лекарственные средства.

8. Реакции конденсации в синтезе производных 5-нитрофурана.

9. Общегрупповые реакции в оценке качества лекарственных препаратов производных 5-нитрофурана.

10. Контроль содержания примесей в лекарственных препаратах.

11. Кислотно-основное титрование в неводной среде для слабых кислот.

12. Применение в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: информация по основным вопросам темы занятия

Литература:

1.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

2.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

3. Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

4.Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, ситуационные задачи и тесты):

1.Какие лекарственные препараты из группы фуранов включены в ГФ Х издания?

2.В чем особенности титрования в неводной среде для слабых кислот?

3.Какие отличия существуют в реакциях обнаружения производных фурана друг от друга?

4.Какой метод количественного определения принят ГФ Х издания для фурацилина?

5.Какие методы количественного определения можно предложить для анализа фуразолидона, фурадонина, фурагина?

6.К каким лекарственным препаратам относятся производные 5-нитрофурана?

7.Рассчитайте молярную массу эквивалента фурацилина при иодометрическом титровании по ГФ Х издания?

Тесты

1.Дальнейший синтез препаратов 5-нитрофуранового ряда основан на конденсации группы с различными веществами, содержащими …

A) альдегидную группу;

B) аминогруппу;

C) фенольный гидроксил;

D) нитрогруппу;

E) карбонильную группу.

2. ГФ Х рекомендует для производных 5-нитрофурана общую цветную реакцию с раствором:

A) натрия хлорида;

B) хлорида железа (III);

C) кальция хлорида;

D) хлорида железа (II);

E) натрия гидроксида.

2. Количественное определение фурацилина по ГФ Х выполняют методом …

A) аргентометрического титрования;

B) неводного титрования;

C) нейтрализации в водной среде;

D) иодометрического титрования;

E) броматометрического титрования.

2. Исходный продукт синтеза производных 5-нитрофурана …

A) бензол;

B) фурфурол;

C) фталевая кислота;

D) 3-оксихинуклидин;

Е) дифенилуксусная кислота.

2. Отсутствие примеси семикарбазида устанавливается в препарате …

A) фурагин;

B) фуразолидон;

C) фторотан;

D) фурацилин;

E) фурадонин.

6. Гидролитическое расщепление производных 5-нитрофурана проводят в …

A) растворах солей аммония;

B) растворах едких щелочей;

C) в кислотах;

D) в разведенных растворах кислот;

E) в растворах натрия хлорида.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Выполнить подлинность лекарственного препарата – Furadoninum.

Подлинность.

А) 0,01 г препарата растворяют в смеси 5 мл воды и 5 мл 30% раствора едкого натра; появляется темно-красное окрашивание;

Б) 0,01 г препарата растворяют в 3 мл предварительно перегнанного диметилформамида (плотность не более 0,945); появляется желтое окрашивание, которое после прибавления двух капель 1 н. раствора едкого кали в 50% спирте переходит в коричнево-желтое.

Задание 2. Выполнить испытание на чистоту лекарственного препарата –Furazolidonum.

Посторонние вещества.

0,2 г препарата смешивают с 1 мл воды и 0,5 мл разведенной серной кислоты. Смесь нагревают до кипения и осторожно проверяют запах выделившихся паров; не должно появляться ни запаха бензальдегида, ни запаха уксусной кислоты.

Задание 3. Количественное определение лекарственного препарата – Furacilinum:

Около 0,1 г препарата (точная навеска) помещают в мерную колбу емкостью 500 мл прибавляют 4 г хлорида натрия, 300 мл воды и растворяют при подогревании до 70-80⁰ на водяной бане. Охлажденный раствор доводят водой до метки и перемешивают. К 5 мл 0,01 н. раствора йода, помещенным в колбу емкостью 50 мл прибавляют 0,1 мл раствора едкого натра и 5 мл испытуемого раствора. Через 1-2 минуты к раствору прибавляют 2 мл разведенной серной кислоты и выделившийся йод титруют из микробюретки 0,01 н. раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,01 н. раствора йода соответствует 0,0004954 С₆Н₆N₄О₄, которого в препарате должно быть не менее 97,5%.

Тема № 10: Анализ лекарственных средств кумаринов: неодикумарин, фепромарон, нитрофарин

Цель: Анализ лекарственных средств группы кумаринов в соответствии с требованиями государственной фармакопеи

Задачи обучения: ознакомление с группой кумаринов, изучение химических свойств, знакомство с общими требованиями государственной фармакопеи по контролю качества группы кумаринов.

Основные вопросы темы:

7. Общая характеристика производных 4-оксикумарина.

8. Идентификация производных 4-оксикумарина.

9. Испытания на чистоту.

10. Синтетический способ получения.

11. Методы испытания производных кумарина.

12. Хранение и применение в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: информация по основным вопросам темы занятия

Литература:

1.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

2.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

3. Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

4.Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, ситуационные задачи и тесты):

1.Какие химические свойства проявляют кумарины?

2.Какие лекарственные препараты относятся к производным 4-оксикумарина?

3.Какая реакция основана на разрыве лактонного кольца неодикумарина?

4.Какой метод количественного определения ГФ Х издания рекомендует для неодикумарина?

5.Какие методы количественного определения можно предложить для анализа неодикумарина, фепромарона, нитрофарина?

6.Как применяются производные 4-оксикумарина?

7.Какие условия хранения допускаются для лекарственных препаратов группы 4-оксикумаринов?

Тесты

1.Укажите свойства неодикумарина…

A) серая пористая масса;

B) стекловидное тело белого цвета;

C) белый со слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок;

D) бесцветный газ;

E) сиропообразная масса.

2. ГФ Х рекомендует для неодикумарина цветную реакцию с раствором:

A) натрия хлорида;

B) натрия гидроксида;

C) диметилформамида;

D) хлорида железа (II);

E) хлорида железа (III).

2. Количественное определение неодикумарина по ГФ Х выполняют методом …

A) аргентометрического титрования;

B) неводного титрования;

C) нейтрализации в ацетоновой среде;

D) броматометрического титрования;

E) иодометрического титрования.

2. С какой целью добавляется калия гидроксид при сплавлении неодикумарина?

A) с целью разрыва бензольного кольца;

B) с целью разрыва лактонного кольца;

C) с целью нейтрализации гидроксильной группы;

D) с целью разрушения сложно-эфирной группы;

Е) с целью предотвращения процессов нейтрализации.

2. Неодикумарин применяется, как …

A) витаминный препарат;

B) антикоагулянт непрямого действия;

C) коронарорасширяющее средство;

D) антикоагулянт прямого действия;

E) сосудосуживающее средство.

6. Неодикумарин является антивитамином группы ...

A) А;

B) В;

C) С;

D) К;

E) Е.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Выполнить подлинность лекарственного препарата –Neodicumarinum.

Подлинность.

А) 0,05 г препарата растворяют в 5 мл спирта при нагревании, прибавляют 2-3 капли раствора хлорида окисного железа; раствор окрашивается в красно-бурый цвет;

Б) 0,1 препарата помещают в пробирку, приливают 2-3 мл концентрированной серной кислоты и слегка нагревают, сильно встряхивая; появляется вначале желтое, а затем оранжевое окрашивание (отличие от дикумарина).

Полученный раствор выливают в 10 мл воды; выпадает белый осадок. Содержимое пробирки делят на две части: к одной приливают 8 мл раствора едкого натра; получается раствор соломенно-желтого цвета; к другой части прибавляют 5 мл раствора аммиака; получается бесцветный раствор.

Задание 2. Выполнить фармакопейный анализ лекарственного препарата –Tabulettae Neodicumarini 0,05 aut 0,1.

Состав на одну таблетку.

Неодикумарина . . . . . . . . . . 0,05 г или 0,1 г

Вспомогательных веществ . . . . . . . . . . . для получения таблеток массой 0,2 г

или 0,25 г

Описание.

Таблетки белого цвета или белого со слегка кремоватым оттенком.

Подлинность.

А) 0,05 г препарата растворяют в 5 мл спирта при нагревании, прибавляют 2-3 капли раствора хлорида окисного железа; раствор окрашивается в красно-бурый цвет;

Б) 0,1 препарата помещают в пробирку, приливают 2-3 мл концентрированной серной кислоты и слегка нагревают, сильно встряхивая; появляется вначале желтое, а затем оранжевое окрашивание (отличие от дикумарина).

Полученный раствор выливают в 10 мл воды; выпадает белый осадок. Содержимое пробирки делят на две части: к одной приливают 8 мл раствора едкого натра; получается раствор соломенно-желтого цвета; к другой части прибавляют 5 мл раствора аммиака; получается бесцветный раствор.

Количественное определение.

Около 0,4 г порошка растертых таблеток по 0,05 г или около 0,25 г по 0,1 г (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 150 мл, приливают 10 мл 95% спирта, нейтрализованного по фенолфталеину, и кипятят на водяной бане с обратным холодильником в течение 15 минут. Выделившееся при кипячении на стенках колбы вещество переводят в раствор встряхиванием колбы.

По окончании нагревания нижний конец холодильника (под пробкой) внутри и снаружи смывают 4-5 мл спирта в ту же колбу. Содержимое колбы титруют 0,05 н. раствором едкого натра со смешанным индикатором (3 капли) до изменения фиолетового окрашивания в зеленое.

1 мл 0,05 н. раствора едкого натра соответствует 0,02042 г C₂₂H₁₆O₈, которого соответственно должно быть 0,045-0,055 г или 0,09-0,11 г, считая на среднюю массу одной таблетки.

Задание 3. Количественное определение лекарственного препарата – Neodicumarinum:

Около 0,4 г препарата (точная навеска) растворяют в 30 мл ацетона, прибавляют 20 мл воды, 5 капель смешанного индикатора и титруют 0,1 н. раствором едкого натра

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,04084 г C₂₂H₁₆O₈, которого в препарате должно быть не менее 98,5%.

Тема № 11: Анализ лекарственных средств хромановых соединений: витамины группы Е

Цель: Познание способов анализа лекарственных препаратов производных хромановых соединений

Задачи обучения: использование в оценке качества лекарственных препаратов окислительно-восстановительных методов, определение качества лекарственных препаратов с использованием фотоколориметрических методов.

Основные вопросы темы:

5. Природные источники получения витаминов группы Е.

6. Фармакопейный анализ лекарственных препаратов группы Е.

7. Методы цериметрии.

8. Хранение и применение в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: разбор теоретических вопросов и самостоятельное выполнение сопровождающих титрование расчетов.

Литература:

6. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

2.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

3.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

9. Государственная фармакопея СССР, Х издание. – М.: Медицина, 1968.

Контроль (вопросы, тесты):

1.Какие существуют природные источники получения витамина Е?

2.Какие окислительно-восстановительные методы предлагаются для титрования токоферола ацетата?

3.На чем основано количественное определение витамина Е?

4.Какие продукты окисления образуются при действии на токоферола ацетат реагентов различной степени окисления?

5.Как определяют удельный показатель поглощения 0,01% раствора препарата токоферола ацетата в абсолютном спирте?

6.Какие токоферолы различаются в группе веществ, обладающих Е-витаминной активностью?

Тесты

4. Количественное определение токоферола ацетата проводят методом …

A) комплексонометрического титрования;

B) нитритометрического титрования;

C) потенциометрического титрования

D) цериметрии;

E) вытеснения нейтрализации.

5. Чему равен грамм-эквивалент токоферола ацетата при цериметрическом титровании?

A) М.м/2;

B) М.м;

C) 2М.м;

D) М.м/4;

E) М.м/6.

6. По расположению метильных групп в молекулах токоферолов различают …

A) 12 токоферолов;

B) 2 токоферола;

C) 5 токоферолов;

D) 7 токоферолов;

E) 6 токоферолов.

4. Укажите реакцию, подтверждающую подлинность препарата токоферола ацетата…

A) нагревание с концентрированной азотной кислотой;

B) с калия гидроксидом;

C) с солью диазония;

D) с диметилформамидом;

E) с раствором ванилина в соляной кислоте.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Установить оценку качества токоферола ацетата.

Описание. Светло-желтая прозрачная вязкая маслянистая жидкость со слабым запахом. На свету окисляется и темнеет.

Растворимость. Практически не растворим в воде, растворим в 95% спирте, очень легко растворим в эфире, ацетоне, хлороформе и растительных маслах.

Подлинность. Около 0,02 г препарата растворяют в 10 мл абсолютного спирта, добавляют 2 мл дымящей азотной кислотой и нагревают в течение 15 минут на водяной бане при температуре около 80⁰; появляется красно-оранжевое окрашивание.

