Основні принципи призначення імунотропної терапії. Імунореабілітація, імунопрофілактика.

Імунне запалення та інфекційні хвороби: імунодіагностика, прогноз розвитку хвороби. Роль імунної системи в рецидивуючому інфекційному процесі та маніфестації опортуністичних інфекцій.

Імунологічна регуляція – це комплекс етіотропних або патогенетичних заходів, спрямованих на регуляцію імунологічної реактивності організму, включаючи її інтенсивність і тривалість. Цей процес може здійснюватися медикаментозними (імунотерапія, імунопрофілактика) або немедикаментоз-ними засобами. Його метою є припинення патологічного процесу або зменшення активності шляхом впливу на імунологічну реактивність.

Залежно від характеру впливу імунорегуляція може бути специфічною або неспецифічною. Специфічна імунорегуляція спрямована на забезпечення несприйнятливості до конкретного виду збудника, речовини чи антигену, створення умов для їх специфічної елімінації.

Залежно від мети і результатів впливу імунорегуляція ділиться на імунотерапію та імунопрофілактику, які у свою чергу можуть бути активними, пасивними або адоптивними.

Активний вплив передбачає залучення природних механізмів імунної системи у відповідь на введення антигену, наприклад вакцини, анатоксину, – засоби опірності створюються самим організмом. При пасивному – пацієнт отримує готовий фактор захисту – гуморальний (сироватки, специфічні або загальні імуноглобуліни, комерційні препарати моноклонових антитіл) чи клітинний (клоновані і антигеностимульовані in vitro автолімфоцити). У випадку адоптивної терапії чи профілактики організм отримує не засоби боротьби, а лише речовини, які сприяють їх виробленню (лімфокіни, фактори росту та ін.).

Недостатню реакцію організму на антиген можна посилити шляхом імунопотенціювання – застосовуючи імунопотенціюючі середники.

Імунокорекція, або імуномодуляція – це активне втручання в роботу імунних механізмів з метою впливу на ланку системи, яка неадекватно реагує. Існує певна різниця між цими термінами, хоч дуже часто вони використовуються як синоніми. Під імунокорекцією найчастіше розуміють «виправлення» дефектної ланки чи механізму й утримання його роботи на адекватному, нормальному рівні. Імуномодуляція не обов’язково спрямована на відновлення роботи імунних механізмів – це може бути, наприклад, керована імуносупресія у реципієнтів органів.

Імуномодулювальний вплив може бути стимулювальним або супресивним, хоч межа між цими процесами теж досить умовна. Наприклад, препарати, які стимулюють Т-супресори, в цілому гальмують (супресують) імунну систему. Крім того, кожен імуностимулятор при зростанні дози проявляє імуносупресивні властивості, і навпаки – будь-який з імунодепресантів, застосований у достатньо малій кількості може стимулювати імунну систему.

Імуностимуляцією називають посилення реакції імунітету на антиген за допомогою медикаментозних чи немедикаментозних методів. Її використання доцільне при хронічних або рецидивних захворюваннях, які проявляються ураженням дихальних шляхів, ЛОР-органів, сечовивідної системи, шкіри та інших органів і супроводжуються зниженням імунологічної реактивності. Розробляються також методики імуностимулювальної терапії при онкологічних захворюваннях. Імуностимуляція може бути специфічною – спрямованою на один клон клітин, або неспецифічною, тобто посилювати імунний захист загалом.

Імуносупресія – це пригнічення або припинення реакції на антиген шляхом супресії або елімінації певного клону імунокомпетентних клітин (специфічна імуносупресія) або вплив на всю імунну систему (неспецифічна). Такого ж ефекту можна досягти також за допомогою стимулювального впливу на Т-супресори або інші супресорні механізми. Метод застосовується переважно при автоімунних, лімфопроліферативних і алергічних захворюваннях, а також у реципієнтів органів і тканин.

Імунадаптація – комплекс заходів, спрямованих на оптимізацію роботи імунних механізмів при впливі на організм екстремальних умов (фізико-хімічних, метеокліматичних, екологічних, психологічних).

Імунореабілітація – комплекс заходів, які сприяють підтримці роботи імунної системи на нормальному, збалансованому рівні після проведення імунотерапевтичних заходів, перенесених захворювань та ін.

Імунотропними засобами називаються такі синтетичні або природні речовини, які можуть змінювати силу, характер чи спрямованість імунної відповіді, впливаючи на клітинні або гуморальні фактори імунної системи. Але імунна система досить чутливо реагує на переважну більшість медикаментів при застосуванні їх у відповідних дозах (особливості імунотропного впливу деяких традиційних медикаментозних засобів подані у додатках). Тому на практиці під імунотропними засобами мають на увазі такі препарати, які мають виражений і прогнозований вплив на імунну відповідь й можуть бути використані для цілеспрямованої дії на імунну систему. Оскільки для її роботи характерна збалансованість і послідовність етапів реагування, то винятково важливим для імунотропних засобів є відповідність їх дії особливостям наявних імунологічних розладів.

Імунотропний ефект препарату залежать від початкового стану імунної системи, індивідуальних конституційних особливостей пацієнта, схеми призначення засобу.

Розроблені основні принципи призначення імунорегулятивних засобів:

·        використання імуотерапевтичних засобів обмежується лише випадками імунодефіцитів у хворих, тобто наявністю стійкої імунної недостатності;

·        у випадку транзиторних розладів чи атипій функціонування імунних механізмів найчастіше вдаються до засобів імуноадаптації чи імунореабілітації;

·        неприпустимо застосовувати імунотропні засоби без клініко-лабораторного підтвердження дисфункції роботи імунної системи, оцінки форми розладів. Недоцільно також їх призначати лише на підставі змін в імунограмі, особливо якщо ці зміни відповідають стадії та тяжкості запального процесу. Показанням є лише розходження клінічної та імунологічної динаміки;

·        для ефективної імунорегуляції необхідно визначати не лише форму, але й ступінь імунних розладів, клітин-мішеней, на які буде діяти препарат. Треба враховувати, що імунотропні засоби не впливають на незмінні, наприклад вроджені, зміни в імунній системі – у таких випадках доцільна замісна терапія;

·        при виборі препарату і схеми лікування бажано брати до уваги не лише вік і стать хворого, але й індивідуальні конституційні особливості;

·        як правило, імунотерапевтичні засоби призначають у комплексі зі загальноприйнятою етіотропною чи патогенетичною терапією, тоді як при імунопрофілактиці, -реабілітації чи -адаптації вони часто застосовуються самостійно;

·        для прогнозування сумарного ефекту необхідно враховувати можливий імунотропний вплив інших медикаментів, що призначаються одночасно;

·        застосування комбінованої імунотерапії (одночасно кількох імунотропних препаратів) доцільне тільки при неможливості досягнення бажаного ефекту за допомогою одного медикаменту. При цьому призначені препарати повинні бути представниками різних груп імунотропних засобів (глюкокортикоїд і цитостатик, ентеросорбент і бактерійні продукти). При цьому враховується також можливість потенціювання побічних ефектів;

·        особливості впливу імунотропних засобів на організм залежать не стільки від нозологічних форм патології, стільки від характеру імунних розладів і конституційних особливостей організму;

·        для досягнення оптимального впливу необхідно визначити особливість відповіді імунної системи на препарат in vitro, але часто на практиці виконати це досить тяжко. З іншого боку, результати таких прогнозів і отриманий ефект часто різняться між собою через неможливість відтворення впливу мікрооточення у тестах in vitro.

