4. Фактор некрозу пухлин (фнп)

У клініці застосовується рекомбінантний α-ФНП (кахектин). Проявляє синергічний ефект з препаратами α-інтерферону та ІЛ-2. Застосування препарату зумовлює антипроліферативний ефект (стимулює перетворення великих грануловмісних лімфоцитів у лімфокін-активовані клітини), накопичення нейтрофілів на ендотелії судин пухлини з подальшим пошкодженням судин і тканини пухлини.

Основними показаннями для застосування ФНП є:

·        злоякісні пухлини (меланома, аденокарциноми, рак легенів, яйників, яєчок, шлунка тощо);

·        саркоїдоз;

·        лейкоз;

·        атопічний дерматит, дерматози, екзема – ФНП частіше застосовується в аплікаційних формах (креми, мазі, порошки).

 Препарат застосовується по 15-20 х 105 ОД/м2 – від 1 до 6 курсів.

5. Нейроцитокіни

Як правило, до цієї групи належать речовини, яким одночасно властиві риси і нейро-, і лімфокінів. Такі медикаменти виявляють широкий діапазон фармакологічного впливу, а в недалекому майбутньому будуть мати широке терапевтичне застосування.

Гангліїн (тинростим) – новий засіб, який отримують з оптичних гангліїв кальмара. Йому властиві збалансований стимулювальний вплив на клітинний імунітет, антитілоутворення, фагоцитоз, реакції гіперчутливості сповільненого типу. Поряд з тим, препарат пригнічує реакцію гіперчутливості негайного типу, анафілактоїдні реакції. Застосування гангліїну зумовлює протизапальний, антигістаміновий, анальгетичний і помірний психостимулювальний вплив.

Накопичено значний матеріал, який дає змогу розглядати деякі синтетичні опіоїди, а також фармакологічні індуктори енкефалінів і ендорфінів як нову групу імунорегуляторних нейропептидів.

6. Лейкоцитарні екстракти

Застосування лімфокінів розпочиналося з лейкоцитарних екстрактів – продуктів з досить непостійним клінічним ефектом. На сьогодні чи не єдиним препаратом з цієї групи, який використовується у клініці, є трансфер-фактор (фактор переносу). Це низькомолекулярний білок, відомий вже протягом півстоліття, який широко застосовується в медицині. При цьому механізм його дії залишається незясованим. Препарат використовують при хронічних кандидозах шкіри і слизових, для профілактики і лікування герпетичних інфекцій у дітей з лейкозами. Трансфер-фактор збільшує тривалість життя хворих на первинні імунодефіцити. Одиниця активності препарату відповідає діалізату з 109 лейкоцитів.

Імрег – продукт діалізного лейкоцитарного екстракту, здатний стимулювати Т-лімфоцити. Засіб поки що не знайшов широкого застосування у клінічній практиці.

 

Неспецифічні сироватки та імуноглобуліни

На відміну від білкових препаратів, які містять специфічні антитіла і частіше застосовуються в клініці інфекційних хвороб, неспецифічні сироватки та імуноглобуліни використовуються з метою загального впливу на імунну систему. Неспецифічний імуноглобулін діє як препарат замісного типу, а специфічний – взаємодіє з антигенною структурою-мішенню.

 

Нормальний γ-глобулін – застосовується для попередження рецидивних запальних процесів дихальної і сечовивідної систем, частіше у дітей, а також при селективних імунодефіцитах з недостатнім синтезом імуноглобулінів. Так, при дефіциті IgG4 препарат вводиться по 300 мг/кг маси кожні 3 тижні протягом 6 міс.

У нормальному γ-глобуліні містяться антитіла до інфекційних агентів, проти яких раніше проводилися щеплення (кір, краснуха, епідпаротит) чи якими перехворіла більшість донорів до 25-30 років (вітряна віспа, гепатит А). Тому він може застосовуватися для профілактики вказаних захворювань.

Використовується також для гальмування комплемент-опосередкованої лімфоцитотоксичності після переливання тромбоцитарної маси (наприклад, від HLA-A1 i HLA-B44 донорів – реципієнтам з антитілами до цих структур).