Задание 2. Выполнить испытания на доброкачественность токоферола ацетата.

Показатель преломления. 1,4960-1,4985

Задание 3. Выполнить количественное определение токоферола ацетата.

Количественное определение. Около 0,12 г препарата (точная масса) растворяют в 10 мл абсолютного спирта, добавляют 10 мл раствора серной кислоты в абсолютном спирте и кипятят в течение 2 часов на водяной бане в колбе с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь переносят в мерную колбу емкостью 50 мл и доводят объем раствора до метки абсолютным спиртом. К 20 мл этого раствора добавляют 20 мл абсолютного спирта, 10 мл воды и 2 капли раствора дифениламина и титруют при постоянном перемешивании 0,01 н. раствором сульфата церия со скоростью 25 капель в 10 секунд, защищая титруемый раствор от действия прямого солнечного света, до появления сине-фиолетового окрашивания, устойчивого в течение 10 секунд.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,01 н. раствора сульфата церия соответствует 0,002364 г С₃₁Н₅₂О₃, которого в препарате должно быть не менее 95,0 %.

П р и м е ч а н и е. Приготовление раствора серной кислоты в абсолютном спирте. К 75 мл абсолютного спирта осторожно приливают 20 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают.

Тема № 12: Анализ лекарственных средств фенилхромановых соединений: рутин, кверцетин, дигидрокверцетин

Цель: Анализ лекарственных средств фенилхромановых соединений в соответствии с требованиями государственной фармакопеи

Задачи обучения: общее представление о фенилхромановых соединениях, ознакомление с методами фармакопейного анализа, выполнение основных требований к контролю качеству лекарственных препаратов

Основные вопросы темы:

7. Флавоноиды (витамины группы Р).

8. Классификация производных флавана, обладающих Р-витаминной активностью.

9. Общие требования к контролю качества лекарственных препаратов фенилхромановых соединений.

10. Контроль качества допустимых и недопустимых примесей в лекарственном препарате «Рутин».

11. Источники получения индивидуальных лекарственных веществ производных фенилхромановых соединений.

12. Спектрофотометрия в УФ-области спектра.

Методы обучения и преподавания: информационно-дидактический блок по основным вопросам темы занятия.

Литература:

1.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

2.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

3.Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

4.Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, тесты):

1.Какое распространение в природе имеют витамины группы Р?

2.Дайте классификацию производным флавана?

3.Как осуществляется в настоящее время профилактика и лечение гипо- и авитоаминоза Р?

4.Какие фармакопейные требования предъявляются к содержанию примесей в лекарственном препарате «Рутин»?

5.Какие частные требования возлагаются к качеству препарата «Кверцетин»?

6.Как используется спектрофотометрия в УФ-области для количественного определения рутина?

7.Обоснуйте химизм реакции, лежащей в основе образования халкона?

Тесты

1.В ГФ Х издания включен препарат, представляющий 3-рамноглюкозид кверцетина …

A) камфора;

B) ибупрофен;

C) оксафенамид;

D) рутин;

E) триметоприм.

2. Для испытания подлинности рутина ГФ Х рекомендует цветную реакцию с раствором …

A) аммония сульфата;

B) натрия гидроксида;

C) натрия гидрокарбоната;

D) натрия хлорида;

E) нингидрина.

3.Кверцетин является агликоном …

A) глюкозы;

B) аминалона;

C) пирацетама;

D) рутина;

E) рибофлавина.

4.Источником получения рутина служит …

A) каменноугольная смола;

B) зеленые листья шпината;

C) зеленая масса гречихы;

D) листья кокаинового куста;

Е) корни скополии.

10. По ГФ Х примесь кверцетина в рутине определяют …

A) титрованием методом нейтрализации в неводной среде;

B) по реакции с хлорамином Б;

C) сравнением бумажных хроматограмм испытуемого раствора препарата и стандартного раствора примеси;

D) по соотношению значений оптических плотностей при разных длинах волн;

E) по реакции с аммиачным раствором нитрата серебра.

6. Укажите фармакопейный метод количественного определения рутина …

A) фотоколориметрический метод;

B) спектрофотометрический метод в УФ-области;

C) нитритометрический метод;

D) комплексонометрический метод;

E) меркуриметрический метод.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Провести реакции подлинности лекарственного препарата – Rutinum:

А) 1 г препарата кипятят со 100 мл 0,5% раствора соляной кислоты и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 0,3 мл раствора едкого натра и 3 мл раствора Фелинга; при кипячении смеси образуется красный осадок;

Б) 5 мг препарата растворяют в 5 мл 1 н. раствора едкого натра; появляется желто-оранжевое окрашивание;

В) 0,02 г препарата растворяют в 5 мл горячего 95% спирта, добавляют несколько капель концентрированной соляной кислоты и 0,05 г порошка магния или магниевой стружки; постепенно раствор окрашивается в красный цвет.

Задание 2. Выполнить испытание на чистоту лекарственного препарата - Rutinum:

- определение примеси, нерастворимой в спирте

0,1 г препарата кипятят с 6 мл 95% спирта в колбе с обратным холодильником в течение 5-6 минут. Раствор должен быть прозрачным;

- определение хлорофилла и пигментов, растворимых в эфире

0,1 г препарата взбалтывают с 5 мл эфира; эфир должен быть бесцветным;

- определение алкалоидов

К 2-3 мл насыщенного спиртового раствора препарата приливают 2-3 мл насыщенного раствора пикриновой кислоты. Не должен выделяться осадок;

- определение потери в массе при высушивании

Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 135⁰ до постоянной массы. Потеря в массе должна быть не менее 6% и не более 9%.

Задание 3. Определение содержания рутина

Реактивы: 1) 0,5% раствор стрептоцида в 10% растворе серной кислоты; 2) 0,2% раствор едкого натра.

Стандартный раствор: в 1 мл стандартного раствора содержится 0,02 мг рутина в 95% спирте.

Методика. В мерную колбу емкостью 25 мл вносят 1 мл раствора стрептоцида в 10% растворе серной кислоты и 2 мл раствора нитрита натрия и взбалтывают в течение 2 мин. Затем прибавляют 1 мл исследуемого спиртового раствора рутина (от 0,002 до 0,018 мг) и 1 мл раствора едкого натра. Смесь взбалтывают в течение минуты, а затем доводят водой до метки. Через минуту измеряют оптическую плотность полученного раствора на ФЭК при синем светофильтре в кювете с толщиной слоя 10 мм. Раствором сравнения служит смесь 1 мл раствора стрептоцида. 2 мл нитрита натрия, 1 мл спирта и 2,1 мл воды.

Построение калибровочного графика. В 5 мерных колб емкостью 25 мл вносят по 1 мл раствора стрептоцида и 2 мл раствора нитрита натрия. Смесь взбалтывают и через 2 мин прибавляют соответственно 0,1; 0,3; 0,5; 0,8 и 0,9 мл стандартного раствора рутина, а далее поступают, как описано выше.

Тема № 13: Анализ макроциклических производных пиррола: цианокобаламин – витамин В₁₂, гидроксикобаламин, кобамид

Цель: Анализ макроциклических производных пиррола в соответствии с требованиями государственной фармакопеи

Задачи обучения: ознакомление с группой макроциклических производных пиррола, изучение физико-химических свойств представителей группы, знакомство с общими требованиями государственной фармакопеи по контролю качества цианокобаламина.

Основные вопросы темы:

7. Корриновые витамины.

8. Промышленное получение цианокобаламина.

9. Существование координационного комплекса в молекуле цианокобаламина.

10. Общие фармакопейные требования к оценке качества лекарственных препаратов производных пиррола.

11. Промышленный способ получения В₁₂.

12. Применение производных пиррола в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: информация по основным вопросам темы занятия

Литература:

1.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

2.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

3. Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

4.Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, ситуационные задачи и тесты):

1.При производстве какого вещества из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces griseus получают В₁₂?

2.Опишите нуклеотидный фрагмент молекулы цианокобаламина?

3.Какой метод рекомендует ГФ Х издания для испытания подлинности и доброкачественности, а также количественного определения цианокобаламина?

4.Какая структура цианокобаламина представлена гидрированными пиррольными циклами?

5.Какие возможные методы количественного определения можно предложить для производных пиррола?

6.Какие условия хранения допускаются для лекарственных препаратов производных пиррола?

7.Что включает координационный комплекс цианокобаламина?

Тесты

1.В состав координационного комплекса цианокобаламина входит атом …

A) железа;

B) цинка;

C) кобальта;

D) меди;

E) ртути.

7. Нуклеотидный фрагмент молекулы цианокобаламина включает структурный элемент…

A) D-1-аминопропанола-2;

B) l-пропиламина-3;

C) хлорпропил-бис-амина гидрохлорида;

D) метоксихинолила;

E) циклогексена.

8. Внутрикомплексное соединение кобальта в цианокобаламине образуется при действии …

A) нафтола;

B) диметилформамида;

C) гидроксиламина;

D) нитрозо-R-соли;

E) β-аланина.

9. Положительный заряд иона кобальта в цикле цианокобаламина нейтрализуется отрицательно заряженным анионом …

A) аминокапроновой кислоты;

B) хлороводородной кислоты;

C) серной кислоты;

D) азотной кислоты;

Е) фосфорной кислоты.

10. Какой метод количественного определения цианокобаламина основан на поглощении электромагнитного излучения?

A) нейтрализации;

B) УФ-спектрофотометрии;

C) аргентометрии;

D) потенциометрического титрования;

E) комплексонометрии.

7. Цианокобаламин как побочный продукт получают при производстве …

A) терпингидрата;

B) стрептомицина;

C) аминалона;

D) пирацетама;

E) природного пенициллина.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Провести испытание на подлинность цианокобалмина:

Б) 1 мг препарата сплавляют с 0,05 г бисульфата калия в фарфоровом тигле, охлаждают, прибавляют 3 мл воды и нагревают до растворения плава. Затем нейтрализуют раствором едкого натра по фенолфталеину, прибавляют 0,5 г ацетата натрия, 0,5 мл разведенной уксусной кислоты и 0,5 мл 0,5% раствора нитрозо-Р-соли; появляется красное окрашивание, сохраняющееся после прибавления 0,5 мл соляной кислоты и кипячения в течение 1 минуты.

Задание 2. Выполнить испытание на чистоту лекарственного препарата – Cyanocobalaminum:

- определение примеси псевдоцианокобаламина

1 мг препарата растворяют в 20 мл воды, помещают в делительную воронку, добавляют 5 мл смеси равных объемов свежеперегнанного крезола и четыреххлористого углерода и энергично взбалтывают в течение 1 минуты. Дают отстояться до полного разделения слоев. Сливают нижний слой в другую делительную воронку, приливают 5 мл разведенной серной кислоты, сильно взбалтывают и отставляют стоять до разделения слоев. Более полное разделение может быть достигнуто центрифугированием. Верхний слой должен быть бесцветным или окраска его не должна превышать окраску эталона, состоящего из 0,15 мл 0,1 н. раствора перманганата калия, разведенных водой до 250 мл.

Задание 3. Выполнить количественное определение лекарственного препарата – Cyanocobalaminum:

(ГФ РК, том. 2, стр.560). 25,00 мг субстанции пастворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до 1000,0 мл. Оптическую плотность (2.2.25) измеряют в максимуме при длине волны 361 нм.

Содержание С₆₃Н₈₈Cо₂N₁₄О₁₄ вычисляют, используя удельный показатель поглощения, равный 207.

(ГФ Х). Растворяют около 0,03 г препарата (точная навеска) в достаточном количестве воды до получения 1000 мл раствора. Определяют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме 361 нм и рассчитывают содержание С₆₃Н₈₈Cо₂N₁₄О₁₄Р, используя величину поглощаемости 20,7 (Е _1см ^1% = 207).

Цианокобаламин содержит не менее 96,0 и не более 102,0% С₆₃Н₈₈Cо₂N₁₄О₁₄Р в пересчете на высушенное вещество.

Тема № 13: Анализ лекарственных средств производных пиразола: антипирин, анальгин, бутадион

Цель: Фармакопейный анализ лекарственных средств производных пиразола ?

Задачи обучения: ознакомление с фармакопейными требованиями лекарственных средств производных пиразола, знакомство с синтетическими методами получения производных пиразола, определение качества лекарственных средств в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи

Основные вопросы темы:

7. Группа пиразола.

8. Типы химических превращений, используемые в техническом процессе производства антипирина.

9. Существование координационного комплекса в молекуле цианокобаламина.

10. Общие фармакопейные требования к оценке качества лекарственных препаратов производных пиррола.

