Часть 5. Патогенез

В норме практически вся тканевая медь находится в простетических группах медьсодержащих ферментов, таких как цитохромоксидаза, тирозиназа, супероксиддисмутаза и церулоплазмин. Свободной (не связанной с белком) меди в норме мало или совсем нет. При болезни Вильсона в организме количество меди больше, чем способно связаться специфическими медьсодержащими белками. Она столь же токсична, как и находящиеся в избытке железо, цинк, ртуть или свинец. Токсичность этих катионов в большей степени объясняется, их патологическим связыванием белками, в норме не содержащими металлов.

В основе патогенеза гепатолентикулярной дегенерации лежат следующие механизмы:

Мутация медной АТФ-азы Р –типа с последующим нарушение выведения из печени фракции меди с желчью, так называемой регуляторной меди, поддерживающей в физиологических условиях отрицательный баланс меди в организме;
Вторично обусловленное снижение скорости включения меди в церулоплазмин, обладающий транспортной функцией
Постепенное токсическое депонирование и поражение органов-мишеней (печень-почки-мозг).

Присоединение энцефалопатии смешенного типа - гепатогенная энцефалопатия + специфическое поражение подкорковых структур имеющих высокую афинность к ионам меди.

Участки отложения меди видны на снимках компьютерной и магнито-резонансной томографии

В мозге избыток меди определяют постоянно. Некрозу нейронов с образованием полостей может предшествовать появление клеток Опальского или Альцгеймера II типа, однако они неспецифичны для болезни Вильсона.

Развитие аутоиммунных реакций с появлением повышенных титров аутоантител (а-АТ) к нейроспецифическим белкам, с последующей аутоиммунной агрессией и прорывом ГЭБ.
В патогенезе этой болезни ведущую роль играет нарушение экскреции меди с желчью вследствие дефекта гена, который кодирует продукцию в гепатоцитах специфической АТФ-азы, определяющей транспорт меди в аппарат Гольджи и ее последующее выделение с лизосомами в желчь. При этом в крови происходит снижение уровня церулоплазмина (медьвыводящего белка).

Все это, предположительно, ведет к нарушению синтеза церулоплазмина и снижению его концентрации в сыворотке крови.

Цитотоксический эффект свободной меди на уровне поражения органов определяет клиническую симптоматику со стороны ---центральной нервной системы (неврологические полиморфные расстройства)

внутренних органов--- в первую очередь в печени (Вильсоновский гепатит переходящий в цирроз печени)

Примерно в половине случаев болезнь Вильсона проявляется печеночной патологией. Токсические эффекты меди в печени обнаруживают себя острым гепатитом, циррозом или бессимптомной гепатоспленомегалией. Острый гепатит напоминает вирусный, его можно спутать с инфекционным мононуклеозом, и он может развиваться в трех разных направлениях. Первое — это скоротечная, иногда летальная форма болезни, проявляющаяся желтухой, недомоганием и подчас асцитом, гипоальбуминемией и повышением уровня печеночных ферментов в плазме. В острой фазе в плазму может поступать достаточное для индукции гемолитической анемии количество меди. Диагноз иногда не удается поставить до аутопсии или до того момента, когда заболевание младших сиблингов заставит произвести анализ сохранившихся тканей на медь. Второе направление — это постепенное повреждение паренхимы печени, обусловливающее клинические и гистологические изменения, неотличимые от таковых при хроническом активном гепатите. Третье — внешнее выздоровление больного после гепатита, несмотря на развитие в дальнейшем цирроза печени. До появления признаков или симптомов болезни может пройти несколько лет и даже десятилетий. В этих случаях без тщательного опроса больного или при отсутствии клинически выраженного цирроза можно и не обратить внимания на имевший место в прошлом приступ гепатита.

После того как печень насыщается медью, металл накапливается в центральной нервной системе и, в частности, в подкорковых ядрах головного мозга, что ведет к нейропсихическим нарушениям (тремор, дизартрия, атаксия, снижение интеллекта, изменения личности, судороги). Кроме того, депонирование меди происходит в других органах и тканях (почках, коже, сердце, эндокринных железах), Токсическое поражение Центральной Нервной Системы начинается с накопления меди в Мозгу.

Происходит также Изменения костно-суставной системы. Артропатия, которая наблюдается у 25–50% пациентов, чаще в возрасте старше 20 лет.

Вовлекаются крупные суставы – бедренный и коленный, суставы запястья и позвоночника. При рентгенологическом исследовании определяются дегенеративные изменения: остеофиты, склероз, подхрящевые псевдокисты и фрагментация кости.

Сопутствует также и анемия Фанкони (болезнь, характеризующаяся гипоплазией костного мозга, панцитопенией, аномалиями развития кожи, костной системы, внутренних органов) , синдром Фанкони (болезнь, характеризующаяся гипоплазией костного мозга, панцитопенией, аномалиями развития кожи, костной системы, внутренних органов)

Скопление меди в десметовой мембране задней стенке глаз, ведет к формированию кольца Кайзера- Флейшера.

Эти зеленого или золотистого цвета отложения меди в десцеметовой оболочке роговицы не мешают зрению, но указывают на высвобождение меди из печени и повреждение мозга.