Препарати імуноглобулінів для внутрішньовенного застосування, IVIG (сандоглобін, ендоглобін, інтраглобін) – широко застосовують у практичній охороні здоров’я. Основними показаннями для них є:

·        синдроми недостатності антитіл, як вроджені, так і набуті (при акушерській, хірургічній, онкологічній чи іншій патології);

·        СНІД і СНІД-асоційований симмптомокомплекс;

·        рецидивні інфекції, особливо – дихальних шляхів;

·        профілактика резус-конфлікту;

·        наявність антифосфоліпідних антитіл у вагітних (наприклад, при системних захворюваннях сполучної тканини). Введення імуноглобуліну в дозі 0,4-0,6 г/кг 1 раз в місяць аж до початку пологів попереджує формування некротичних змін у плаценті і переривання вагітності;

·        негайна профілактика вірусних захворювань (гепатит А, кір), лікування і профілактика сепсису (у післяопераційному періоді, в новонароджених тощо);

·        ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, автоімунні нейтропенія і анемія. Препарат застосовується в дозі 1 г/кг 1-4 рази на місяць під контролем показників гемограми, ефективніший у дітей;

·        синдром хронічної втоми, хоча ефективність сумнівна;

·        синдромі Кавасакі;

·        дитяча епілепсія;

·        обструктивні захворювання легенів і астма.

При первинних і вторинних імунодефіцитах призначають по 12-20 мл/кг (до 5 доз протягом 2 тиж. або до досягнення рівня IgG  у сироватці крові 8 г/л). Далі дозу зменшують до 4-16 мл/кг. Для негайної профілактики гепатиту А – по 0,2-0,6 мл/кг, кору – 1 мл/кг, вітряної віспи – 1,5-2,5 мл/кг, сепсису – 8-12 мл/кг. У випадку автоімунних захворювань препарати застосовують по 8 мл/кг протягом 5 днів щоденно, далі дозу підбирають, враховуючи клініко-імунологічну динаміку.

Розроблений комплексний ліофілізований імуноглобуліновий препарат – КІП, що містить Ig A, M i G. Засіб приймається перорально по 300 мг щоденно протягом 5 днів. Як правило, застосовують 3 курси лікування з інтервалом 2 міс. Основним показанням є профілактика і лікування респіраторних інфекцій у часто хворіючих дітей.

Гістаглобулін (гістаглобін) – комплекс з 0,15 мкг гістаміну гідрохлориду і 12 мг γ-глобуліну людської крові, розчинений в 1 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Кількаразове введення препарату зумовлює синтез антитіл до гістаміну і зростання гістамінозв’язувальної активності альбуміну крові.

Показаннями до застосування гістаглобуліну є часто рецидивний або прогресуючий перебіг алергічного риніту, кон’юнктивіту, ідіопатичної кропив’янки. Слід враховувати, що у процесі лікування може загострюватися алергічне захворювання.

Препарат застосовують за схемою 0,1-0,2-0,4-0,8-1,0-1,5-2,0 мл з інтервалом у 2-3 дні підшкірно. Застосування гістаглобуліну у більшості хворих забезпечує тривалу ремісію, відновлення чутливості до антигістамінових засобів. Через 1-3 міс. рекомендовано провести повторний скорочений курс (3 ін’єкції).

Дещо кращий ефект забезпечує гістаглобін-триплекс, який містить потроєні дози гістаміну і γ-глобуліну, вводиться з інтервалом 4 дні. Після його застосування, як правило, не виникає потреба повторного курсу.

ПРЕПАРАТИ ЛІЗОЦИМУ

У клінічній практиці широко застосовують монопрепарати лізоциму (лісобакт). Медикамент застосовують при запальних і ерозивних процесах різної етіології у порожнині рота і ротогорлі:

·        ангіни і хронічні тонзиліти;

·        стоматити і глосити, у тому числі – ерозивні;

·        парадонтити;

·        стани після екстракції зубів, інших стоматологічних втручань;

·        для замісної терапії при стійких дефектах місцевого імунітету.