11. Промышленный способ получения В₁₂.

12. Применение производных пиррола в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: информация по основным вопросам темы занятия

Литература:

1.Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

2.Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

3. Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

4.Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987.

Контроль (вопросы, ситуационные задачи и тесты):

1.При производстве какого вещества из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces griseus получают В₁₂?

2.Опишите нуклеотидный фрагмент молекулы цианокобаламина?

3.Какой метод рекомендует ГФ Х издания для испытания подлинности и доброкачественности, а также количественного определения цианокобаламина?

4.Какая структура цианокобаламина представлена гидрированными пиррольными циклами?

5.Какие возможные методы количественного определения можно предложить для производных пиррола?

6.Какие условия хранения допускаются для лекарственных препаратов производных пиррола?

7.Что включает координационный комплекс цианокобаламина?

Тесты

1.По химическому названию антипирин является …

A) 5,5-диэтилбарбитуратом натрия;

B) 1-фенил-2,3-диметилпиразолоном-5;

C) 2-бензилбензимидазола гидрохлоридом;

E) 5-бензоиламиносалицилатом кальция.

2. ГФ Х издания рекомендует определение примеси в антипирине…

A) апоатропина;

B) гидразобензола;

C) м-аминофенола;

D) тиотиамина;

E) бензолсульфоната натрия.

2. Укажите на примеси, влияющие на степень очистки амидопирина …

A) вода;

B) барий;

C) хлориды;

D) метиловый спирт;

E) сульфатная зола.

2. При испытании на чистоту лекарственного препарата «Бутадион» ГФ Х издания рекомендует определение примеси …

A) свободной щелочи;

B) параформа;

C) мертиолата;

D) остаточного формалина;

Е) гидразобензола.

2. Количественное содержание амидопирина в препарате ГФ Х рекомендует определять методом …

A) кислотно-основного титрования в водной среде;

B) кислотно-основного титрования в неводной среде;

C) кислотно-основного титрования в смешанных растворителях;

D) методом комлексонометрического титрования;

E) методом аргентометрического титрования.

7. Основным промежуточным продуктом для производства лекарственных веществ группы пиразола является …

A) хлоргидрат хлорэтиламина;

B) 1-фенил-3-метил-5-пиразолон;

C) 5-нитрофурфурол;

D) метилпирролидон;

E) гидразид изоникотиновой кислоты.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1. Провести испытание на подлинность цианокобаламина:

А) 0,002% раствор препарата имеет максимумы поглощения при 278+1 нм, 361+1 нм и 548+2 нм.

Б) 1 мг препарата сплавляют с 0,05 г бисульфата калия в фарфоровом тигле, охлаждают, прибавляют 3 мл воды и нагревают до растворения плава. Затем нейтрализуют раствором едкого натра по фенолфталеину, прибавляют 0,5 г ацетата натрия, 0,5 мл разведенной уксусной кислоты и 0,5 мл 0,5% раствора нитрозо-Р-соли; появляется красное окрашивание, сохраняющееся после прибавления 0,5 мл соляной кислоты и кипячения в течение 1 минуты.

Задание 2. Выполнить испытание на чистоту лекарственного препарата – Cyanocobalaminum:

- определение примеси псевдоцианокобаламина

1 мг препарата растворяют в 20 мл воды, помещают в делительную воронку, добавляют 5 мл смеси равных объемов свежеперегнанного крезола и четыреххлористого углерода и энергично взбалтывают в течение 1 минуты. Дают отстояться до полного разделения слоев. Сливают нижний слой в другую делительную воронку, приливают 5 мл разведенной серной кислоты, сильно взбалтывают и отставляют стоять до разделения слоев. Более полное разделение может быть достигнуто центрифугированием. Верхний слой должен быть бесцветным или окраска его не должна превышать окраску эталона, состоящего из 0,15 мл 0,1 н. раствора перманганата калия, разведенных водой до 250 мл.

Задание 3. Выполнить количественное определение лекарственного препарата – Cyanocobalaminum:

Растворяют около 0,03 г препарата (точная навеска) в достаточном количестве воды до получения 1000 мл раствора. Определяют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме 361 нм и рассчитывают содержание С₆₃Н₈₈Cо₂N₁₄О₁₄Р, используя величину поглощаемости 20,7 (Е _1см ^1% = 207).

Цианокобаламин содержит не менее 96,0 и не более 102,0% С₆₃Н₈₈Cо₂N₁₄О₁₄Р в пересчете на высушенное вещество.

Тема № 16: Анализ лекарственных средств, производных пиридинметанола: пиридоксина гидрохлорида, пиридоксальфосфата, пиридитола и пармидина (3 часа)

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов группы производных пиридинметанола.

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: витамина В₆, пиридоксальфосфата, пиридитола, пармидина

Основные вопросы темы:

5. Классификация лекарственных препаратов производных пиридина.

6. Общие химические реакции для данной группы соединений.

7. Частные реакции на отдельные препараты.

8. Применение лекарственных препаратов подгруппы пиридинметанола в медицине.

Методы обучения и преподавания: Устный опрос и презентация материалов по основным вопросам темы занятия.

Литература:

6. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

7. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

8. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

9. Государственная фармакопея СССР, Х издание. – М.: Медицина, 1968.

Контроль (вопросы):

1. Как осуществляют синтез пиридоксина гидрохлорида?

2. Какими химическими реакциями доказывают подлинность пиридоксина гидрохлорида? Напишите их.

3. Какие физико-химические методы применяют для количественного анализа пиридитола, пиридоксальфосфата?

4. Исходя из химических свойств пармидина, предложите возможные методики количественного определения препарата. Приведите уравнения реакций.

Тесты

1. Гидролитическое разложение щелочью при нагревании используют для определения подлинности:

A) гомотропина гидробромида;

B) кислоты никотиновой;

C) пармидина; +

D) пиридитола;

E) риодипина.

2. При количественном определении какого лекарственного вещества методом кислотно-основного титрования в среде кислоты уксусной ледяной (титрант – 0,1 М раствор кислоты хлорной) требуется добавить раствор ртути (II) ацетата:

A) атропина сульфата;

B) кислоты никотиновой;

C) никотинамида;

D) ниаламида;

E) пиридоксина гидрохлорида. +

3. Индофенольная реакция с 2,6-дихлорхинонхлоримидом является одной из реакций подлинности на

A) пиридоксальфосфат;

B) пиридитол;

C) диэтиламид кислоты никотиновой;

D) пиридоксин гидрохлорид; +

E) пармидин.

4.Количественное определение пармидина проводят методом

A) кислотно-основного титрования в неводной среде;+

B) аргентометрическим методом;

C) нитритометрии;

D) амперометрии;

E) потенциометрического титрования.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Установить подлинность следующих лекарственных препаратов:

а) Пиридоксина гидрохлорида

4. 0,01 г препарата растворяют в 10 мл воды. К 0,1 мл полученного раствора прибавляют 1 мл воды, 2 мл аммиачного буферного раствора, 1 мл раствора 2,6-дихлорхинонхлоримида, 2 мл бутилового спирта и встряхивают в течение 1 мин. В слое бутилового спирта появляется голубое окрашивание.

5. К 1 мл того же раствора прибавляют 2 капли раствора хлорида железа (III) – появляется красное окрашивание, которое исчезает при добавлении разведенной серной кислоты.

б) Пиридоксальфосфата

Наличие альдегидной группы в данном препарате обнаруживают реакцией образования основания Шиффа с фенилгидразином (выпадает желтый хлопьевидный осадок.

в) Пиридитола

Дисульфидную группу в данном препарате идентифицируют после нагревания его с цинковой пылью на водяной бане. Получившийся в результате реакции сульфид цинка взаимодействует с фосфорно-молибденовой кислотой в присутствии концентрированного раствора аммиака с образованием продукта синего цвета.

г) Пармидина

Испытание подлинности этого препарата связано с обнаружением наличия уретановых фрагментов. Препарат нагревают с щелочью, в результате щелочного гидролитического расщепления выделяется СН₃NH₂ (характерный аминный запах).

Задание 2 – Провести испытания на чистоту препаратов:

а) Пиридоксина гидрохлорида

1. Раствор 0,5 г препарата в 5 мл воды должен быть бесцветным и прозрачным.

2. рН 1 % раствора 3,0-3,2.

3. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105 ^оС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %. Высушенную навеску переносят во взвешенный тигль. Сульфатная зола не должна превышать 0,1 % и не должна содержать тяжелых металлов более чем 10 мл эталонного раствора, т.е. не более 0,001 % в препарате.

б) Пиридоксальфосфата

Методом ТСХ (на пластинках Силуфол УФ-254) устанавливают наличие примеси пиридоксаля 9не более 1 %) и спектрофотометрически (при 740 нм) содержание свободной фосфорной кислоты (не более 0,4 %) на основе реакции с молибдатом аммония.

Задание 3 – Провести количественное определение:

а) Пиридоксина гидрохлорида

1. Около 0,1 г препарата (точная навеска) растворяют в воде в мерной колбе емкостью 50 мл и доводят водой до метки. К 20 мл этого раствора прибавляют 2-3 капли раствора бромтимолового синего и титруют из микробюретки 0,1 М раствором натрия гидроксида до первого появления голубой окраски раствора.

2. Метод неводного титрования. Около 0,15 г препарата (точная масса) растворяют в 20 мл безводной уксусной кислоты при слабом нагревании. Раствор охлаждают, прибавляют 5 мл раствора ацетата ртути (II) и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной до появления изумрудно-зеленового окрашивания (индикатор – кристаллический фиолетовый). Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 0,02056 г пиридоксина гидрохлорида, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,0 %.

б) Пиридоксальфосфата, пиридитола, пармидина количественно определяют кислотно-основным титрованием в неводной среде (ледяная уксусная кислота и титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты).

Тема № 17: Анализ лекарственных средств, производных пиридин-3-карбоновой кислоты: никотиновая кислота, никотинамид, кордиамин

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов ряда препаратов производных пиридин-3-карбоновой кислоты.

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов кислоты никотиновой, никотинамида, кордиамина (диэтиламида никотиновой кислоты) и никодина.

Основные вопросы темы:

5. Особенности строения лекарственных средств, производных пиридин-3-карбонровой кислоты.

6. Физические и химические свойства лекарственных средств производных пиридин-3-карбоновой кислоты.

7. Общие и частные методы анализа указанных препаратов.

8. Применение препаратов производных пиридин-3-карбоновой кислоты в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: Устный опрос и презентация материалов по основным вопросам темы занятия.

Литература:

5. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

7. Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

8. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

Контроль (вопросы):

1. Какие препараты относятся к производным пиридин-3-карбоновой кислоты?

2. Какие препараты, производные никотиновой кислоты, применяют в медицинской практике?

3. Какими качественными реакциями можно доказать подлинность кислоты никотиновой и никотинамида?

4. Напишите структурные формулы кордиамина, никодина. Укажите общие и специфические функциональные группы и напишите рациональные химические названия.

Тесты

1. С помощью какого реактива можно подтвердить наличие пиридинового цикла к кислоте никотиновой?

6. раствора цианобромида;+

7. раствора натрия нитропруссида;

8. раствора калия ферроцианида;

9. раствора нинигидрина;

10. раствора бензальдегида.

2. Если при добавлении к 10 мл раствора (1:100) лекарственного вещества 0,5 мл раствора меди сульфата и 2 мл раствора аммония роданида появляется зеленое окрашивание, это:

6. гоматропина гидробромид;

7. папаверина гидрохлорид;

8. кислота никотиновая;+

9. пиридоксина гидрохлорид;

10. хинина сульфат

3. Реакция образования азокрасителя возможна при идентификации:

6. пикамилона;

7. нифедипина;

8. никотинамида;

9. кислоты никотиновой;

10. пиридоксина гидрохлорида.+

4. Реакцией образования основания Шиффа с фенилгидразином подтверждают наличие в пиридоксальфосфате:

6. фенольный гидроксил;

7. альдегидной группы;+

8. пиридинового фрагмента;

9. амидной группы;

10. метильной группы.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Установить подлинность следующих лекарственных препаратов:

а) кислоты никотиновой

( ГФ РК, том.2, стр. 388) Около 10 мг субстанции растворяют в 10 мл воды. К 2 мл полученного раствора прибавляют 2 мл раствора цианобромида, 3 мл раствора 25 г/л анилина и встряхивают., появляется желтое окрашивание.

(ГФ Х) 1. Нагревают 0,1 г препарата с 0,1 г безводного карбоната натрия, развивается запах пиридина.