Обов’язково необхідно враховувати вплив інших (не імунотропних) медикаментів на показники лейкограми. Їх дія зумовлює транзиторні зміни показників, не пов’язані з патологічним процесом.

На сьогодні існує досить багато класифікацій імунотропних засобів. На практиці найчастіше застосовують їх поділ за походженням:

1. Препарати біологічного походження:

-         тимоміметики (препарати тимусу): тималін, тактивін, тимоптин, вілозен;

-         препарати кісткового мозку: мієлопід;

-         препарати селезінки: спленін;

-         імуноглобуліни, лейкоцитарний інтерферон;

-         рослинні адаптогени;

-         сорбенти рослинного та неорганічного походження.

2. Продукти генної інженерії:

-         рекомбінантні інтерферони;

-         рекомбінантні інтерлейкіни, колонієстимулювальні фактори і фактор некрозу пухлин;

-         моноклонові антитіла;

-         рекомбінантні вакцини.

3. Препарати мікробного походження:

-         вакцини з живих ослаблених або вбитих бактерій чи вірусів;

-         продукти бактерійного або грибкового походження:

а) лізати (бронховаксом, риновак);

б) ліпополісахариди (пірогенал, продигіозан);

в) екстракти (біостим, рибомуніл, бронхомунал, імудон);

г) дріжджові полісахариди (зимозан, нуклеїнат натрію);

д) грибкові полісахариди (крестин, бестатин).

4. Синтетичні препарати:

-         протипухлинні засоби (цитостатики, антиметаболіти, алкілюючі засоби);

-         глюкокортикоїди;

-         нестероїдні протизапальні і простагландини;

-         гепарини;

-         нуклеїнові кислоти та їх похідні (тилорон, ізопринозин);

-         вітаміни;

-         сорбенти (засоби еферентної терапії).

У деяких випадках доцільнішою є функціональна класифікація імунотропних засобів:

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

І. «Великі» імунодепресанти:

1)     цитостатики:

-      антиметаболіти (антагоністи пурину і фолієвої кислоти);

-      алкілюючі засоби;

-      антибіотики;

-      алкалоїди.

2)     антилімфоцитарна сироватка і глобулін;

3)     моноклонові антитіла;

4)     високоселективні цитостатики (циклоспорин А, такролімус, гусперимус).

ІІ. Глюкокортикоїди.

ІІІ. «Малі» імунодепресанти:

1)       похідні 4-амінохінліни (делагіл, плаквеніл);

2)       пеніциламін і препарати золота;

3)       гепарини та інгібітори ферментів;

4)       колхіцин;

5)       нестероїдні протизапальні засоби (у великих дозах).

IV. Немедикаментозні методи імуносупресивного впливу:

1)     хірургічне втручання (спленектомія, синовектомія);

2)     іонізуюче опромінення (тотальне, локальне, екстракорпоральне крові);

3)     методи, що зумовлюють розвиток цитопенії (дренаж грудного протоку, елімінація лімфоцитів сепараторами).

ІМУНОСТИМУЛЯТОРИ

А. Специфічні

І. Активні:

1)     вакцини (живі, вбиті, рекомбінантні);

2)     анатоксини.

ІІ. Пасивні:

1)     сироватки;

2)     імуноглобуліни;

3)     моноклонові антитіла.

Б) Неспецифічні

І. З переважним впливом на клітинну ланку: тимоміметики, левамізол, препарати селезінки.

ІІ. З переважним впливом на гуморальну ланку: препарати кісткового мозку, мікробного та грибкового походження.

ІІІ. З переважним впливом на синтез інтерферону: нуклеїнові кислоти, нестероїдні протизапальні.

IV. Препарати з комплексним впливом на імунну систему: рекомбінантні лімфокіни, ізопринозин.

імунодепресанти

Механізми дії імуносупресивних засобів і методи їх застосування

Імуносупресивні препарати різняться між собою не тільки за силою і вибірковістю дії, але і за особливістю розвитку ефекту:

І. До першої групи належать препарати, імуносупресивний вплив яких проявляється при їх призначенні перед антигенною стимуляцією або одночасно з нею. Це циклоспорин А, деякі алкілюючі засоби (мієлосан), глюкокортикоїди, прокарбазин. Спільними точками дії цих засобів є механізми розпізнавання і переробки антигену або передачі інформації. Ці засоби ефективні при трансплантації органів і тканин, для попередження реакцій «господар проти трансплантата» і «трансплантат проти господаря».

ІІ. Засоби, які проявляють імунодепресивний вплив при застосуванні через 1-2 дні після контакту з антигеном – це більшість алкілюючих засобів (хлорбутин), антиметаболіти, алкалоїди барвінку. Ці засоби гальмують проліферативну фазу імунної відповіді, а тому не діють при введенні їх до контакту з антигеном чи більше ніж через тиждень після нього.

ІІІ. Препарати, які ефективні як до, так і після антигенного навантаження – це циклофосфан, антилімфоцитарна сироватка, прокарбозин, похідні іприту, L-аспаргіназа. Таку ж дію має іонізуюче випромінювання. Засоби другої і третьої груп ефективні при автоімунних захворюваннях.

За вибірковістю впливу (здатністю до модулювального ефекту) імунодепресанти можна умовно розмістити у такому порядку:

·        цитостатики і антилімфоцитарна сироватка – засоби з найнижчою вибірковістю. Їх призначення – це «загальне покарання» усіх клонів імунокомпетентних клітин – як «винуватців» автоімунного процесу чи відторгнення трансплантованого органа, так і тих, що адекватно здійснюють протимікробний, -вірусний чи -пухлинний нагляд та ін.;

·        глюкокортикоїди і амінохіноліни характеризуються більшою спрямованістю впливу, а отже, меншою кількістю побічних ефектів;

·        нестероїдні протизапальні засоби – у великих дозах або при тривалому застосуванні діють лише на окремі етапи формування імунної відповіді – міграцію лімфоцитів та їх рецепторний апарат, фагоцитарну активність;

·        селективні імунодепресанти: гепарин та інгібітори протеаз – блокують активацію комплементу, пеніциламін – деполімеризує антитіла;

·        високоселективні імунодепресанти: моноклонові антитіла, які вибірково впливають на мішень за принципом «ключ-замок»; високоселективні цитостатики – циклосорин А, такролімус, гусперимус, сіролімус.