 Препарату властивий противірусний, протибактерійний і протизапальний ефекти. При гострих станах лісобакт застосовують по 4-8 таблеток на добу до зникнення клінічних провів хвороби. У випадку лікування хронічних запальних процесів і при замісній терапії препарат призначають на тривалий період – протягом 4-12 тижнів.

Комбіновані форми, наприклад з антибітиками (лізоклін) поки що частіше використовують за кордоном.

Імуностимулятори мікробного і грибкового походження та їх синтетичні аналоги

Вплив бактерійних препаратів у чомусь нагадує дію вакцин, проте на відміну від останніх, він неспецифічний. Якщо застосування вакцин забезпечує стимуляцію імунних механізмів тільки щодо певного виду мікроорганізмів, то імуностимулятори сприяють неспецифічному захисту від багатьох типів збудників.

Основні показання для призначення препаратів мікробного походження такі:

·        недостатність антитілоутворення і фагоцитозу при хронічних запальних процесах;

·        затяжний перебіг запальних процесів на тлі зниженої реактивності;

·        рецидивні запальні процеси з переважним ураженням слизових органів дихання, травлення, сечовиділення;

·        профілактика запальних процесів в осінньо-зимовий період;

·        резистентність до засобів етіотропної терапії (антибіотиків, сульфаніламідів та інших протибактерійних і противірусних засобів).

Практично незамінними є ці засоби при хронічних і часто рецидивних запальних процесах. Повторне застосування антибактерійних препаратів не вирішує цієї проблеми, а часто навіть ускладнює перебіг таких захворювань, скорочує проміжки між рецидивами.

Середовище, яке оточує нас, з часом може стати збіднілим на мікрофлору, у зв’язку з проведенням гігієнічних заходів, застосування антисептичних мийних засобів і детергентів. Ще більше посилює стерильність часте, іноді невиправдане, призначення антибактерійних засобів у медицині, ветеринарії та сільському господарстві. Разом з тим контакт з бактеріями дуже необхідний для організму людини, особливо в дитячому віці, для антигенної стимуляції імунної системи. Узгоджена робота різних ланок імунної системи можливе тільки внаслідок постійного їх «тренування» при контакті з мікроорганізмами. В умовах надмірної стерильності довкілля цей процес можна підтримати, використовуючи імуностимулятори бактерійного походження. Якщо формування імунної відповіді сповільнене через хронічні запальні процеси, штучне вигодовування в анамнезі, фонові стани (рахіт, діатези, анемії), краще забезпечити контакт з ослабленими збудниками або спеціальними чином підготовленим антигенним матеріалом. При цьому фрагменти бактерій повинні бути підготовлені таким чином, щоб на відміну від вакцин, один препарат міг забезпечити формування імунітету до якнайбільшого числа бактерій і вірусів.

Серед препаратів цієї групи умовно можна виділити декілька груп засобів:

·        стимулятори, які містять живі ослаблені (БЦЖ) або вбиті (гоновакцина) збудники, а також їх скелетони (структури скелету клітинної стінки) – БЦЖ-CWS, W-CWS, P-CWS;

·        білкові фрагменти, пептиди (біостим, імудон, колоптен, крестин, цикломунін);

·        рибосоми (рибомуніл);

·        нуклеїнові кислоти (нуклеїнат натрію, нуклевіт);

·        ліпополісахариди і полісахариди (продигіозан, пірогенал, сальмозан, лентинан, шизофілан, пахімаран)

·        інгібітори мембранозв’язувальних пептидаз, як правило виділені з грибів (бестанин, амастин, естерастин, ебелактон, арфаменин).

Особливістю цих засобів є значне посилення і подовження тривалості ефекту після повторного застосування. Так, після 3-4-тижневого застосування рибомунілу посилення активності макрофагів і синтезу антитіл триває 4-6 тижнів. А повторне призначення рибомунілу 1-2 тижневими курсами забезпечує високу активність імунної відповіді навіть через 4-5 місяців після завершення лікування. Для тривалої стабілізації імунного гомеостазу рекомендують застосування препарату за скороченими схемами протягом 1-2 років.

Пірогенні властивості характерні переважно для засобів першого покоління (пірогенал, продигіозан), що утруднює їх застосування в амбулаторних умовах і неприйнятне для педіатричної практики. Натомість, нові препарати (рибомуніл, ІРС 19, імудон) практично позбавлені такого ефекту.