2. К 3 мл теплого раствора препарата (1:100) приливают 1 мл раствора сульфата меди. Выпадает осадок синего цвета.

3. К 10 мл такого же раствора прибавляют 0,5 мл раствора сульфата меди в 2 мл раствора тиоцианата аммония. Появляется зеленое окрашивание.

б) никотинамида

1. При нагревании 0,1 г препарата с 0,1 г карбоната натрия развивается запах пиридина.

2. Нагревают 0,1 г препарата с 2 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия. Появляется запах амимиака.

в) реакция Цинке

1. К 1 мл 0,5 % раствора препарата (кислоты никотиновой, никотинамида) прибавляют 1 каплю 5 % раствора аммония роданида, 8 капель 5 % раствора хлорамина Б и 4 капли 10 % раствора натрия гидроксида. Появляется желтое окрашивание.

2. К 0,01-0,05 г препарата (кислоты никотиновой) прибавляют 0,05 г 2,4-динитрохлорбензола, 3 мл 95 % спирта и кипятят в течение 2-3 мин. После охлаждения прибавляют 2 капли раствора натрия гидроксида – появляется буро-красное (кислота никотиновая).

г) кордиамина

1. При кипячении 2-3 капель препарата с 3 мл раствора натрия гидроксида выделяется диэтиламин, который определяется по характерному аминному запаху.

2. При прибавлении к раствору препарата раствора сульфата меди появляется интенсивное синее окрашивание.

Задание 2 – Провести испытания на чистоту

а) кислоты никотиновой

1. 2,5 мл препарата разбавляют водой до 10 мл, полученный раствор должен быть прозрачным.

2. К 2 мл этого раствора приливают 2 мл воды и 3 капли раствора фенолфталеина. Если появится розовое окрашивание, то оно должно исчезнуть от добавления 0,1 мл 0,1 М раствора соляной кислоты. Если раствор бесцветный, то розовое окрашивание должно появиться от прибавления 0,1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия (предел кислотности или щелочности).

б) никотинамида

1. Раствор 0,5 г препарата в 10 мл воды должен быть прозрачным и бесцветным и иметь нейтральную реакцию.

2. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 105 ^о до постоянной массы. Потеря массы не должна превышать 0,5 %.

в) кордиамина

1. При прибавлении к 2 мл препарата раствора бромтимолового синего появляется сине-зеленое или синее окрашивание, а при прибавлении к 2 мл препарата раствора фенолфталеина жидкость должна оставаться бесцветной.

2. Окраска препарата не должна быть интенсивнее эталона № 5.

Задание 3 – Провести количественное определение содержания:

а) кислоты никотиновой

(ГФ РК, том. 2, стр. 388). 0,250 г субстанции растворяют в 50мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до розового окрашивания, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора фенолфталеина.

Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 12,31 мг С₆Н₅NO₂.

(ГФ Х) Около 0,3 г препарата (точная навеска помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 25 мл свежепрокипяченной горячей воды и по охлаждении титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия до не исчезающего в течение 1-2 мин розового окрашивания (индикатор – фенол-фталеин).

1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,01231 г кислоты никотиновой, которой в препарате должно быть не менее 99,5 % в пересчете на сухое вещество.

б) никотинамида

Около 0,15 г предварительно высушенного препарата (точная навеска) растворяют в 20 мл безводной уксусной кислоты и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной до появления изумрудно-зеленого окрашивания (индикатор – кристаллический фиолетовый). Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 0,01221 г никотинамида, которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,0 %.

в) кордиамина

Испытуемый препарат и стакан с дистиллированной водой помещают возле рефрактометра в сосуд с водой температуры 20 ^оС на 1 ч. Через рефрактометр в течение 1 ч перед определением и в процессе определения пропускают воду с температурой 20 ^о. На призму рефрактометра наносят несколько капель дистиллированной воды и по шкале находят показатель преломления. Вытирают призму досуха, наносят на неё несколько капель испытуемого раствора и находят показатель преломления.

Содержание кордиамина вычисляют по формуле:

(n – n_o)/0,002,

где n – показатель преломления испытуемого раствора; n_o – показатель преломления растворителя (воды); 0,002 – величина прироста показателя преломления при увеличении концентрации кордиамина на 1 %.

Тема № : Анализ лекарственных средств, производных пиридин-4-карбоновой кислоты: изониазид, фтивазид, ниаламид

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных пиридин-4-карбоновой кислоты.

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: изониазида, фтивазида и ниаламида.

Основные вопросы темы:

1. Химическое строение производных изоникотиновой кислоты (пиридин-4-карбоновой кислоты).

2. Физические и химические свойства изониазида, фтивазида, ниаламида.

3. Применение указанных препаратов в медицине.

Методы обучения и преподавания: устный опрос и презентация основных вопросов по теме занятия на слайдах.

Литература:

5. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

7. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

8. Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

Контроль (вопросы):

1. Какие препараты, производные изоникотиновой кислоты, применяют в медицинской практике в качестве противотуберкулезных средств?

2. Каковы физические и химические свойства изониазида и фтивазида?

3. Какими качественными реакциями можно доказать подлинность указанных препаратов? Какие из них являются избирательными?

4. В виде каких лекарственных форм заводского изготовления применяют препараты, производные изоникотиновой кислоты? Напишите наименование таблетированных лекарственных форм на русском и латинском языках.

Тесты

1. Для определения подлинности лекарственных веществ, производных изониу4котиновой кислоты, проводят реакцию на пиридиновый цикл с:

6. 2,6-дихлорфенолиндофенолом;

7. 2,4-динитрохлорбензолом;+

8. 2,6-динитротолуолом;

9. 2,4-диоксианилином;

10. 2,4-дибромфенолом.

2. Фтивазид по химической структуре является:

6. сложным эфиром;

7. простым эфиром;

8. уретаном;

9. гидразоном;+

10. гидразидом;

3. Характерные продукты реакции с раствором серебра нитрата в нейтральной среде и в среде аммиака образует:

6. изониазид;+

7. пармидин;

8. никотинамид;

9. кордиамин;

10. ниаламид.

4. Реакция кислотного гидролиза используется для определения подлинности:

6. никотинамида;

7. пиридоксина гидрохлорида;

8. фтивазида;+

9. эмоксипина;

10. кордиамина.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Установить подлинность препаратов:

а) изониазида

(ГФ РК, том 2, стр. 244). 0,1 г субстанции растворяют в воде и прибавляют 10 мл теплого раствора 10 г/л ванилина. После отстаивания потирают стеклянной палочкой о стенки пробирки, в которой проводится испытания

Используют реакции окисления серебра нитратом и меди сульфатом.

1. 0,01 г препарата растворяют в 10 мл воды. К 1 мл раствора прибавляют 3 капли 5 % раствора нитропруссида натрия, 3 капли раствора натрия гидроксида и 1-2 капли разведенной уксусной кислоты. Появляется интенсивное оранжевое окрашивание, переходящее от прибавления 2-3 капель хлороводородной кислоты в красно-коричневое, а при дальнейшем прибавлении по каплям хлороводородной кислоты – в желтое.

2. В нейтральной среде изониазид с ионами серебра образует комплекс белого цвета, который при нагревании разрушается с образованием Ag, N₂ и кислоты никотиновой. В кислой среде изониазид с ионами серебра не реагирует. В аммиачной среде реакция протекает мгновенно с образованием металлического серебра:

0,01 г препарата растворяют в 2 мл воды и прибавляют 1 мл аммиачного раствора серебра нитрата; образуется темный осадок; при нагревании на водяной бане на стенках пробирки наблюдается «серебряное зеркало».

6. При взаимодействии с меди сульфатом сначала образуется комплексная соль за счет кислотных свойств изониазида. Затем при нагревании идет окислительно-восстановительная реакция: окисление гидразина до азота (выделение пузырьков газа) и восстановление иона Cu²⁺ до меди (I) оксида желтого цвета.

Методика. 0,1 г изониазида растворяют в 5 мл воды и прибавляют 4-5 капель раствора меди сульфата; выделяется голубой осадок; при встряхивании раствор окрашивается также в голубой цвет. При нагревании раствор и осадок становятся изумрудно-зеленого, а затем грязно-желтого цвета. При этом выделяются пузырьки газа.

б) реакция Цинке (изониазид, фтивазид)

1. К 1 мл 0,5 % раствора препарата (изониазида) прибавляют 1 каплю 5 % раствора аммония роданида, 8 капель 5 % раствора хлорамина Б и 5 капель 0,1 М раствора натрия гидроксида, появляется оранжевое окрашивание.

2. К 0,01-0,05 г препарата (изониазида, фтивазида) прибавляют 0,05 г 2,4-динитрохлорбензола, 3 мл 95 % спирта и кипятят в течение 2-3 мин. После охлаждения прибавляют 2 капли раствора натрия гидроксида – появляется красно-бурое окрашивание, переходящее в красно-кирпичное (изониазид), желтовато-бурое, усиливающееся при стоянии (фтивазид).

в) фтивазида

1. Растворяют 0,05 г препарата при слабом нагревании в 10 мл этанола и охлаждают. От прибавления одной капли раствора гидроксида натрия светло-желтая окраска раствора переходит в оранжево-желтую. При последующем прибавлении капли разведенной соляной кислоты раствор становится желтым, а затем при дальнейшем подкислении вновь окрашивается в оранжево-желтый цвет.

2. 0,05 г препарата нагревают с 10 мл разведенной хлороводородной кислоты. При этом появляется сильный запах ванилина.

г) ниаламида

Задание 2 – Определить чистоту препаратов:

а) изониазида

1. 0,5 г препарата растворяют в 25 мл воды. 10 мл этого раствора не должны содержать хлоридов более чем 10 мл эталонного раствора, т.е. не более 0,01 % в препарате.

2. 10 мл того же раствора не должны содержать сульфатов более чем 10 мл эталонного раствора, т.е. не более 0,05 % в препарате.

б) фтивазида

1. 0,5 г препарата взбалтывают с 30 мл ледяной воды и фильтруют. От прибавления к подкисленному фильтрату 1 капли 0,1 М раствора натрия нитрита должно появиться синее пятно на йодкрахмальной бумаге. Выдержка 5 мин (гидразид изоникотиновой кислоты).

2. 0.8 г препарата взбалтывают с 40 мл воды в течение 2 мин и отфильтровывают нерастворившийся осадок. 12,5 мл фильтрата, разбавленные водой до 25 мл, от прибавления 2 капель 0,05 М раствора щелочи в присутствии фенолфталеина должны окраситься в красный цвет (ванилин).

в) ниаламида

Задание 3 – Провести количественный анализ препаратов:

а) изониазида

(ГФ РК, том. 2, стр. 244) ),250 г субстанции растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до 100,0 мл. К 20,0 мл полученного раствора прибавляют 100 мл воды, 20 мл кислоты хлороводородной, 0,2 г калия бромида и 0,05 мл раствора метилового красного. Полученный раствор титруют 0,0167 М раствором калия бромата, прибавляя его по каплям и при постоянном перемешивании до исчезновения красной окраски.

1мл 0,0167 М раствора калия бромата соответствует 3,429 мг С₆Н₇N₃O.

Около 0,1 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу вместимостью 500 мл с притертой пробкой, растворяют в 100 мл воды, прибавляют 2 г гидрокарбоната натрия, 50 мл 0,1 н раствора йода и оставляют на 30 мин в баню со льдом и затем прибавляют небольшими порциями 20 мл смеси одного объема концентрированной хлороводородной кислоты с двумя объемами воды (при охлаждении раствора). Титруют 0,1 н раствором тиосульфата натрия (индикатор – крахмал). Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н раствора йода соответствует 0,003428 г изониазида, которого в препарате должно быть не менее 98 %.

б) фтивазида

1. Около 0,05 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу с притертой пробкой емкостью 100 мл, прибавляют 25 мл 9,5-10 % раствора хлороводородной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствора до 50-60^о обмывают шлиф холодильника 2 мл хлороводородной кислоты той же концентрации и титруют 0,1 н раствором йодата калия. За 1,5- 2,0 мл до конца титрования к охлажденному до комнатной температуры раствору прибавляют 5 мл хлороформа, сильно встряхивают в течение 5 мин и продолжают титровать 0,1 н раствором йодата калия при сильном встряхивании до исчезновения розовой окраски в хлороформном слое. Окраску хлороформного слоя наблюдают в проходящем свете, при этом колба должна находиться в наклонном положении.

1 мл 0,1 н раствора йодата калия соответствует 0,004521 г безводного фтивазида, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 98,0 %.