 

Відомі і можливі показання для призначення імунодепресантів

Органи і системи	Захворювання
Сполучна тканина	Ревматоїдний артрит, системний червоний вівчак, дерматоміозит, системна склеродермія, синдром Бехчета, синдром Шегрена
Очі	Симпатична офтальмія, факоанафілактичний ендофтальміт
Кров	Автоімунний гемолітичний синдром, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, автоімунна апластична анемія, автоімунна гранулоцитопенія, автоімунна панмієлопатія, автоімунна інгібіторна коагулопатія, хвороба холодової аглютинації
Ендокринна система	Підгострий тиреоїдит де Кервена, тиреоїдит Хашимото
Судини	Грануломатоз Вегенера, вузликовий панартериїт, скроневий артериїт, пурпура Шенляйн-Геноха
Шкіра	Пухирчатка, псоріаз, атопічний дерматит, екзема, ексфоліативний дерматит
Серце	Хронічний лімфоцитарний міокардит, ідіопатична гіпертрофія міокарда
Печінка	Автоімунний гепатит, первинний біліарний цироз печінки, дуже тяжкий і фулмінантний перебіг вірусних гепатитів
Легені	Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт, синдром Гудпасчера, есенціальний гемосидероз
Шлунок, кишечник	Неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, хронічний атрофічний гастрит
Нервова система	Розсіяний склероз, склерозуючий паненцефаліт, синдром Гієна-Барре
Нирки	Тяжкий перебіг гломерулонефриту, підгострий гломерулонефрит

 

Проте питання про доцільність призначення «великих» імунодепресантів терапії необхідно у кожному випадку вирішувати індивідуально. Ці засоби застосовуються за життєвими показаннями або тоді, коли вичерпані можливості інших методів впливу, а шанси на успіх перевищують негативні наслідки імуносупресії.

Перелічені у таблиці захворювання не вичерпують усіх можливих показань до призначення імунодепресантів, хоч досить чітко обмежують коло тих патологій, при яких ці препарати застосовуються найчастіше. Необхідними умовами такої терапії є нагляд лікаря та імунологічний моніторинг.

 

глюкокортикоїди

Найчастіше з метою імуносупресії у клінічній практиці застосовують глюкокортикоїди. Їх імуносупресивний і протизапальний вплив зумовлений такими ефектами:

1.     Пригнічення експресії генів:

-         прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, α-фактора некрозу пухлин, α-ІФН, гранулоцитарно-макрофагального колоніє-стимулювального фактора) і рецепторів до них;

-         металопротеаз (колагенази, стромедизину та ін.);

-         активатора плазміногену;

-         ендотеліну-1, який викликає вазоспазм;

-         циклооксигенази (ключового ферменту в утворенні лейкотрієнів);

-         синтетази оксиду азоту.

2.     Посилення експресії генів:

-         інгібітора активатора плазміногену;

-         протизапальних білків (ліпокортину);

-         нейтральних ендопептидаз;

-         рецепторів для цитокінів і гормонів, які гальмують запальний процес.

3.     Пригнічення експресії і функціональної активності рецепторів до Fc і С3 в мононуклеарних фагоцитах.

4.     Пригнічення транскрипції і посилення деградації генів ІЛ-2 і рецепторів до ІЛ-2.

5.     Пригнічення функціональної активності Т-лімфоцитів і гепариноцитів.

6.     Пригнічення експресії молекул MHC І і ІІ класів, які беруть участь у передачі та розпізнаванні антигенної інформації.

7.     Пригнічення експресії молекул адгезії (Е-селектину і міжклітинної молекули адгезії-1) на мембранах ендотеліальних клітин, стимульованих ІЛ-1. Це, у свою чергу, пригнічує міграцію лімфоцитів.

8.     Зниження чутливості організму до біологічно активних амінів (гістаміну, серотоніну), які модулюють перебіг імунних реакцій.

9.     Стабілізація мембран клітин, які виконують функцію депо біоамінів в організмі (мастоцити, базофіли).

Протизапальний ефект кортикостероїдної терапії.

Попри те, що період напіввиведення преднізолону складає 6 год, у більшості випадків немає потреби у його 3-4-разовому введенні протягом доби і підтримці постійної концентрації у плазмі крові. Більше того, недотримання циркадного ритму (одноразове введення глкокортикоїдів зранку) при частому введенні зумовлює швидке пригнічення наднирників і ослаблення протибактерійного захисту, але не посилює імуносупресивного впливу.

Цей парадокс пояснюється швидким відновленням функції нейтрофілів і лімфоцитів, активність яких повертається до нормальних параметрів вже через 24-36 год після введення глюкокортикоїдів. Тому навіть звичайна циркадна схема значно знижує ризик розвитку інфекційних ускладнень (це не стосується препаратів тривалої дії – дексаметазону, бетаметазону та ін.), а інтермітуюча схема (прийом через день) дозволяє взагалі їх уникнути. При цьому функція макрофагів залишається пригніченою протягом тривалого часу, що дозволяє блокувати імунне ушкодження тканин.

Доведено, що інтермітуючу терапію можна здійснювати, використовуючи не лише середні і помірно високі дози гормонів, але й високі. Введення преднізолону по 2 мг/кг маси тіла хворого через день у вигляді одноразової ранкової дози не поступається за ефективністю щоденному застосуванню дози 1 мг/кг навіть протягом 2 міс терапії як у дорослих, так і в дітей. Проте альтернуюча доза зумовила значно менше серйозних побічних реакцій.

Швидкий ефект високих доз стероїдів іноді підштовхує лікаря до швидкої їх відміни, що при автоімунних захворюваннях часто веде до рецидиву захворювання. Тому виправдана «тактика тривалого вичікування» на малих дозах: як тривалість терапії, так і сама доза в кожному випадку підбирається емпірично, залежно від тяжкості захворювання, стану наднирників і конституційних особливостей хворого.

Слід враховувати, що тривалий прийом глюкокортикоїдів зумовлює не лише розвиток численних метаболічних і гормональних розладів, але і стійкі зміни в імунній системі – зниження маси лімфоїдної тканини, зменшення синтезу Т- і В-лімфоцитів на тлі моноцитопенії і лейкопенії.

Опосередковуючи реакцію організму на стрес, синтезовані організмом глюкокортикоїди модулюють формулу периферичної крові залежно від сумарного стресового навантаження. При надмірному його рівні спостерігається картина «стероїдної» або «стресової» крові, яка утримується протягом тижня. Аналогічні зміни можуть з’явитися при прийомі екзогенних глюкокортикоїдів і тривати протягом 4-6 тиж.

Для стероїдної крові характерні:

1.     Нейтрофільний лейкоцитоз з наступною нормалізацією вмісту лейкоцитів, навіть при продовженні лікування.

2.     Анеозинофілія.

3.     Лімфоцитопенія з наступною стійкістю до продовження лікування навіть при нарощуванні дози.

4.     Нормалізація або сповільнення темпів наростання ШОЕ.

Характерно, що ці зміни практично співпадають з проявами початкового періоду гострого запального процесу, який також відображає реакцію організму на стрес – початок патологічного процесу. 

При недостатній ефективності середніх і високих доз глюкокортикоїдів застосовують так звану пульс-терапію, яка полягає у призначенні дуже високих доз гормонів кори наднирників протягом короткого часу. Найчастіше для пульс-терапії застосовується метилпреднізолон самостійно, або в комбінації з цитостатиками, плазмаферезом або гемосорбцією, що значно посилює ефективність лікування і відновлює чутливість організму до глюкокортикоїдів.

Метилпреднізолон вводиться внутрішньовенно по 1000-1200 мг 3 дні підряд або через день. Рідше застосовуються інші схеми (1400-1200-1000 мг, 2000-1500-1000 мг тощо). Дози 2500 і 3000 мг на добу застосовують вкрай рідко. Як правило, кращий ефект забезпечується комбінованим введенням 1000 мг метилпреднізолону і 1000 мг циклофосфану (за умови відсутності протипоказань).