Протягом тривалого часу єдиними бактерійними препаратами, дозволеними для застосування в Україні, були гоновакцина, продигіозан і пірогенал. Дещо пізніше з цією метою почали застосовувати БЦЖ.

Пірогенал (ліпополісахаридна фракція Pseudomonas aeruginosa) значною мірою імітує в організмі ефект ІЛ-1 і створює температурний оптимум для впливу ІФН. Препарат передусім стимулює фагоцитоз (макрофаги, нейтрофіли), дещо слабше – продукцію антитіл. Ці ефекти виявляються вже через 10-12 год після введення препарату і зберігається протягом 7-10 діб навіть на тлі приймання антибіотиків чи середніх доз глюкокортикоїдів.

Мінімальною пірогенною дозою (МПД) називають кількість пірогеналу, введення якого зумовлює підвищення температури на 0,6 0С.  Найчастіше препарат застосовують при хронічних запальних захворюваннях сечостатевої системи, гінекологічних і венеричних процесах. Є повідомлення про ефективність пірогеналу при деяких формах туберкульозу і пухлинах.

Продігіозан – продукт життєдіяльності B. prodigiosum. На відміну від пірогеналу, продигіозан стимулює кору наднирників і, можливо, за рахунок цього знижує вираження алергічних реакцій. Вплив на фагоцитоз і антитілоутворення потужніший, ніж у пірогеналу – він проявляється навіть на тлі високих доз глюкокортикоїдів (у реципієнтів трансплантатів), хіміо- і променевої терапії.

Продигіозан не замінює етіотропної терапії, але, як правило, підвищує її ефективність. Він частіше, ніж інші бактерійні імуностимулятори, зумовлює загострення запального процесу, місцеві і загальні реакції, а тому застосовується в умовах стаціонару.

БЦЖ – жива протитуберкульозна вакцина, яка підвищує резистентність до інших бактерійних інфекцій і пухлин. Стимулює фагоцитоз, активність K- і NK-клітин. Для ефективного лікування винятково важливе значення відіграє попередня сенсибілізація до туберкуліну, яка проявляється позитивною реакцією на туберкулін. Ін’єкція вакцини призводить до регресії пухлини, а при введенні в товщу пухлини – до її «розплавлення». Але при цьому часто спостерігається паралельна стимуляція росту вже існуючих метастазів. Для проведення лікування придатні не всі штами вакцини. Існують також дані про індукцію препаратом автоімунних процесів, пришвидшення росту пухлини в окремих пацієнтів – а тому, очевидно, необхідна розробка методів попереднього індивідуального тестування для прогнозування реакції на БЦЖ.

БЦЖ-CWS – фракція БЦЖ (так званий скелетон) з більш прогнозованим впливом на організм. Застосовується при раку легенів, шлунка, кишок, меланомі, деяких формах лейкемій. Препарат сприяє посиленню активності цитотоксичних лімфоцитів, блокує формування гематогенних метастазів, майже удвічі продовжує тривалість життя пацієнтів з некурабельними пухлинами.

Поява нових стимуляторів мікробного походження дозволила значно зменшити побічні дії (це забезпечило їх широке застосування у педіатрії), прогнозувати вплив і збільшити тривалість імуностимулювального ефекту (до 3-6 міс. після припинення лікування і більше).

Нуклеїнат натрію – натрієва сіль дріжджової РНК. Стимулює неспецифічні метаболічні процеси в імуноцитах: синтез нуклеїнових кислот, білків, макроергічних сполук. За рахунок цього передусім стимулюються неспецифічні фактори резистентності (лізоцим, пропердин, інтерферони), дещо слабше – гуморальна ланка. Засіб широко застосовується при гострих і хронічних запальних процесах органів дихання, травлення та сечовиділення, особливо в педіатрії. Нуклеїнат натрію здатний посилювати вплив інших імуностимуляторів при комбінованому їх застосуванні.