2. Около 0,15 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 5 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 40 мл безводного хлороформа, 8 капель раствора кристаллического фиолетового и титруют из микробюретки 0,1 М раствором хлорной кислоты до перехода окраски от красно-коричневой к серо-зеленой. Параллельно проводят контрольный опыт (переход окраски от фиолетовой к синей).

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соответствует 0,02713 г фтивазида, которого в препарате в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 98, 0 %.

в) ниаламида

Тема № : Анализ лекарственных средств, производных тропана: атропина сульфат, гоматропина гидробромид, скополамина гидробромид

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных тропана.: атропина сульфат, гоматропина гидробромид, скополамина гидробромид.

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов, производных тропана.

Основные вопросы темы:

1. Виды изомерии в ряду лекарственных средств, производных тропана, их значение для биологической активности.

2. Методы синтеза препаратов, производных тропана.

3. Физические и химические свойства атропина сульфата, гоматропина гидробромида и скополамина гидробромида.

4. Применение указанных препаратов в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: Устный опрос и презентация материалов по основным вопросам темы занятия.

Литература:

5. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

7. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

8. Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

Контроль (вопросы):

1. Что общего и в чем отличие химической структуры атропина сульфата, гоматропина гидробромида, скополамина гидробромида?

2. Какие виды изомерии характерны для препаратов, производных тропана?

3. Какие химические реакции являются групповыми и какие избирательными для каждого из препаратов производных тропана?

4. Как применяют и хранят препараты, производные тропана?

Тесты

1. Количественное содержание атропина сульфата в глазных каплях определяют методом:

6. нитритометрии;

7. алкалиметрии;+

8. броматометрии;

9. меркуриметрии;

10. комплексонометрии.

2. Реактивом на пиридиновый цикл в реакции Цинке является:

6. хлороводородная кислота;

7. 2,4-динитрофенилгидразин;

8. 2,6-дихлорхинонхлоримид;

9. n-диметиламинобензальдегид;

10. 2,4-динитрохлорбензол.+

3. По химическому строению лекарственные вещества, производные тропана являются:

6. вторичными аминами;

7. сложными эфирами;+

8. органическими кислотами;

9. спиртами;

10. солями органических кислот.

4. Взаимодействие с каким реактивом является специфической реакцией при установлении подлинности гоматропина гидробромида?

6. с гидроксидом калия; +

7. с хлороводородной кислотой;

8. с меди сульфатом;

9. с этиловым спиртом;

10. с ртути (II) хлоридом.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 - Установить подлинность лекарственных препаратов, производных тропана

а) атропина сульфата

(ГФ РК, том 2, стр. 118). 1. К около 1 мг субстанции прибавляют 0,2 мл кислоты азотной дымящейся и упаривают досуха на водяной бане. остаток растворяют в 2 мл ацетона и прибавляют 0,1 мл раствора 30 г/л калия гидроксида в метаноле, появляется фиолетовое окрашивание.

2. Субстанция дает реакцию на сульфаты.

3. Субстанция дает реакцию на алкалоиды.

(ГФ Х) 1. К 2 мл раствора прибавляют 0,5 мл разведенной хлороводородной кислоты и 0,5 мл раствора хлорида бария, образуется белый осадок бария сульфата, нерастворимый в разведенных кислотах.

2. Испытание с использованием реакции Витали-Морена. В фарфоровой чашке к 0,01 г атропина сульфата добавляют 1 мл концентрированной азотной кислоты и выпаривают на водяной бане досуха. К остатку прибавляют 5 капель 0,5 М спиртового раствора гидроксида калия и 5 капель ацетона. Появляется фиолетовое окрашивание, постепенно исчезающее при стоянии

б) гоматропина гидробромид, скополамина гидробромид

К 2 мл раствора препарата прибавляют 1 мл разведенной хлороводородной кислоты, 1 мл раствора хлорамина и 1 мл хлороформа. При взбалтывании хлороформный слой окрашивается в желто-бурый цвет (выделение брома).

Задание 2 – Установить чистоту препаратов

а) Атропина сульфат

1. Кислотность. К раствору 0,2 г препарата в 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды прибавляют 1 каплю раствора метилового красного. Если появляется красное окрашивание, оно должно переходить в желтое от прибавления не более 0,05 мл 0,05 М раствора гидроксида натрия.

2. Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105 ^оС до постоянной массы, потеря которой не должна превышать 3 %.

б) Гоматропина гидробромид

1. Прозрачность и цветность раствора. Растворяют 0,2 г препарата в 2 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

2.Кислотность или щелочность. К полученному выше раствору прибавляют 1 каплю раствора метилового красного. Раствор должен окраситься в оранжевый или желтый цвет, переходящий в красный от прибавления не более 0,05 мл 0,05 М раствора хлороводородной кислоты.

в) Скополамина гидробромид

1. Кислотность.

. Растворяют 0,5 г препарата в 10 мл воды. К 5 мл этого раствора прибавляют 1 каплю раствора метилового. Он должен окраситься в желтый цвет. Если появится розовое окрашивание, оно должно перейти в желтое от прибавления не более 0,1 мл 0,05 М раствора гидроксида натрия.

2.Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105 ^оС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 13 %.

Задание 3 – Выполнить количественное определение лекарственных препаратов

а) Атропина сульфат

(ГФ РК, том. 2, стр.119). 0,500 мг субстанции растворяют, нагревая при необходимости, в 30 мл кислоты уксусной безводной. Раствор охлаждают и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной потенциометрически.

1 мл 0,1 М раствора кислоты хлорной соответствует 67,68 мг С₃₄Н₄₈N₂O₁₀S.

(ГФ Х) Около 0,5 г высушенного при 100-105 ^оС до постоянной массы препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл безводной уксусной кислоты при слабом нагревании на водяной бане. К охлажденному раствору прибавляют 3 капли раствора кристаллического фиолетового и тируют 0,1 М раствором хлорной кислоты до ярко-зеленого окрашивания. Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 0,06768 г атропина сульфата безводного, которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,0 %.

б) Гоматропина гидробромид

Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 5 мл раствора ацетата ртути (II) при частом помешивании, затем прибавляют 10 мл безводной уксусной кислоты и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания (индикатор –кристаллический фиолетовый). Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 0,03563 г гоматропина гидробромида, которого в препарате должно быть не менее 99,0 %.

в) Скополамина гидробромид

Около 0,2 г высушенного при 100-105 ^оС до постоянной массы препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл безводной уксусной кислоты, слегка нагревая на водяной бане. Раствор охлаждают, прибавляют 5 мл раствора ацетата ртути (II) и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до голубовато-зеленого (индикатор – кристаллический фиолетовый). Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 0,03842 г скополамина гидробромида, которого в высушенном препарате должно быть не менее 98,5 %.

Тема № : Анализ лекарственных средств, производных хинолина и хинуклидина: хинин, хинидин и их соли

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных хинолина и хинуклидина

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки таких лекарственных препаратов как хинина гидрохлорид, хинина дигидрохлорид и хинина сульфат.

Основные вопросы темы:

1. Взаимосвязь между структурой препаратов, производных хинина с их биологическим действием.

2. Химические свойства препаратов, производных хинолина.

3. Требования к качеству и анализ лекарственных препаратов, производных хинуклидина.

4. Применение солей хинина и хинуклидина в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: презентация основных вопросов по теме занятия на слайдах.

Литература:

9. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

10. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

11. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

12. Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

Контроль (вопросы и ситуационные задачи):

1. Напишите структурную формулу хинина. Охарактеризуйте химические свойства соединения как азотистого основания.

2. Назовите общегрупповые методики количественного определения препаратов группы хинина.

3. Как отличить друг от друга фармакопейные препараты хинина, исходя из их растворимости в воде?

4. Можно ли считать специфичной для препаратов хинина таллейохинную реакцию? Напишите уравнение этой реакции.

5. Около 0,2 г хинина сульфата, растворенные в 10 мл воды, подкисленной несколькими каплями азотной кислоты, должны выдерживать испытание на примеси хлоридов (не более 0,01 % в препарате). Подтвердите указанные данные расчетами.

6. Навеска хинина гидрохлорида массой 0,5064 г была количественно определена по ГФ Х и получен остаток массой 0,4508 г. Сделайте вывод о соответствии препарата требованиям ГФ Х (К = 1,112).

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Установить подлинность лекарственных препаратов хинина:

(для выполнения качественных реакций предварительно приготовить 0,1 % водные растворы анализируемых препаратов)

а) таллейохинная реакция (общая реакция на препараты хинина): к 5 мл раствора одного из анализируемых препаратов прибавляют 2-3 капли бромной воды и 1 мл раствора гидроксида аммония. Появляется зеленое окрашивание;

б) образование флюоресценции: к 5 мл раствора анализируемого препарата прибавляют 2-3 капли разведенной серной кислоты. Наблюдают голубую флюоресценцию;

в) реакция образования герепатита (спиртовые растворы солей хинина, подкисленные кислотой серной, при взаимодействии со спиртовым раствором йода образуют характерные (в виде листочка) зеленые кристаллы герепатита [C₂₀H₂₄O₂N₂]₄·(H₂SO₄) ·(HI)₂·I₄·6H₂O): к 0,05 г препарата ( в сухой пробирке) прибавляют 3 мл 95 % спирта, 0,5 мл 16 % раствора кислоты серной, встряхивают и нагревают 1-2 мин на водяной бане. В горячий раствор добавляют 1 мл спиртового раствора йода и сразу охлаждают под краном.

Задание 2 – Установить чистоту препаратов

а) Хинина гидрохлорид

1. Кислотность или щелочность. К раствору 0,2 г препарата в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды прибавляют 1 каплю раствора метилового красного. Не должно быть красного окрашивания. Появившееся желтое окрашивание должно переходить в красное от прибавления не более 0,5 мл 0,02 М раствора хлороводородной кислоты.

2. Потеря массы при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 50 ^оС в течение 2 ч, а затем при 100-105 ^оС до постоянной массы, потеря которой должна быть не менее 8,0 % и не более 10,0 %.

3. Минеральные и органические примеси. Масса 1 г препарата должна полностью растворяться в 7 мл смеси, состоящей из двух объемов хлороформа и одного объема абсолютного этанола. Раствор должен быть прозрачным.

б) Хинина дигидрохлорид

1. Прозрачность, цветность и кислотность. Раствор 0,2 г препарата в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды должен быть прозрачным, бесцветным, кислым на лакмус, но нейтральным на конго красный.

2. Потеря массы при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105 ^оС до постоянной массы, потеря которой не должна превышать 3 %.

в) Хинина сульфат

1. Кислотность или щелочность. Взбалтывают 0,1 г препарата в течение 1 мин с 5 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и фильтруют. При прибавлении к 1 мл фильтрата 1 капли раствора метилового красного должно появляться желтое окрашивание, а при внесении в 1 мл такого же раствора 1 капли раствора бромтимолового синего – зеленовато-желтое, но не синее окрашивание.

2. Потеря массы при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная масса) сушат при 100-105 ^оС до постоянной массы, потеря которой должна быть не менее 3,0 % и не более 5,0 %.

3. Минеральные примеси. При нагревании 1,0 г препарата до 50 ^оС он должен полностью растворяться в 7 мл смеси 2 объемов хлороформа и 1 объема абсолютного этанола. Раствор должен оставаться прозрачным и после охлаждения.

Задание 3 – Определить количественное содержание: около 0,5 г хинина гидрохлорида (0,3 г хинина дигидрохлорида, 0,5 г хинина сульфата) (точная навеска) растворяют в нейтрализованной по фенолфталеину смеси из 10 мл спирта и 5 мл хлороформа и титруют при взбалтывании 0,1 М раствором гидроксида натрия до розового окрашивания (индикатор – фенолфталеин).

1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,03609 г безводного хинина гидрохлорида (0,01987 г безводного хинина дигидрохлорида, 0,03735 г безводного хинина сульфата).

Тема № : Анализ лекарственных средств, производных 8-замещенных хинолина: хинозол, хиниофон, нитроксолин

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных 8-замещенных хинолина.

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: хинозола, хиниофона, нитроксолина, хлорхинальдол.

Основные вопросы темы:

5. Производные 8-замещенных хинолина как антибактериальные лекарственные средства.

6. Физические и химические свойства лекарственных препаратов, производных 8-оксихинолина.

7. Частные химические свойства и реакции подлинности для хинозола, хиниофона и нитроксолина.

8. Методики количественного определения препаратов 8-оксихинолина.

Методы обучения и преподавания: устный опрос обучающихся с презентацией основных вопросов по теме занятия на слайдах.