За ефективністю пероральна пульс-терапія метил преднізолоном (солю-медрол) не уступає його внутрішньовенному введенню.   

Показаннями до пульс-терапії є:

·        системні захворювання сполучної тканини (активний і швидко прогресуючий перебіг, тяжкі ураження життєво важливих органів і систем, виражені імунні розлади, автоімунні кризи);

·        загроза відторгнення трансплантата;

·        розсіяний (множинний) склероз.

цитостатики

У випадку недостатньої ефективності глюкокортикоїдів у пригніченні активності процесу, неможливості застосування гормонів, стероїдорезистентності, а також при стероїдозалежному безперервно-рецидивному процесі показане призначення цитостатиків.

Обов’язковими умовами призначення цитостатиків також є:

·        достовірність діагнозу;

·        принципова зворотність патологічних змін;

·        врахування протипоказань до призначення цитостатиків, відсутність клінічно активної супутньої інфекції, цитопенії, функціональної недостатності нирок і печінки;

·        можливість якісного клініко-лабораторного контролю за хворими у процесі лікування.

Імуносупресивний вплив цитостатиків опосередковується такими механізмами:

·        пригніченням Т-хелперів;

·        пригніченням Т-цитотоксичних лімфоцитів;

·        пригніченням В-лімфоцитів;

·        гальмуванням клітинноопосередкованих медіаторів запалення;

·        зміною кількісного і якісного складу антитіл;

·        пригніченням фіброгенезу (відкладення позаклітинного матриксу).

Найчастіше використовуються алкілюючі препарати (циклофосфан і лейкеран/хлорбутин), антиметаболіти (азатіоприн) і селективний цитостатик сандімун (циклоспорин А).

Циклофосфамід і хлорбутин, перетворюючись у печінці в активні метаболіти, зв’язують нуклеїнові кислоти і порушують процес транскрипції інформації, необхідний для синтезу білків, і відповідно гальмують поділ клітин. Тривалість циркуляції препарату  в організмі продовжується при одночасному прийомі з алопуринолом. Він пригнічує імунну відповідь на нові антигени (опосередковану як Т-, так і В-лімфоцитами) але відповідь на запалення залишається нормальною. Таким чином алкілюючі сполуки блокують проліферацію фібробластів і розвиток фіброзу, проте найважливішим ефектом є імуносупресивний.

Циклофосфамід (циклофосфан) призначається по 2-2,5 мг/кг на добу до зниження вмісту лейкоцитів до 3-3,5 Г/л. Далі доза підбирається індивідуально. Протягом перших 10 днів прийому рівень лейкоцитів у периферичній крові контролюється через день. У швидко прогресуючих випадках і неефективності глюкокортикоїдів застосовують пульс-терапію циклофосфаном по 20 мг/кг з інтервалом у 3-4 тиж. Контроль рівня лейкоцитів і підбір дози, що не зумовлює різкої лейкопенії, дає можливість досягти вираженого клінічного успіху без серйозних побічних ефектів. Хлорбутин застосовують по 0,1-0,2 мг/кг на добу.

Азатіоприн – аналог пуринової основи гіпоксантину – блокує ферменти, необхідні для синтезу ДНК, і таким чином пригнічують імунну відповідь за рахунок припинення клітинного поділу. Добова доза препарату складає 1-3 мг/кг на добу.

Циклоспорин А (сандімун, неорал) – перший серед високоселективних імунодепресантів. Це циклічний поліпептид, який метаболізується печінкою. Він впливає на імунну систему, пригнічуючи  активність Т-хелперів на момент презентації антигенів, блокуючи продукцію ІЛ-2 і рецепторів до нього, проліферацію цитотоксичних клітин, їх функціональну активність. Препарат пригнічує ранні етапи активації Т-клітин, перемагаючи в конкуренції з антитілами за антиген CD3, гальмує синтез білків у лімфоцитах. Проте циклоспорин не впливає на антитільну відповідь, яка вже сформувалася. Призначається реципієнтам аллотрансплантатів, а також при автоімунних захворюваннях. При пересадці органів, як правило, препарат застосовують у дозі 40-50 мг/кг, при автоімунних захворюваннях (в тому числі, ураженнях шкіри з автоімунним компонентом) – по 2-6 мг/кг.

 Лефлуномід (арава) – найефективніший і найбезпечніший серед засобів базисної терапії ревматоїдного артриту. Препарат блокує синтез піримідину в Т-лімфоцитах, хемотаксис нейтрофілів у вогнище запалення і Т-клітинну активнацію моноцитів. Призначається по 100 мг/добу протягом 3 днів, надалі – по 10-20 мг/добу.

Мікофенолат (селсепт) – високоселективний імунодепресант. На відміну від циклоспорину, він не пригнічує продукцію ІЛ-2, а блокує передачу інформації про взаємодію ІЛ-2 і рецептора до нього на лімфоцитах. У результаті попереджується проліферація лімфоцитів і блокується відторгнення трансплантатів.

Мікофенолат переважно застосовується для продовження життя трансплантованих нирок. Доведена його ефективність також при пересадці печінки, серця, кісткового мозку, острівців підшлункової залози. При комбінованому призначенні мікофенолат посилює імуносупресивний ефект глюкокортикоїдів і циклоспорину. Препарат призначають по 1,0-1,5 г/добу. Якщо вміст нейтрофілів стає нижче 1,3 Г/л, добову дозу препарату зменшують і призначають колонієстимулювальні фактори.

На сьогодні найперспективнішим серед високоселективних цитостатиків є такролімус (програф). Цей засіб зупиняє транскрипцію генів ІЛ-2, 4, 5 в лімфоцитах (за рахунок блокування активності кальциневрину). У результаті цього різко зменшується лімфокін-активована цитотоксичність, інтенсивність реакцій гіперчутливості.

Препарат став засобом вибору при гострому і хронічному відторгненні печінки і нирок. Знижує ризик відторгнення на 40-50 % при трансплантації печінки і 30 % – нирок. Ще більше ефективність такролімусу проявлється при реакції «трансплантат проти господаря». Препарат призначають по 10-15 мг/кг на добу реципієнтам печінки, 20 мг – нирок. Ця доза рекомендована для біло- і жовтошкірого населення. Кавказоїдам дозу збільшують на 3-5 мг/кг/добу, чорношкірим – на 7-10 мг/кг на добу.

При атопічному дерматиті застосовують 0,1 % мазь такролімусу. У 60-70 % пацієнтів протягом 3 тиж. значно зменшується активність шкірних проявів процесу і досягається стійка ремісія.

Клінічну апробацію пройшов новий селективний імунодепресант – гусперимус.   

АМІНОХІНОЛІНИ

Два препарати цієї групи – делагіл і плаквеніл – спочатку використовувалися для лікування малярії. Імуносупресивні властивості у них були виявлені значно пізніше.

Хлорохін (делагіл, хінгамін, резорхін) – імуносупресивний засіб, який гальмує синтез нуклеїнових кислот (м’який цитостатичний ефект), проліферацію лімфоцитів та їх цитокінову активність (імуносупресивний і протизапальний ефекти). Гідроксихлорохін (плаквеніл) забезпечує подібні ефекти, проте краще переноситься. Препарати гальмують синтез простагландинів, стабілізують лізосомальні та клітинні мембрани, пригнічують фагоцитоз і хемотаксис лейкоцитів. За рахунок цих механізмів амінохіноліни гальмують автоімунний процес. При системному червоному вовчаку препарати мають фотопротективний ефект.