Зимозан – полісахарид з оболонок дріжджових клітин з вираженим впливом на лейкопоез, еритропоез і Т-ланку імунної відповіді. Особливістю препарату є його здатність активувати розщеплення С3-компоненту комплементу на С3а – прозапальний фактор з протипухлинною активністю і С3b, який активує макрофаги. Зимозан ефективний в онкохворих, особливо на тлі панцитопенії, зумовленої хіміо- або променевою терапією.

Лентинан – полісахарид, виділений з їстивного гриба. Потужно стимулює протибактерійну, противірусну і протипаразитарну резистентність організму, впливаючи як на гуморальну, так і клітинну ланки імунної відповіді (активність Т-кілерів і К-клітин). Лентинан продовжує тривалість життя хворих з пухлинами, в тому числі некурабельними, і зменшує розміри пухлини. У нижчих дозах застосовується як адаптоген у геронтології і спортивній медицині.

Крестин – білок з міцелію грибів бластоміцетів. Препарат з вираженим стимулювальним впливом на функцію NK-клітин. Застосовується для лікування хворих на рак молочної залози, шийки матки, шлунка, легенів. Доведено лікувальний вплив при гострих лейкозах.

Бестанін – інгібітор амінопептидази В і лейцинамінопептидази грибкового походження. Унікальний стимулятор, який вибірково активує Т-хелпери. Бестанін ефективний при лікуванні меланоми, раку шкіри, стравоходу, шлунка і нелімфоїдних лейкозах. У таких хворих зменшується потреба в хіміо- і променевій терапії, збільшується тривалість життя. Проте виявлено погіршання перебігу хвороби при лімфолейкозах, особливо Т-клітинних.

Серед перспективних бактерійних імунопептидів слід назвати також мурабутид (неопірогенал). Цей засіб, стимулюючи  природні кілери і макрофаги, показав ефективність у лікуванні онкохворих і пацієнтів із гострою нелімфоцитарною лейкемією.

Біостим – очищений глікопротеїд з клебсієли, який підвищує опірність організму до збудників запальних процесів дихальних шляхів і ЛОР-органів. Підвищує протиінфекційну резистентність до лістерій, клебсієл, ешерихій, протеїв, псевдомонад, стафілококів, вірусів грипу і Коксакі. Переважно стимулюються гуморальні механізми та активність макрофагів, збільшується кількість гранулоцитарно-макрофагальних колоній у кістковому мозку. У клінічних дослідженнях підтверджена ефективність біостиму при хронічному і рецидивному бронхіті, пухлинах легенів, лімфомі Ходжкіна.

Бронхомунал – бактерійний імуностимулятор, що підвищує активність альвеолярних і перитонеальних макрофагів, синтез антитіл, передусім – на слизових оболонках. Застосовують при гострих і хронічних ЛОР-інфекціях і запальних захворюваннях дихальних шляхів, особливо при недостатній ефективності антибактерійних засобів. Ефективний для профілактики «низхідних» бактерійних уражень бронхів і легенів після гострих вірусних респіраторних захворювань. 

IRS 19 (ІРС 19) – новий імуностимулятор, який містить глікопротеїди 19 бактерій, які найчастіше бувають збудниками запальних процесів дихальних шляхів. Збільшує число імунокомпетентних клітин у слизовій оболонці (у першу чергу – антитілопродукуючих клітин), посилює активність макрофагів і утворення секреторних IgA. На слизовій оболонці утворюється своєрідна плівка з цих імуноглобулінів. Якщо швидка стимуляція макрофагів допомагає ліквідувати симптоми гострого запального процесу (чи загострення хронічного), то стимуляція антитілоутворення має переважно профілактичний вплив.

ІРС 19 застосовують при гострих, хронічних і рецидивних інфекціях дихальних шляхів, для профілактики перед- і післяопераційних інфекцій, респіраторних захворювань у зимовий період (особливо в дітей, пацієнтів із супутніми захворюваннями). За рахунок переважного впливу на механізми місцевого імунітету, препарат ефективний навіть на тлі короткочасного застосування глюкокортикоїдів, антибіотиків з імуносупресивним ефектом. ІРС 19 застосовують по 3-5 інгаляцій щодня у кожну ніздрю протягом першого тижня лікування, а далі – по 1 інгаляції протягом ще 2-4 тиж. З профілактичною метою засіб можна призначати по 1-2 інгаляції на добу протягом 2-4 тиж.