Литература:

5. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

7. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

8. Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

Контроль (вопросы и ситуационные задачи):

1. Какие препараты, производные 8-оксихинолина, применяют в медицинской практике?

2. Каковы физико-химические свойства хинозола, хиниофона, нитроксолина?

3. Могут ли хинозол и хиниофон образовывать азокраситель? Ответ обоснуйте.

4. Реакция подлинности с хлоридом железа (III) является общей на хинозол и хиниофон. Напишите уравнения химических реакций. Укажите функциональную группу, которая взаимодействует с реактивом. Идентичны по окраске продукты взаимодействия препаратов с хлоридом железа (III)?

5. Какой объем титранта (0,1 М раствора гидроксида натрия) должен быть израсходован на титрование навески хинозола массой 0,2044 г?

6. На навеску хинозола массой 0,1986 г затрачено при титровании 10,1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия. Каково содержание хинозола в препарате? Сравните с данными ГФ Х.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Установить подлинность лекарственных препаратов, производных 8-замещенных хинолина

а) Хинозол

1. К 5 мл раствора препарата (1:10) прибавляют 1-2 капли раствора хлорида железа (III). Появляется синевато-зеленое окрашивание.

2. К 1 мл раствора препарата (1:10) прибавляют раствор карбоната натрия. Образуется осадок, растворимый в избытке реактива.

3. К 2 мл раствора препарата (1:10) прибавляют 0,5 мл разведенной хлороводородной кислоты и 0,5 мл раствора хлорида бария. Образуется белый осадок, нерастворимый в разведенных кислотах.

б) Хиниофон

1. К 10 мл раствора препарата (1:10) прибавляют 5 мл раствора хлорида бария. Выпадает желтый осадок, растворимый в разведенной хлороводородной кислоте.

2. К 10 мл раствора препарата (1:10) прибавляют 1 каплю раствора хлорида железа (III). Появляется зеленое окрашивание.

3. Нагревают 0,1 г препарата с 1-2 мл разведенной азотной кислоты; выделяются фиолетовые пары йода.

в) Нитроксолин

г) Хлорхинальдол

Задание 2 – определить чистоту лекарственных препаратов, производных 8-замещенных хинолина

а) Хинозол

1. Кислотность: значение рН 5 %-ного водного раствора, измеренное на иономере, должно быть в пределах 2,4-3,4.

2. 0,5 г препарата помещают в делительную воронку, растворяют в 30 мл воды, приливают 10 мл эфира, 0,2 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия и энергично встряхивают. 5 мл эфирного слоя переносят в пробирку, приливают 1 мл воды, 3-4 капли 0,1 н раствора серной кислоты и сильно встряхивают. Отстоявшийся водный слой должен иметь желтое окрашивание (предел кислотности).

б) Хиниофон

1. Свободный йод. Взбалтывают 0,2 г препарата в пробирке с 2-3 мл хлороформа. Слой хлороформа не должен окрашиваться в фиолетовый цвет.

2. Тяжелые металлы. Около 0,5 г препарата (точная навеска) помещают во взвешенный тигель, смачивают 2 мл концентрированной серной кислоты, осторожно нагревают на сетке до удаления паров серной кислоты и прокаливают до постоянной массы. Остаток в пересчете на гидрокарбонат натрия (фактор пересчета 1,1827) должен быть впределах 24-26 % и не должен содержать тяжелых металлов более чем в 10 мл эталонного раствора, т.е. не более 0,001 %.

в) Нитроксолин

г) Хлорхинальдол

Задание 3 – Выполнить количественное определение лекарственных препаратов, производных 8-замещенных хинолина

а) Хинозол

Около 0,5 г препарата (точная навеска) растворяют в 50 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды в колбе с притертой пробкой, прибавляют 20 мл хлороформа и титруют при энергичном встряхивании 0,1 М раствором гидроксида натрия до появления розового окрашивания водного слоя (индикатор – фенолфталеин).

1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,01942 г хинозола, которого в препарате должно быть не менее 98,0 %.

б) Хиниофон

Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют при нагревании в 30 мл разведенной уксусной кислоты, прибавляя 1 г цинковой пыли и кипятят в течение 20 мин, доливая время от времени уксусную кислоту до первоначального объема. Горячий раствор фильтруют в колбу вместимостью 200 мл. Колбу и фильтр промывают 3 раза водой по 15 мл, прибавляют 5-7 капель раствора эозината натрия и титруют 0,1 М раствором нитрата серебра до перехода окраски осадка от желтой до розовой.

1 мл 0,1 М раствора нитрата серебра соответствует 0,01269 г йода, которого в препарате должно быть не менее 24,5 % и не более 27,0 %.

в) Нитроксолин

г) Хлорхинальдол

Тема № : Анализ лекарственных средств, производных бензилизохинолина: папаверина гидрохлорид и его синтетический аналог – дротаверина гидрохлорид

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных бензидизохинолина

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов папаверина гидрохлорида и дротаверина гидрохлорида (но-шпа).

Основные вопросы темы:

5. Особенности химической структуры, обусловливающие биологические свойства лекарственных препаратов, производных бензилизохинолина.

6. Физические свойства папаверина гидрохлорида и его синтетического аналога дротаверина гидрохлорида.

7. Требования к качеству, общие и частные методы анализа.

8. Применение препаратов, производных бензилизохинолина в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: устный опрос и презентация основных вопросов по теме занятия на слайдах.

Литература:

4. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

6. Государственная фармакопея СССР, Х издание. – М.: Медицина, 1968.

Контроль (вопросы):

5. Напишите структурную формулу и латинское название папаверина гидрохлорида. Охарактеризуйте свойства препарата как азотистого основания.

6. Укажите испытания, основанные на восстановительных свойствах папаверина гидрохлорида.

7. Предложите методики определения подлинности и количественного определения ингредиентов лекарственной смеси:

Папаверина гидрохлорида 0,03

Кислоты никотиновой 0,05

Приведите расчетные формулы и химизм методик.

8. Какие физико-химические методы используют для установления подлинности папаверина гидрохлорида и дротаверина гидрохлорида?

Тесты

5. При добавлении раствора натрия ацетата к водному раствору какого лекарственного вещества выпадает осадок:

6. хлорохинона фосфата;

7. хинозола;

8. хинина дигидрохлорида;

9. папаверина гидрохлорида;+

10. кодеина фосфата.

6. При нагревании на водяной бане нескольких кристаллов какого лекарственного вещества в 2-3 мл смеси ангидрида уксусного и кислоты серной концентрированной (1:1) возникает желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией:

6. хлорхинальдола;

7. дротаверина гидрохлорида;

8. папаверина гидрохлорида;+

9. хлорхинона фосфата;

10. ломефлоксацина.

7. Лекарственным веществом, имеющим окрашивание, является::

6. папаверина гидрохлорид;

7. промедол;

8. дротаверина гидрохлорид;+

9. хинина сульфат;

10. кодеин.

8. Какой из перечисленных ниже лекарственных препаратов при взаимодействии с реактивом Марки дает желтое окрашивание, переходящее в оранжевое:

6. офлоксацин;

7. папаверина гидрохлорид;+

8. дротаверина гидрохлорид;

9. хинина сульфат;

10. хлорохина фосфат.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Установить подлинность лекарственных препаратов, производных бензилизохинолина

а) Папаверина гидрохлорид - Papaverini hydrochloridum

1. 0,05 г препарата помещают в фарфоровую чашку, смачивают 2 каплями концентрированной азотной кислоты. Появляется желтое окрашивание, которое при нагревании на водяной бане становится желто-оранжевым.

2. Нагревание с концентрированной кислотой серной приводит к образованию продукта, окрашенного в фиолетовый цвет.

3. 0,2 г препарата растворяют в 10 мл воды при нагревании до 60 ^оС, прибавляют 3 мл раствора ацетат натрия и оставляют в покое до получения кристаллов основания папаверина, которые отфильтровывают, промывают водой и сушат при 60 ⁰С в течение 1,5 часов. Температура плавления выделенного основания папаверина 145-147 ^оС.

К фильтрату прибавляют несколько капель разведенной азотной кислоты и раствора нитрата серебра – выпадает белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака.

б) Дротаверина гидрохлорид

1. При добавлении к навеске препарата концентрированной серной кислоты с дальнейшим добавлением капли разведенной азотной кислоты возникает темно-коричневое окрашивание.

2. Нагревание дротаверина гидрохлорида с концентрированной серной кислотой в присутствии следов железа (III) приводит к появлению зеленого окрашивания, которое от добавления азотной кислоты переходит в коричнево-красное.

Задание 2 – Определить чистоту лекарственных препаратов

а) Папаверина гидрохлорид

1. Предел кислотности: 0,2 г препарата растворяют в 10 мл воды и прибавляют 2 капли раствора бромфенолового синего. Если появится желтая окраска, то она должна перейти в зеленоватую от прибавления 0,1 мл 0,05 М раствора гидроксида натрия.

2. Посторонние органические примеси: 0,02 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты, предварительно охлажденной в ледяной воде. Полученный раствор может быть слабо окрашенным. Окраска не должна превышать 2 мл эталонного раствора Б для определения окраски жидкостей, разбавленных водой до 5 мл. Сравнение проводят в течение первых двух минут.

б) Дротаверина гидрохлорид

1. Посторонние примеси: 0,14 г порошка растертых таблеток помещают в коническую колбу вместимостью 20 мл, прибавляют 4 мл хлороформа, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют (испытуемый раствор 1). К 0,1 мл раствора 1 прибавляют 9,9 мл хлороформа и перемешивают (испытуемый раствор 2).

На линию старта хроматографической пластинки Кизегель 60 F 254 размером 2020 см с толщиной слоя 0,25 мм наносят по 0,01 мл испытуемого раствора 1 (100 мкг дротаверина гидрохлорида), испытуемого раствора 2 (1 мкг дротаверина гидрохлорида) и растворов А (0,5 мкг), Б (1 мкг), В (1,5 мкг), Г(2,0 мкг), Д (0,4 мкг) рабочего стандартного образца вещества-свидетеля (СОВС) дротаверина гидрохлорида. Пластинку сушат на воздухе в течение 3 мин, затем помещают в камеру, со смесью растворителей ксилол-метилэтилкетон-спирт метиловый-диэтиламин (20:20:3:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт растворителей пройдет до конца пластинки, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе до полного испарения растворителей и просматривают в УФ свете при длине волны 254 нм.

Сумма примесей, определяемая путем сравнения интенсивности поглощения и величины дополнительных пятен на хроматограмме испытуемого раствора 1 (100 мкг дротаверина гидрохлорида) и пятен из растворов А, Б, В, Г, Д СОВС дротаверина гидрохлорида, не должна превышать 2 %.

2. 1 г порошка растертых таблеток взбалтывают с 10 мл воды очищенной в течение 5 мин и фильтруют через бумажный фильтр. К 5 мл фильтрата прибавляют 0,1 мл кислоты азотной разведенной, 1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата: образуется белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака.

Задание 3 – Количественное определение

а) Папаверина гидрохлорид

(ГФ РК, том.2, стр. ). 0,300 г субстанции растворяют в смеси 5,0 мл 0,01 М кислоты хлороводородной и 50 мл 96 % с

Около 0,5 г препарата (точная навеска) растворяют в 50 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 25 мл нейтрализованного по фенолфталеину спирта и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия до розового окрашивания (индикатор – фенолфталеин).

1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,03759 г папаверина гидрохлорида, которого в препарате должно быть не менее 99,0 %.

б) Количественное определение дротаверина гидрохлорида проводят также как папаверина гидрохлорида. ГФ РК для количественного определения дротаверина гидрохлорида рекомендует метод жидкостной хроматографии (ГФ РК, т.2, с.626-627).

Тема № : Анализ лекарственных средств, производных фенантренизохинолина: морфин, кодеин и их препараты

Цель: Теоретически освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных фенантренизохинолина

Задачи обучения: приобрести навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: морфин, кодеин, апоморфина гидрохлорид, этилморфина гидрохлорид

Основные вопросы темы:

5. Проблемы создания анальгетиков типа морфина.

6. Полусинтетические производные морфина.

7. Социальное значение исследований по поиску анальгетиков типа морфина.

8. Требования к качеству, методы анализа, условия хранения и правила отпуска препаратов, производных морфина.

Методы обучения и преподавания: Подготовка материалов по вопросам темы в малых группах с презентацией их на слайдах.

Литература:

4. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

6. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

Контроль (вопросы, ситуационные задачи):

4. Напишите структурные формулы морфина гидрохлорида и кодеина. Укажите физические и физико-химические свойства, позволяющие дифференцировать данные лекарственные препараты.