Основними показаннями для застосування є:

·        системні захворювання сполучної тканини (при мінімальній активності можуть призначатися самостійно, в інших випадках – комбінуються з глюкокортикоїдами, нестероїдними протизапальними засобами тощо);

·        хвороба Бехчета, синдроми Шегрена, Рейтера, інші рецидивні імунозапальні процеси.

Лікувальний вплив амінохінолінів проявляється лише через 3-6 тиж. приймання, а максимальний ефект – лише через 6 міс.  

СУЛЬФАНІЛАМІДИ І 5-АМІНОСАЛІЦИЛАТИ

Сульфасалазин (салазопіридин, салазосульфапіридин) і салазопіридазин (салазодин) – сульфаніламіди, які проявляють виражений протимікробний вплив. Препарати мають імуносупресивний і хондропротективний ефекти, проте часто зумовлюють псевдоалергічні реакції. Стійкий ефект проявляється тільки після 3-4 міс безперервного прийому.

Основними показаннями для застосування сульфаніламідів є:

·        ревматоїдний артрит;

·        хвороба Крона;

·        неспецифічний виразковий коліт.

При поєднанні сульфасалазину (по 0,5 г 4 рази на день) і азатіоприну (по 50 мг 2-3 рази в день) проявляється взаємне потенціювання імуносупресивного впливу.

Останнім часом сульфаніламіди поступилися у клінічній практиці похідним 5-аміносаліцилової кислоти, для яких характерна значно менша кількість побічних ефектів. Найпоширенішим серед них є месалазин або месаламін (салофальк, пентаза, роваза, азакол) – активний метаболіт сульфасалазину. Месалазин не зумовлює дисбактеріозу, подразнення слизової оболонки, має значно менше побічних ефектів.

Крім імуносупресивного впливу (пригнічення функції цитотоксичних Т-лімфоцитів, синтезу ІЛ-2), препарату властива протизапальна активність. Це, значною мірою опосередковано блокуванням синтезу лейкотрієнів, у першу чергу – LTB4. Месалазин призначають по 0,25-0,5 г тричі на добу (або у свічках чи клізмах) протягом 8-16 тиж.

 

ГЕПАРИН, Фракціоновані гепарини ТА ІНГІБІТОРИ ПРОТЕОЛІЗУ

Всі ці препарати мають антикомплементарний вплив, що застосовується для блокування імунопатологічних процесів, при яких ураження тканин відбувається за участю комплементу:

·        гострі та хронічні гломерулонефрити;

·        системні захворювання сполучної тканини, у тому числі системний червоний вовчак;

·        алергічний міокардит;

·        ревматизм, за умови низької активності процесу;

·        деякі алергічні процеси, передусім – ідіопатичні кропив’янки;

·        автоімунна гемолітична анемія, автоімунна гранулоцитопенія тощо.

Гепарини потенціюють протизапальний та імуносупресивний вплив глюкокортикоїдів і цитостатиків, що застосовується також у реципієнтів органів у післятрансплантаційному періоді. Виявлено також здатність гепаринів блокувати активність гістаміну, а також попереджувати фіксацію імунних комплексів до клітин-мішеней (еритроцитів, мастоцитів, ендотеліоцитів), що запобігає розвитку алергічних та імунокомплексних процесів (застосовуються переважно фракціоновані гепарини).

Загалом, застосування фракціонованих гепаринів (дальтепарин, еноксипарин, надропарин) значно безпечніше порівняно із «звичайним»,  нефракціонованим. Ці препарати практично не зумовлюють розвиток сенсибілізації і кровотеч, потребують лише 1-2 введень на добу, мають вищий коефіцієнт біодоступності.

Відмінності фракціонованих гепаринів

від нефракціонованих

 

Значно слабші антикомплементарні властивості в інгібіторів протеолізу. Проте білкові препарати тваринного походження з цією метою застосовуються рідко через високий ризик алергічних реакцій. Частіше призначають синтетичні засоби – амінокапронову чи транексамову (екзацил) кислоти. Останній препарат зручніший для клінічної практики через наявність таблетованої форми (призначають по 0,5-1 г 2-4 рази на день).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПП)

Крім основних, широковідомих ефектів (протизапальний, знеболювальний, жарознижувальний), ці засоби мають здатність впливати на роботу імунних механізмів. Їх дія опосередковується через блокування синтезу простагландинів, лейкотрієнів, кінінів та повільно реагуючої субстанції анафіліксії. Крім того, практично всі НПП у різній мірі стимулюють синтез ендогенного інтерферону – ця властивість пропорційна протизапальній активності препаратів. У малих дозах стимулюють продукцію ІЛ-2 і антитіл, а у великих дозах – гальмують ці процеси. Описана також здатність цього класу препаратів посилювати активність NK-клітин і лімфокін-активовану активність моноцитів периферичної крові, причому ці ефекти теж пригнічуються великими дозами НПП.

У дітей лише імуносупресивний ефект мають лише субтоксичні і токсичні дози НПП. В осіб похилого і старечого віку невисокі дози цих препаратів проявляють слабкий імуностимулювальний вплив, але частіше – пригнічують імунну відповідь.

Основні показання для призначення НПП з метою імуностимуляції:

·        профілактика і лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій, включаючи грип;

·        синдром хронічної втоми;

·        гострі гепатити В і С (крім холестатичних форм)

Вивчається можливість тривалого застосування НПП в дуже малих дозах для профілактики пухлин в осіб з групи ризику, а також ефективність в комплексній терапії злоякісних новоутворів.

Показаннями для імуносупресивного впливу НПП є:

·        системні захворювання сполучної тканини;

·        гломерулонефрити.

Застосування НПП у високих дозах пов’язане із значним ризиком виразкування слизової оболонки шлунка. Щоб уникнути цього, перевагу надають селективним інгібіторам циклоксигенази-2 або поєднують протизапальний засіб з мізопростолом (цитотек) – синтетичним простагландином Е1. Завдяки стимулювальному впливу простагландинів класу Е на Т-супресори, посилюється імуносупресорний вплив НПП. А цитопротективний вплив простагландину Е1 на слизову оболонку шлунка різко зменшує ульцерогенний ефект НПП. Серед найпоширеніших протизапальних препаратів можна виділити неселективні інгібітори циклоксигеназ-1 і 2:

1.     Саліцилати – ацетилсаліцилова кислота, лізинмоноацетилсаліцилат,  дифлунісал.

2.     Похідні фенілоцтової кислоти – диклофенак.

3.     Похідні індолоцтової кислоти – індометацин, етодолак, суліндак.

4.     Оксиками – піроксикам, теноксикам.

5.     Похідні пропіонової кислоти – ібупрофен, напроксен, фенопрофен, флурбіпрофен, кетопрофен, беноксапрофен, тіапрофенова кислота.

6.     Алканони – набуметон.

Селективні інгібітори циклоксигенази-2:

1.     Оксиками – мелоксикам (моваліс, мобік).

2.     Сульфонаніліди – німесулід (месулід).

Вживання цих селективних НПП всередину безпечніше для слизових оболонок і може здійснюватися незалежно від їди.