Дозування основних імуностимуляторів

мікробного походження

Назва препарату	Мікробіологічна основа	Дозування
Пірогенал	P. aeruginosa	Від 25-50 МПД у зростаючих дозах до 100-1000 МПД в/м через день протягом 1-2 міс.
Продигіозан	B. prodigiosum	Від 25 до 100 мкг у зростаючих дозах в/м 1-2 рази на тиждень протягом 3-7 днів. Доза для дітей – від 5 до 50 мкг на ін’єкцію
Гоновакцина	N. gonorheae	По 0,1-2,0 мл у зростаючих дозах в/м
Зимозан	Sacch. cerevisii	2 мл в/м 2-4 рази на тиждень, 5-15 ін’єкцій на курс. Доза для дітей – від 0,5 до 2 мл
БЦЖ	M. tuberculosis	По 5-10 доз на 4 ділянки тіла скарифікаційно (при анергії на туберкулін – на 1 ділянку). Повторно через 1 міс. при меланомах – по 5-10 доз під основу пухлини
Натрію нуклеїнат	Sacch. cerevisii	Порошок 0,25-1,0 г 3-4 рази на день протягом 10-20 днів або по 2-5 мл 2 % або 5 % р-ну. Для дітей до 1 року разова доза – 0,05-0,1 г, 2-5 років – 0,15-0,5 г, 5-10 років – 0,5-1,0 г
Бестатин	S. olivoreticuli	3-10 мг/кг протягом 10-30 днів перорально
Біостим	K. pneumoniae	По 2 таблетки на добу протягом 8 днів, перерва 3 тиж., далі – по 1 таблетці на добу протягом 8 днів (при потребі – повторити останній курс ще через 3 тиж.)
Бронхомунал	S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, K. pneumoniae, H. inflenzae, B. catarrhalis	1 капсулі на добу протягом 10-30 днів – при гострих процесах, 1 капс. на добу протягом перших 10 днів місяця – 3-5 міс
Імудон	L. acidophilus, Streptococci gr. A (S107, S170), D (S19, S226), H (S218), K. pneumoniae, S. aureus, Corynebacteria,  F. fusiformis, C. albicans	2-8 таблеток  на добу натще
Колоптен	K. pneumoniae 809, 811, 812, S. aureus 634, 636, 659, E. coi 1539, 418, 430, 492, P. vulgaris 1557, 1561, 1565	По 3 таблетки або 3 ампули для пиття натще протягом 3-10 днів
Рибомуніл	S. Pyogenes, K. pneumoniae, D. pneumoniae, H. inflenzae	3 табл. (або 1 порошок) на добу натще протягом перших 4 днів тижня – протягом 1 міс, в наступні 3-5 міс. – перші 4 дні кожного місяця

 

Рибомуніл – ефективний імуностимулювальний засіб, один з найбезпечніших імунотропних препаратів, перший бактерійний імуностимулятор 3-го покоління. Ця особливість сприяє частому застосуванню препарату в педіатричній практиці. Єдиний зафіксований побічний ефект - це гіперсалівація у небагатьох пацієнтів.

Стимулюючи фагоцитоз і антитілоутворення рибосомальними фракціями, рибомуніл сприяє тривалим повним ремісіям при хронічних ЛОР- і пульмонологічних запальних процесах. Бактерійні протеоглікани мають специфічний, вакциноподібний вплив на організм. Завдяки особливій технології синтезу і відсутності сенсибілізаційного впливу, препарат показаний для профілактики бактерійних і вірусних суперінфекцій у хворих на бронхіальну астму.

Рибомуніл та ІРС 19 посилюють ефективність вакцинації у нон-респондерів, наприклад проти грипу.    

В Україні створений препарат бластен – бактерійний імуностимулятор з Lactobacillus bulgaricus. У малих дозах він стимулює імунітет, у великих – пригнічує активність Т- і В-лімфоцитів.

Стимулятори та інгібітори синтезу лімфокінів