5. Охарактеризуйте кислотно-основные и восстановительные свойства морфина гидрохлорида, кодеина, апоморфина гидрохлорида. Приведите связанные с ними методики анализа.

6. Обоснуйте применение метода кислотно-основного титрования в среде неводных растворителей морфина гидрохлорида.

Тесты

1. При испытании на чистоту субстанции этилморфина гидрохлорида необходимо определить удельное оптическое вращение. Это исследование проводят с использованием:

6. спектрофотометра;

7. поляриметра;+

8. фотоэлектроколориметра;

9. рефрактометра;

10. полярографа.

2. Морфина гидрохлорид с натрия нитритом в кислой среде вступает в реакцию:

6. осаждения;

7. нитрования;

8. диазотирования;

9. электрофильного замещения;+

10. солеобразования.

3. Количественное определение какого лекарственного препарата проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ртути (II) ацетата (титрант – 0,1 М раствор кислоты хлорной):

6. морфина гидрохлорида;+

7. атропина сульфата;

8. хинозола;

9. нитроксолина;

10. кодеин.

4. При добавлении к водному раствору какого лекарственного вещества раствора аммиака выпадает осадок, растворимый при дальнейшем добавлении раствора натрия гидроксида:

6. папаверина гидрохлорида;

7. офлоксацина;

8. промедола;

9. морфина гидрохлорида;+

10. кодеина.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Алкалоиды очень широко распространены в растительном мире. Некоторые семейства растений особенно богаты алкалоидами, например маковые, пасленовые и ряд других. В большинстве случаев алкалоиды встречаются группами, причем представители такой группы часто имеют сходное химическое строение. В растениях алкалоиды обычно встречаются в виде солей органических кислот – щавелевой, яблочной, виннокаменной, лимонной и др. Свободные алкалоиды (выделенные из солей) в связи с их основными свойствами часто называют алкалоидами-основаниями.

Свыше 20 различных алкалоидных соединений содержат коробочки масличного мака (Pараver Somniferum L.). Эти алкалоиды по химической структуре подразделяются на производные фенантрена, изохинолина и диизохинолина, количественное содержание которых в сырье колеблется от 1 до 2,5 %. Основными биологически активными алкалоидами являются морфин, кодеин и папаверин, в растении обнаружены также органические кислоты, жирные масла, бета-ситостерин и другие химические вещества.

Первым из алкалоидов был открыт морфин, выделенный из опия Деросном (1803), а затем рядом других химиков. Деросн обнаружил, что выделенное им вещество обладает более сильным снотворным действием, чем сам опий. В процессе выделения действующего начала опия Дерсон применял щелочь, а затем полученную им соль ему никак не удавалось освободить от примеси щелочи, поэтому он пришел к выводу, что находящееся в опиуме вещество представляет собою «кислую соль». Однако еще в 1806 году Сертюрнер сообщил о своих исследованиях опия и о выделении из некого кристаллического тела, которое обладает снотворным действием и в опии образует соль с также выделенной Сертюрнером «меконовой» (оксипиродикарбоновой) кислотой. Все же, на существование растительных оснований химики обратили внимание лишь после второй работы Сертюрнера (1817) «О морфии, новом солеобразующем основании, и меконовой кислоте как главных составных частях опиума ». Сертюрнер полагал, что кристаллическое вещество, выделенное Деросном, представляет собою меконокислый морфий. Робике (1817), однако, показал, что в опиуме имеются два основания: морфин (название, предложенное Гей-Люссаком вместо прежнего «морфий») и наркотин, который также был, по-видимому, получен Деросном в 1803 г. Впоследствии Робике (1832) выделил из опия и кодеин. Папаверин был открыт Мерком (1848), а тебаин Тибумери (1835)[2] в лаборатории Пеллетье. Морфин был первым алкалоидом, в котором был обнаружен азот (Бюсси, 1822), до этого ни в морфине, ни в других алкалоидах при анализе либо не находили азота вовсе, либо его присутствие приписывали примесям. В 30-х годах 19 в. эти вещества были исследованы группой

французских химиков (особенно Кёрбом), а в 50-е годы – Андерсоном, нашедшим для некоторых из них правильные эмпирические формулы.

Изохинолиновые алкалоиды представляли для химиков, пытавшихся расшифровать их строение, высокий барьер. Здесь важен каждый шаг, как, например, доказательство того, что кодеин представляет собой метилпроизводное морфина (Гримо, 1881). Еще труднее было подойти к их синтезу. Все же Пикте удалось в 1909 г.синтезировать папаверин - первыйалкалоид этой группы.

Систематическое исследование алкалоидов изохинолинового ряда началось в 1918 г. (Шпет). В 1925 г. Робинсон и Галланд установили строение морфина, в основе

которого лежит изохинолино-фенантреновая группировка. Синтезирован он был в 1952 году (Гейтс и Тшуди).

Производные фенантренизохинолина

К производным относятся лекарственные препараты алкалоидов морфина и кодеина.

Морфин-основание при меняется как стандартный образец для определения морфина в сырье и препаратах морфина.

Кодеин является метиловым эфиром морфина, и это определяет различие их свойств. Являясь по химической структуре частично гидрированными соединениями (одна двойная связь в третьем кольце фенантрена), морфин и кодеин могут подвергаться окислению, особенно морфин, в молекулах которого сочетание фенольного гидроксила с аллильной системой третьего кольца фенантрена усиливает восстановительные свойства. Окисление этих соединений может приводить к изменению их цвета.

Определение прозрачности и цветности растворов морфина и кодеина, предусмотренное в статьях ГФ, дает возможность гарантировать отсутствие продуктов окисления или других изменений, которые трудно охарактеризовать более конкретно вследствие сложности превращений морфина и кодеина.

Для характеристики алкалоидов морфина, кодеина, их солей как лекарственных препаратов, обладающих биологической активностью, определяется удельное вращение. Они являются левовращающими оптическими изомерами.

Общие химические свойства и реакции морфина и кодеина. Свойства, обусловленные третичным атомом азота: образование водорастворимых солей с большинством минеральных кислот; выделение оснований из водных растворов солей морфина и кодеина более сильными основаниями; образование нерастворимых комплексов со многими реактивами, применяемыми с этой целью для алкалоидов как азотсодержащих соединений.

Для морфина и кодеина характерна частично гидрированная химическая структура, которая обусловливает их специфическую групповую реакцию – превращение в апоморфины с последующим образованием характерно окрашенных продуктов окисления апоморфина.

В определенных условиях проведения реакции взаимодействия препаратов кодеина и морфина с водоотнимающими средствами и окислителями можно получить одинаково окрашенные вещества, которые характерны для производных гексагидрофенантренизохинолина.

На основе реакции превращения морфина и кодеина в апоморфин как специфического свойства этих алкалоидов разработано много методие идентификации, которые отличаются реагентами, температурным режимом и характеристикой продуктов окисления.

Групповые реакции для качественного определения морфина и его эфиров. Морфин – амфотерное вещество, в кодеине выражены только основные свойства, т.е. морфин в отличие от кодеина растворяется в растворах гидроксидов щелочных и щелочно-земельных металлов.

Реакция с железа (III) хлоридом характеризуется получением железа фенолята, который неустойчив вследствие одновременно происходящей окислительно-восстановительной реакции. Эта реакция отличает морфин от многих других фенолов. На реакции восстановления солей железа (III) основаны методики качественного и количественного колориметрического определения морфина гидрохлорида.

Морфин легко вступает в свойственную фенолам реакцию электрофильного замещения – образование азокрасителей и красителей арилметанового ряда.

При слабом нагревании 0,01 г препарата в 5 мл концентрированной кислоты серной, содержащей около 0,01 % железа (III) хлорида, раствор окрашивается в синий цвет, который становится кроваво-красным от прибавления 1 капли кислоты азотной. Эту методику обычно используют для подтверждения подлинности препаратов кодеина и этилморфина.

Железа (III) хлорид является в этой реакции катализатором реакции окисления апоморфина. В концентрированной кислоте серной может произойти разложение простого эфира в молекулах кодеина и этилморфина, но фенолят морфина не образуется.

Более легкая окисляемость морфина по сравнению с кодеином позволяет отличить их по реакциям с концентрированной кислотой азотной, концентрированной кислотой серной и многими другими реактивами, употребляемыми в анализе алкалоидов для их идентификации по образованию окрашенных веществ.

Широко используется для определения малых количеств морфина гидрохлорида, кодеина и его солей реакция с формальдегидом в концентрированной кислоте серной.

Тема № : Анализ лекарственных средств, производных пиримидин-2,4-диона: метилурацил, фторурацил и нуклеозид пиримидина – фторафур

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных пиримидин-2,4-диона.

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: метилурацил, фторурацил и фторафур.

Основные вопросы темы:

1. Связь между химическим строением и биологическим действием препаратов в ряду производных пиримидина. Их физико-химические свойства.

2. Кислотно-основные свойства препаратов, производных пиримидин-2,4-диона.

3. Требования к качеству и частные реакции определения подлинности фторурацила и фторафура.

4. Характеристика методов количественного определения лекарственных средств производных пиримидин-2,4-диона.

Методы обучения и преподавания: устный опрос и презентация основных вопросов по теме занятия на слайдах.

Литература:

7. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

8. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

9. Государственная фармакопея СССР, Х издание. – М.: Медицина, 1968.

Контроль (вопросы):

5. Напишите структурные формулы фторурацила, фторафура. Укажите связь между их строением и фармакологическим действием.

6. Исходя из химического строения лекарственных веществ группы пиримидина, обоснуйте возможные методики их количественного определения.

7. Объясните возможность применения физико-химических методов (УФ и ИК спектроскопии, различных видов хроматографии) в фармацевтическом анализе производных урацила.

8. Какие характеристики применяют при определении чистоты лекарственных средств, производных пиримидин-2,4-диона?

Тесты

5. В основе количественного определения метилурацила методом Кьельдаля лежит реакция:

6. кислотно-основного взаимодействия;

7. гидролитического расщепления;+

8. окисления-восстановления;

9. нитрования;

10. сульфирования.

6. Общими методами количественного определения препаратов группы урацила являются:

6. кислотно-основное титрование в водных средах;

7. кислотно-основное титрование в неводных средах;+

8. нитритометрия;

9. цериметрия;

10. перманганатометрия.

7. Общими реактивами для гексенала и метилурацила являются:

6. раствор кислоты хлороводородной;

7. раствор натрия гидроксида;

8. раствор нитрита натрия;

9. бромная вода;+

10. раствор β-нафтола.

8. Подобно другим NH-кислотам препараты группы урацила образуют окрашенные осадки при взаимодействии с солями:

6. Ag⁺;

7. Ca²⁺;

8. Ti⁴⁺;

9. Mg²⁺:

10. Fe²⁺.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Установить подлинность лекарственных средств, производных пиримидин-2,4-диона

4. Нагревание препаратов с концентрированным раствором натрия гидроксида (в результате чего образуется аммиак, обнаруживаемый по посинению влажной влажной лакмусовой бумаги) используют для определения подлинности и количественного определения рассматриваемой группы препаратов методом Кьельдаля.

5. Производные урацила образуют окрашенные в фиолетовый цвет соединения с соглями кобальта, а также белые осадки с растворами нитрата серебра и дихлорида ртути.

6. Наличие урацила подтверждается обесцвечиванием бромной воды.

а) Метилурацил – Methyluracilum

1. Образование красно-оранжевого осадка под действием раствора п-нитродиазобензола.

2. УФ спектр 0,002 % раствора препарата в воде очищенной в области от 220 до 300 нм должен иметь максимум поглощения при (260 ±2) нм.

3. К 0,1 г препарата прибавляют 10 мл воды бромной и встряхивают в течение 5 мин; вода бромная обесцвечивается.

б) Фторурацил – Phtoruracilum и фторафур – Phtorafurum

1. Проводят сухую минерализацию препаратов (прокаливание их со смесью, содержащей карбонат натрия и нитрат калия состава 1:1), остаток растворяют в воде и добавляют раствор хлорида кальция. Выпадает белый осадок кальция фторида. После сжигания в атмосфере кислорода фторид-ионы, поглощенные раствором пероксида водорода, обесцвечивают красного цвета раствор железа (III) тиоцианата.

в) Фторафур – тегафур – Tegafur

1. Щелочной гидролиз: прии нагревании раствора фторафура в 30 %-ном растворе гидроксаида натрия в присутствии цинковой пыли выделяется аммиак. При последующем внесении в раствор фенола и гипохлорита натрия выделяющийся аммиак, взаимодействуя с ними, образует монохлорамин, а затем индофенол (при рН 11), имеющий характерную синюю окраску.