 інші МЕДИКАМЕНТОЗНІ імунодепресанти

D-пеніциламін – препарат з імунодепресивними і антипроліферативними  (щодо лімфоцитів) властивостями. Застосовується для проведення базисної терапії при системних захворюваннях з переважним ураженням суглобів – ревматоїдному артриті, системній склеродермії, рідше – при псоріатичному артриті. Препарат призначають по 0,25-1,5 г/добу протягом тривалого часу. Необхідно враховувати, що в осіб, генетично схильних до автоімунних захворювань (HLA-B28, B35, DR4), пеніциламін може індукувати синтез автоантитіл до ядер і м’язової тканини, розвиток дерматоміозиту, пемфігусу тощо.

Препарати золота (кризанол, ауросан, ауранофін) ефективно пригнічують функцію лейкоцитів, їх хемотаксис, звільнення лізосомальних ферментів і гістаміну. При цьому стабілізуються лізосомальні ферменти не лише в нейтрофілах, але і в інших тканинах (синовіальні оболонки). Тривалість ранкової скованості і біль в суглобах суттєво зменшуються лише через 4-6 міс застосування. За цей час досить часто проявляються небезпечні побічні ефекти препаратів золота – ураження нирок, слизово-шкірний кандидоз, різке зниження вмісту імуноглобулінів, апластична анемія і тромбоцитопенія. Це значно обмежує можливість широкого застосування даної групи медикаментів у клінічній практиці.

СЕРОЛОГІЧНІ ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Препарати цієї групи застосовують рідко, що пов’язано з великою кількістю небажаних ефектів. Показаннями для їх призначення є неефективність інших методів імуносупресії при:

·        загрозі кризу відторгнення після трансплантації (або реакції «трансплантат проти господаря» – після мієлотрансплантації);

·        рефрактерних варіантах перебігу системних захворюваннях сполучної тканини;

·        хронічних захворюваннях (гепатит, гломерулонефрит) з вираженим автоімунним компонентом;

·        швидко прогресуючих варіантах розсіяного (множинного) склерозу;

·        гострих вірусних гепатитах (B, C, D) – при загрозі гострого гепатонекрозу.

Антилімфоцитарну сироватку отримують з крові тварин, імунізованих лімфоцитами людини. Застосовують по 5-10 мг/кг внутрішньом’язово або дуже повільно внутрішньовенно щоденно до досягнення клініко-імунологічного ефекту. При потребі застосування препарату продовжують 1-3 рази на тиждень протягом 1-3 міс. Проте тривале застосування може спричинити спустошення і атрофію лімфоїдних органів. Низькі дози сироватки (0,5-1 мг/кг) зумовлюють імуностимулювальний вплив. Завдяки вираженим імуносупресивним властивостям, прояви сироваткової хвороби і сенсибілізація трапляються рідко.

Зараз у клінічній практиці застосовують переважно більш очищений препарат – антилімфоцитарний імуноглобулін. Забезпечуючи супресію клітинної ланки імунної відповіді та неушкодженість гуморальної, він рідко зумовлює розвиток бактерійних ускладнень і ураження кісткового мозку. 

Антитимоцитарний глобулін – засіб, що пригнічує активність NK-клітин на 95 %. Це використовується у випадку пригнічення гемопоезу, зумовленого цитотоксичними лімфоцитами. Ефективність глобуліну при апластичній анемії зростає при поєднаному застосуванні з циклоспорином А.

Моноклонові антитіла (МКАТ). На МКАТ, синтезовані ще у 70-их роках, покладали значні сподівання щодо клінічного застосування. Проте майже протягом 5 років єдиним зареєстрованим препаратом МКАТ був дигібінд – Fab-фрагменти антитіл до дигоксину. Препарат до цього часу є засобом вибору при дигіталісній інтоксикації, яка, як відомо, досить часто виявляється у хворих з гострою і хронічною серцевою недостатністю. Кожні 40 мг препарату (вміст 1 флакона) зв’язують 0,6 мг дигоксину або дигітоксину.

Побічні ефекти дигібінду типові для МКАТ, хоч і виявляються лише у 0,8 % пацієнтів, – гарячка, пронос, нудота, розлади судинного тонусу, вкрай рідко – анафілактоїдні реакції.

Пізніше з’явилися препарати антигемофільних МКАТ (моноклат, моноклоновий антигемофільний фактор), які випускаються у флаконах по 200-1700 ОД. 1 ОД відповідає антигемофільній активності 1 мл плазми крові.  

Муромонаб-CD3 (ортоклон) – моноклонові антитіла, спрямовані проти Т-лімфоцитів. Препарат застосовують при загрозі відторгнення трансплантованих серця, нирки чи печінки, особливо в разі неефективності глюкокортикостероїдів. Препарат застосовують по 5 мг/добу (1 ампула) внутрішньовенно болюсно протягом 10-14 днів.

Перші 2-3 ін’єкції препарату можуть провокувати розвиток синдрому звільнення цитокінів. Вже після першого введення з’являється висока гарячка з ознобленням, тремором, болем голови, різкою слабкістю. Ці явища тривають протягом декількох годин і у більшості випадків самостійно минають. Значно рідше трапляється зниження артеріального тиску і функції нирок. Для попередження синдрому за 2-4 год до препарату вводять 8 мг/кг метилпреднізолону.

Ще у 1980 р. в Інституті раку Dana-Farber були синтезовані анти-BI МКAT, спрямовані проти антигену AD-CD20 – поверхневого клітинного протеїну, який виявляють майже в 90 % випадків В-клітинних лімфом і відсутній на нормальних В-клітинах. Застосування цих МКАТ забезпечує у 50 % хворих на В-лімфолейкоз ремісію тривалістю 3,5-8 років. Збільшення доз анти-СД20 МКАТ до максимальних забезпечило регрес симптоматики лейкозу в 80-85 % хворих. Використання анти-СД20 МКАТ, мічених радіоактивним йодом, зумовлювало тривалу ремісію у 70 % хіміорезистентних хворих. Проте у клініці цей препарат (іммурет) почали застосовувати лише у середині 90-их років.

МКАТ до фактора некрозу пухлин (TNF) - ремікейд - на сьогодні є одним з найефективніших базисних препаратів для лікуванні ревматоїдного артриту. Позитивний клінічний ефект при його застосуванні часто з’являється вже через 1-2 тижні, а через 4-8 тижнів у 70 % досягається ремісія, вдається зменшити дози цитостатиків.

 

Протизапальний ефект анти-ФНП-α при лікуванні

ревматоїдного артриту.

На сьогодні розроблені препарати МКАТ для лікування цитомегаловірусної інфекції (центовір), меланоми, деяких форм лейкозів, гормонопродукуючих гінекологічних пухлин.

Інший напрямок імуносупресивної терапії – це використання розчинних рекомбінантних рецепторів до прозапальних цитокінів. Так, етанерцепт – рецептор до ФНП з фіксованим до нього Fc-фрагментом IgG1 знайшов практичне застосування.