2. 0,5 мл насыщенного раствора хрома (VI) оксида в кислоте серной концентрированной нагревают в термостойкой пробирке на открытом пламени горелки до появления белых паров в верхней части пробирки, при этом раствор не образует пленки на стенках пробирки. К полученной смеси прибавляют 2 мг субстанции и снова нагревают на открытом пламени горелки до выделения белых паров из верхней части пробирки; при перемешивании раствор стекает по стенкам пробирки пленкой.

Задание 2 – Определить чистоту препаратов

4. Примесь урацила и близких по строению по строению веществ определяют с помощью ВЭЖХ и ТСХ.

5. Примесь свободных фторидов обнаруживают на ион-селективных электродах.

6. Контролируют прозрачность и цветность растворов.

а) Метилурацил

1. Посторонние примеси: 0,05 г препарата растворяют в 5 мл смеси воды очищенной и кислоты уксусной ледяной в соотношении 1:1 (испытуемый раствор), хроматографируют восходящим методом на пластинке Силуфол размером 15 ´15 или Сорбфил размером 5 ´10 см. Используют смесь растворителей: хлороформ-спиртметиловый-кислота уксусная ледяная (95:10:2).

2. Потеря массы при высушивании: около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при температуре от 100 до 105 ^оС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 % (ГФ ХI, вып. 1, с.176).

б) Фторурацил

Приготовить раствор для испытаний на чистоту: 0,5 г субстанции растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, и доводят объем раствора до метки тем же растворителем до 50 мл.

4. Прозрачность и цветность раствора: раствор должен быть прозрачным, окраска не должна быть интенсивнее эталона BY₇ или Y₇.

5. рН: от 4,5 до 5,0.

6. Потеря в массе при высушивании: 1,0 г субстанции (точная навеска) сушат в вакууме при температуре 80 ^оС в течение 4 ч. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

Задание 3 – Провести количественное определение препаратов

Общими методами количественного определения препаратов группы урацила являются:

6. кислотно-основное титрование в неводных средах;

7. косвенный метод нейтрализации;

8. аргентометрия;

9. броматометрия;

10. фотоэлектроколориметрия, спектрофотометрия, ВЭЖХ и др.

а) Метилурацил

Около 0,15 г препарата (точная навеска) растворяют в 25 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по индикатору тимоловому синему в диметилформамиде и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида в смеси спирта метилового и бензола до появления голубого окрашивания в присутствии 0,15 мл индикатора тимолового синего в диметилформамиде.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 0,01261 г метилурацила.

б) Фторурацил

0,100 г субстанции растворяют, осторожно нагревая, в 80 мл диметилформамида и титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора 10 г/л тимолового синего в диметилформамиде. Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 13,01 мг фторурацила.

Тема № : Анализ лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты: барбитал, фенобарбитал, гексенал

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных барбитуровой кислоты.

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: барбитал, фенобарбитал и гексенал.

Основные вопросы темы:

5. Общие методы получения препаратов, производных барбитуровой кислоты.

6. Общая характеристика лекарственных препаратов, производных барбитуровой кислоты.

7. Качественные реакции и способы количественного анализа барбитуратов.

8. Применение барбитуратов в медицинской практике.

Методы обучения и преподавания: устный опрос и презентация основных вопросов по теме занятия на слайдах.

Литература:

5. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

7. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

8. Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

Контроль (вопросы):

5. Какова общая схема получения препаратов, производных барбитуровой кислоты? Напишите схему синтеза барбитала.

6. В чем состоит зависимость между химическим строением и физико-химическими свойствами барбитуратов?

7. Какие общие и избирательные реакции используют для качественного анализа барбитуратов?

8. При каких заболеваниях и в каких лекарственных формах применяют барбитураты, каковы пути их введения в организм?

Тесты

5. При сплавлении лекарственного препарата с натрия гидроксидом и последующем подкислении продукта реакции наблюдается выделение пузырьков газа (диоксид углерода) и появление характерного запаха фенилуксусной кислоты. Назовите этот лекарственный препарат:

6. резорцин;

7. фенобарбитал;+

8. кодеин;

9. стрептоцид;

10. феноксиметилпенициллин.

6. Дифференцирующим реактивом для барбитуратов является раствор:

6. кобальта нитрата;

7. меди нитрата;

8. серебра нитрата;+

9. меди сульфата;

10. железа (III) хлорида.

7. В реакции с катионами меди для натриевых солей барбитуратов используют реактивы:

6. вода, раствор гидроксида натрия, раствор хлорида кальция;

7. вода, карбонатный буферный раствор;+

8. вода, карбонатный буферный раствор, раствор хлорида кальция;

9. спирт этиловый, раствор хлорида кальция;

10. спирт этиловый, карбонатный буферный раствор, раствор хлорида кальция.

8. При количественном определении кислотных форм барбитуратов методом кислотно-основного титрования в неводных средах в качестве растворителя используетс:

6. диметилформамид; +

7. кислота уксусная ледяная;

8. муравьиная кислота;

9. уксусный ангидрид;

10. толуол.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Установить подлинность лекарственных препаратов, производных барбитуровой кислоты

а) Барбитал – Barbitalum

1. Растворяют 0,05 г препарата в 2 мл этанола, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция, 2 капли раствора нитрата кобальта и 2 капли раствора гидроксида натрия. Появляется сине-фиолетовой окрашивание (образуется комплексное соединение).

2. Взбалтывают 0,1 г препарата с 1 мл 1 %-ного раствора гидроксида натрия в течение 1-2 мин, прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл раствора сульфата меди.

б) Фенобарбитал – Phenobarbitalum

1. Растворяют 0,05 г препарата в 2 мл этанола, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция, 2 капли раствора нитрата кобальта и 2 капли раствора гидроксида натрия. Появляется сине-фиолетовой окрашивание (образуется комплексное соединение).

2. Взбалтывают 0,1 г препарата с 1 мл 1 %-ного раствора гидроксида натрия в течение 1-2 мин, прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл раствора сульфата меди.

3. Добавляют к 0,1 г препарата 2 мл концентрированной серной кислоты, 0,3-0,5 г нитрата натрия и нагревают на водяной бане. Появляется желтое окрашивание раствора.

в) Гексенал – Hexanalum

1. К раствору 0,1 г препарата в 2 мл воды прибавляют 1-2 капли разведенной хлороводородной кислоты, 3 мл эфира и встряхивают в течение 2-3 мин. Эфирный раствор отделяют и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 2 мл этанола, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция, 2 капли раствора нитрата кобальта и 2 капли раствора гидроксида натрия. За счет комплексообразования появляется сине-фиолетовое окрашивание.

2. К раствору 0,1 г препарата в 1 мл воды прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл сульфата меди. Образуется голубое окрашивание, переходящее в синее, затем выпадает белый осадок.

3. Растворяют 0,3 г препарата в 20 мл воды, прибавляют медленно по каплям разведенную хлороводородную кислоту, перемешивают и оставляют на 5 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до отсутствия хлоридов и сушат при 100-105 ^оС до постоянной массы.

Задание 2 – Установить чистоту лекарственных препаратов

а) Барбитал

1. Прозрачность и цветность раствора: растворяют 0,3 г препарата в 5 мл 10 %-ного раствора безводного карбоната натрия. Он должен быть прозрачным и бесцветным.

2. Органические примеси: растворяют 0,3 г препарата в 5 мл концентрированной серной кислоты. Окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а.

3. Этилбарбитуровая кислдота: кипятят 0,5 г препарата в течение 1 мин с 25 мл воды, охлаждают и фильтруют. Отмеренные 5 мл фильтрата должны окрашиваться в красно-оранжевый цвет при прибавлении 1 капли раствора метилового красного.

б) Фенобарбитал

1. Прозрачность и цветность: отвешивают 0,25 г препарата и растворяют в 5 мл 10 %-ного раствора безводного карбоната натрия. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

2. Органические примеси: растворяют 0,3 г препарата в 5 мл концентрированной серной кислоты. Окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а или № 5в.

в) Гексенал

1. Прозрачность и цветность раствора: во флакон, содержащий 1 г препарата, прибавляют 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным и не опалесцировать в течение 1 ч.

2. Потеря в массе при высушивании: около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105 ^оС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 1 %.

3. Свободная щелочь: к 40 мл этанола прибавляют 10 капель тимолфталеина и подщелачивают 0,05 М раствором гидроксида натрия до устойчивого глубокого окрашивания. Раствор делят на две равные части и помещают в две одинаковые пробирки с притертыми пробками. В одну из них вносят 0,5 г препарата, энергично встряхивают и титруют 0,05 М раствором хлороводородной кислоты до окраски контрольного опыта.

1 мл 0,05 М раствора хлороводородной кислоты соответствует 0,002 г гидроксида натрия, которого в препарате должно быть не менее 0,05 % и не более 0,25 %.

Задание 3 – Выполнить количественное определение лекарственных препаратов

а) Барбитал

Около 0,15 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл смеси диметилформамида и бензола (1:3), предварительно нейтрализованной по раствору индикатора тимолового синего в диметилформамиде, и титруют с тем же индикатором из полумикробюретки 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси метанола и бензола до синего окрашивания.

1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,01842 г барбитала, которого в препарате должно быть не менее 99,0 % и не более 101,0 %.

б) Фенобарбитал

Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по индикатору тимоловому синему, растворенному в диметилформамиде. Затем титруют с тем же индикатором из полумикробюретки 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси метанола и бензола до синего окрашивания.

1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,02322 г фенобарбитала, которого в препарате должно быть не менее 99,0 % и не более 101,0 %.

в) Гексенал

Около 0,5 г препарата (точная навеска) растворяют в 30 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют 0,1 М раствором хлороводородной кислоты до появления розового окрашивания; индикатор – метиловый оранжевый.

1 мл 0,1 М раствора хлороводородной кислоты соответствует 0,02582 г гексенала, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 98,0 %.

Из найденного количества гексенала (%) вычитают содержание (%) свободной щелочи (см. выше), умноженное на коэффициент 6,46.

Тема № : Анализ лекарственных средств, производных пиримидино-тиазола – витаминов группы В₁: тиамин хлорид и бромид, коферменты – кокарбоксилаза гидрохлорид, бенфотиамин

Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных пиримидино-тиазола.

Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: витаминов группы В₁ – тиамина хлорида, бромида и коферментов – кокарбоксилазы гидрохлорида, бенфотиамина.

Основные вопросы темы:

5. Химическая структура и физико-химические свойства витаминов группы В₁.

6. Способы контроля качества тиамина хлорида и тиамина бромида.

7. Лекарственные формы и применение этих витаминов в медицинской практике.

8. Физические и химические свойства лекарственных препаратов, производных пиримидино-тиазола.

Методы обучения и преподавания: презентация основных вопросов по теме занятия на слайдах.

Литература:

9. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

10. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

11. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

12. Лабораторные работы по фармацевтической химии /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989. – 375 с.

Контроль (вопросы):

5. Какими химическими реакциями доказывают подлинность тиамина хлорида и тиамина бромида?

6. Как влияют условия хранения витаминов гетероциклического ряда на их химические свойства?

7. Объясните неустойчивость тиамина в щелочной среде. Напишите химические превращения, идущие под действием раствора натрия гидроксида.

8. Напишите структурные формулы лекарственных средств, являющихся коферментными формами витаминов В₁ и В₂. Укажите особенность их строения, реакции отличия от тиамина.

Тесты

5. Из перечисленных лекарственных веществ к азотсодержащим органическим основаниям относятся:

6. кислота аскорбиновая;

7. ретинола ацетат;

8. тиамина бромид;+

9. резорцин;

10. фенол.

6. Реакция образования тиохрома характерна для:

6. феназепама;

7. аминазина;

8. атропина сульфата;

9. тиамина бромида;+

10. рибофлавина.

7. Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кислоты применяют при количественном определения препарата:

6. тиамина хлорида;+

7. тиамина бромида;

8. кокарбоксилазы гидрохлорида;

9. бенфотиамина;

10. гексенал.

8. Какой из перечисленных витаминных препаратов является наименее устойчивым?

6. рибофлавин;

7. кислота аскорбиновая;

8. кислота фолиевая;

9. ретинола ацетат;

10. тиамина бромид.+

ПРИЛОЖЕНИЕ

Задание 1 – Установить подлинность лекарственных препаратов:

а) витаминов группы В₁