імуностимулятори

Імунотропні препарати центральної регуляції Імунітету

Ці засоби часто ще називають «гормонами» імунної системи. Донедавна застосовувались майже виключно препарати природного походження, проте на сьогодні є чимало синтетичних середників. Вони мають спільні властивості:

·        вплив на імунну систему, аналогічний впливу  центральних органів імунітету;

·        частий вплив на ендокринну і нервову системи, кровотворення;

·        глибокий, виражений, а часом незворотний ефект – тому їх часто ще називають «гормонами» імунної системи;

·        велика ймовірність «парадоксальних» ефектів – пригнічення імунної відповіді за наявності вираженої інтоксикації чи недостатності функції паренхіматозних органів, при передозуванні, повторних курсів чи різкої відміни в осіб похилого віку.

 

А. Тимоміметики

Традиційно вважається, що тимоміметики (гомони тимусу) переважно впливають на клітинну ланку імунної відповіді, забезпечуючи дозрівання тимусозалежних лімфоцитів. Проте Т-лімфоцити впливають на активність макрофагів і NK-клітин – тобто на них також поширюється дія тимічних препаратів. Крім того, Т-хелпери 1-го типу, які утворюються у процесі диференціювання, стимулюють антитілоутворення.

Одним з перших тимоміметиків був тимозин (тимозин α-1) – екстракт телячого тимусу. У клініці тимозин застосовується при імунодефіцитних станах з переважним ураженням клітинної ланки, комплексній терапії хронічних гепатитів В і С, передчасному старінні. Преперат ефективний також як ад’ювант при вакцинації нон-респондерів старшого і похилого віку.

Тимопоетин – олігопептид, який також впливає на роботу нервової системи. Він стимулює диференціювання протимоцитів до тимоцитів і пізнє диференціювання В-лімфоцитів. Комплекс, який містить сироватковий тимічний фактор і цинк – тимулін (цинковмісний олігопептид, що отримують з тимусу і сироватки свиней або синтезують), а також тимостимулін (неочищений екстракт тимусу телят) досить широко застосовуються в європейських клініках при пухлинах, особливо після хіміотерапії, а також при інфекційних процесах у пацієнтів із скомпрометованою імунною системою. Добре зарекомендували себе за кордоном також імуностим (екстракт бичачого тимусу), тимактид (препарат з переважно кислих фракцій тимусу ссавців). Останнім часом все частіше почали застосовувати синтетичні аналоги природних екстрактів тимусу – вони забезпечують більш специфічне досягнення бажаного ефекту з меншими побічними впливами, відрізняються стабільністю, постійним прогнозованим впливом. Серед найвідоміших – тимопептини 3, 4 і 5 (фрагменти тимопоетину ІІ, які містять відповідно 3, 4 і 5 амінокислотних залишків), а також тимогексин та імунофан, які містять по 6 залишків (гексапептиди). Однією з вагомих переваг синтетичних препаратів є їх здатність відновлювати недостатню функцію Т-супресорів, що дозволяє застосовувати їх навіть при автоімунних процесах.

Серед препаратів тимусу, які застосовуються в Україні, передусім слід назвати тималін, Т-активін (тактивін), тимоген, тимоптин, вілозен, тимозин альфа (тимальфазин).

Групи захворювань, при яких клінічно підтверджена ефективність тимоміметиків:

1.     Гострі та хронічні запальні процеси, які супроводжуються вираженим пригніченням клітинної ланки імунної відповіді (пневмонії у наркоманів, в осіб похилого віку; затяжний перебіг вірусних гепатитів, хронічний гематогенний і посттравматичний остеомієліт, рецидивні дерматомікози).

2.     Ранова інфекція в хірургії, гінекології у пацієнтів з імунодефіцитами, особливо похилого і старечого віку; попередження гнійно-запальних ускладнень у післяопераційному періоді у хворих з груп ризику. Виявлено підвищення антибіотикочутливості стафілококів при застосуванні тимометиків.

3.     Первинні імунодефіцити (синдроми Ди-Джорджі, атаксії-телеангіектазії).

4.     Системні захворювання сполучної тканини і автоімунні захворювання (ревматизм, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз).

5.     Онкологічні захворювання, особливо після оперативного втручання, променевої терапії.

6.     Передчасне старіння, у тому числі – імунної системи (а також – акцидентальна інволюція тимусу).

7.     Гостра транзиторна тимічна недостатність, зумовлена інтоксикацією, травмою, гострим стресом будь-якого походження (фізичного, емоційного, інфекційного, токсичного [застосовуються після ефективної детоксикації]).

Є дані про ефективність тимоміметиків при неглибоких вроджених імунодефіцитах з переважним ураженням клітинної ланки. При більшості алергічних захворювань (атопічна форма бронхіальної астми, нейродерміт, екзема) ці засоби не рекомендуються або протипоказані, так як і при запальних процесах на тлі збереженої чи підвищеної реактивності. Проте є дані про ефективність місцевого застосування вілозену для неспецифічної гіосенсибілізації у хворих з алергічним ринітом і кон’юнктивітом.

Б. Засоби кістковомозкового походження

Характеризуються вираженим впливом на нервову систему (знеболювальний, протистресовий). Єдиним зареєстрованим препаратом є мієлопід. Він стимулює синтез імуноглобулінів, особливо при дефіциті чи функціональній недостатності плазматичних (антитілопродукуючих) клітин, опосередковано посилює активність Т-кілерів і макрофагів. Застосовується при гострих бактерійних інфекціях різної локалізації та етіології, для попередження загальних і місцевих інфекційних ускладнень після хірургічних втручань, травм, опіків, відморожень. Препарат ефективний також для профілактики і лікування ускладнень при гемобластозах.

 

Орієнтувальні схеми застосування препаратів

центральної регуляції імунітету (за Б. Пухликом, 1996)

Препарат	Спосіб введення	Схема для дорослих	Добова доза для дітей
Тималін     Тактивін     Тимоген   Вілозен  Тимоптин Імунофан	Внутрішньом’я-зово (після 16.00) Підшкірно (після 16.00)  Внутрішньом’я-зово (після 16.00) Місцево (в ніс, в горло, в очі) Місцево (в ніс, інгаляції) Підшкірно  Внутрішньом’я-зово	По 5-20 мг 1 раз на добу протягом 3-10 днів   0,1 % -1 мл (1 мг) 1 раз на добу протягом 5 днів, або по днях: 1-2-3-5-7 0,01 % – 1 мл (0,1 мг) 1 раз на добу протягом 5 днів   До 1 мл на добу   По 20 мг на добу протягом 2-3 тиж. По 0,1 мг 1 раз в 4-6 днів, сумарна доза – 0,4-0,8 мг 0,005 % – 1 мл через день 3 рази	До 1 року – 1 мг, 1-3 роки – 1-2 мг   50 мкг     50 мкг     50 мкг   після 7 років – 10 мг на добу             –             –
Спленін	Внутрішньом’я-зово	По 2 мл щоденно протягом 10-20 днів	–
Мієлопід	Підшкірно	По 3-6 мг щоденно протягом 3-5 днів (можна через день)	–

Принциповою особливістю мієлопіду є виражена ефективність навіть через декілька днів від початку інфекційного захворювання (тобто у продуктивній фазі імунної відповіді). Це забезпечує значний терапевтичний вплив при хронічних і в’ялих інфекціях – хронічні бронхіти, остеомієліт, ендокардит.

Під назвою В-стимулін дуже широко використовується у ветеринарії для профілактики і лікування бактерійних і вірусних захворювань, а також стресів – при транспортуванні худоби.

В. Засоби селезінкового походження

Першим імуностимулятором, виділеним із селезінки ще в 1945р., був спленін. Спочатку використовувався для паліативного лікування неоперабельних онкологічних хворих і захворюваннях печінки різної етіології. Імунотропні властивості виявлені значно пізніше. Препарат передусім впливає на клітинну ланку імунітету, стимулюючи  активність Т-лімфоцитів, відновлюючи їх чутливість до глюкокортикоїдів при бронхіальній астмі. Спленін також попереджує дегрануляцію базофілів і звільнення медіаторів алергії (гістаміну, серотоніну тощо). Застосовується при бронхіальній астмі, алергічних захворюваннях, в онкологічній практиці. Імунологічними показаннями є стани з переважним ураженням клітинної ланки.

Спленопентин – це синтетичний препарат, який складається з 5 амінокислотних залишків спленіну, але значною мірою повторює його біологічні ефекти. Особливостями медикаменту є здатність стимулювати вироблення антитіл і γ-ІФН.

Імуностимулювальні препарати периферичної регуляції імунітету. Синтетичні аналоги людських лімфокінів

Цитокіни як низькомолекулярні медіатори регулюють фізіологічні процеси в організмі на клітинному рівні. Ті цитокіни, які впливають на силу і тривалість реакцій імунної відповіді, називаються лімфокінами. На відміну від ендокринних (системних) факторів, вони діють як пара- або автокринні чинники (тільки місцево – на рівні окремих груп клітин). Лімфокіни утворюють мережу, діючи як синергісти чи антагоністи, стимулюючи  або пригнічуючи  синтез один одного.

1. Інтерферони

Фармацевтичні фірми світу виробляють аналоги усіх трьох основних типів природних ІФН, які, загалом, дублюють ефекти природних аналогів (противірусний, протипухлинний, імуномодулювальний). Природний (лейкоцитарний) інтерферон у клініці застосовується досить рідко через значні труднощі із синтезом і недостатній ступінь очистки.

Показання до застосування α-ІФН:

·        гострі і хронічні вірусні захворювання – як етіотропний (гепатити В, С і D, герпетичні інфекції, респіраторні вірусні інфекції) або переважно  патогенетичний (ВІЛ-інфекція) засіб;

·        злоякісні новоутвори (меланома, остеосаркома, рак молочної залози, гліоми);

·        гемобластози (гострі лейкози, мієломи, лімфоми);

·        доброякісні новоутвори (папіломи, бородавки);

·        респіраторні вірусні інфекції (здебільшого з метою профілактики).

Середньотерапевтичні дози – 2-6 млн МО підшкірно (або в locus morbi – на шкіру, слизові, в сечовий міхур, обколювання герпетичних бляшок тощо) через день або тричі на тиждень. Дози, нижчі за 1 млн МО, часто недостатньо ефективні, а понад 9 млн МО – значно збільшують ризик розвитку серйозних ускладнень, інтенсивність синтезу антитіл до ІФН, а часто – і пригнічують імунну відповідь.

Серед α-ІФН окремо варто згадати про лейкінферон – комплекс цитокінів, які продукуються лейкоцитами донорської крові під впливом непатогенних вірусів. Крім суміші природних α-ІФН, препарат містить ІЛ-1 і фактор некрозу пухлин. Має виражений стимулювальний вплив на активність NK-клітин і гуморальні фактори імунітету.

β-ІФН свого часу отримували з культур фібробластів, а тому його часто називають фібробластним. Він не тільки стимулює активність природних кілерів і фагоцитоз, цитотоксичність макрофагів. Препарати β-ІФН мають здатність пригнічувати синтез колагену у фібробластах, що часто використовують для лікування ряду автоімунних захворювань, зокрема розсіяного склерозу.

Інший напрямок застосування – паліативне лікування кісткових метастазів злоякісних пухлин (молочної залози, простати, легенів). Мета лікування – забезпечення рекальцифікації ураженої ділянки кістки і усунення болю. В ділянку остеолізу вводиться 250-500 тис. МО β-ІФН тричі на тиждень.

 ОСНОВНІ КОМЕРЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ ІНТЕРФЕРОНІВ

Тип інтерферону	Підклас	Комерційна назва	Виробник,  країна
Α-інтерферони	Α-2а	Роферон	La Rochе, Швейарія
		Альферон	Biogen, США
		Реаферон	Росія
		Віферон	Росія
	Α-2b	Інтрон	Shering, США
		Реальдирон	Biotechna, Литва
	Α-2c	Берофор	Boehringer, Австрія
	Α-2	Лаферон	Україна
	Α	Егіферон	Egis, Угорщина
		Віллферон	Wellcome, Англія
	+ інші лімфокіни	Лейкінферон	Росія
β-інтерферони	β	Ферон	Toray, Японія
	β-1а	Авонекс	Biogen, США
	β-1b	Бетасерон	Triton, США
γ-інтерферони	γ	Імунерон	Biogen, США
		Актімун	Genentech, США, Канада

 

Спектр клінічного застосування основних закордонних препаратів ІФН (за Ф. Єршовим, 1996)

Нозологічна форма

Рекомендовані препарати

Герпетичні ураження рогівки, губ і статевих органів Бородавки звичайні Бородавки геніталій Бородавки плоскі ювенільні Папіломатоз гортані Оперізувальний герпес Гострі гепатити В, C i D Хронічні гепатити В, C i D Вірусна пневмонія Волохатоклітинний лейкоз   Есенціальна тромбоцитопенія і     вторинний тромбоцитоз Хронічна гранулоцитарна лейкемія в акселеративній фазі Неходжкинські лімфоми Хронічний лімфолейкоз Хронічний мієлолейкоз Множинна мієлома Прелейкемії Дисеміновані форми раку Злоякісні пухлини мозку Меланома та інші злоякісні пухлини шкіри Нирково-клітинна карцинома Рак молочної залози Рак сечового міхура Саркома Капоші

Егіферон, берофор   Егіферон, берофор Егіферон, берофор, ферон Егіферон, ферон Берофор Егіферон, берофор Егіферон, берофор, роферон, інтрон Егіферон, берофор, роферон, інтрон Ферон Егіферон, берофор, роферон, інтрон     Егіферон, берофор   Егіферон Берофор Вілферон, берофор Берофор Берофор, інтрон Берофор Вілферон Ферон   Берофор, ферон, роферон Берофор, ферон Ферон Берофор Берофор, роферон, інтрон

 

γ-ІФН (імунний) є значно сильнішим імуномодулятором, порівняно з α- і β-ІФН. Основний ефект цього лімфокіну – імунорегуляторний (пришвидшення розпізнавання антигенів, їх презентації, посилення функції Т- і В-лімфоцитів, фагоцитозу). Показання для застосування:

·        автоімунні захворювання (ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія);

·        вірусні інфекції (як правило, γ-ІФН у цих випадках менш ефективний за інші ІФН). Значно ефективнішим є застосування γ-ІФН як ад’юванта для посилення імуногенності вакцин в осіб з імунодефіцитами.

Препарати γ-ІФН призначаються по 0,05-0,1 мг на добу 1 раз на тиждень протягом тривалого часу (від 1 міс. до 2 років).

Таким чином, для α-ІФН властивий максимальний противірусний вплив, для γ-ІФН – імунорегуляторний. Ці особливості необхідно враховувати для досягнення оптимального ефекту.