5 Основных Форм гцд по Коновалову:
1. Брюшная форма (доневрологическая) – манифестирует в возрасте от 5 до 17 лет и характеризуется различными вариантами поражения печени, нередко принимающими злокачественное «галопирующее» течение.
2. Аритмогиперкинетическая форма – возникает в раннем возрасте (от 7 до 15 лет) и проявляется полиморфными инвалидизирующими экстрапирамидными гиперкинезами (чаще торсионно-дистонического характера), интеллектуальным снижением и тяжелыми висцеральными расстройствами. Без лечения летальный исход наступает через 2–3 года.
3. Дрожательно-ригидная форма возникает в возрасте от 15 до 25 лет и отличается более доброкачественным течением. Она встречается чаще других и ближе всего соответствует форме, описанной Вильсоном. Характерно одновременное развитие ригидности и дрожания. Без лечения заболевание прогрессирует в течение 5–6 лет и заканчивается летально.
4. Дрожательная форма (соответствующая форме Вестфаля) отличается более поздним началом (в среднем в возрасте 20–30 лет) и наиболее доброкачественным (10–15 лет) течением. Известны случаи дебюта заболевания в 40 и даже в 50 лет. Основным клиническим симптомом является дрожание. Висцеральные проявления выражены менее значительно.
5. Экстрапирамидно-корковая форма представляет собой финал перечисленных выше форм, может развиться в течение времени или под действием внешних факторов (например, черепно-мозговой травмы) из любой основной неврологической формы ГЛД. Характеризуется присоединением к имеющимся типичным нарушениям остро развивающихся пирамидных парезов и эпилептических пароксизмов, чаще очагового характера. Быстро прогрессируют психические нарушения.
Часть 3. Этиология
Гепатолентикулярная дегенерация известна с глубокой древности. Дошедшее до нас изображение египетского фараона Тутанхамона, по мнению крупнейшего специалиста J. Walshe, занимающегося всю жизнь проблемой гепатолентикулярной дегенерации, не исключает предположения, что он страдал этим заболеванием.
Это наследственное заболевание, характеризующееся поражением нервной системы и печени, передаётся при наличии, у обоих родителей генетической мутации в 13 хромосоме в ATP7B гене. Ген БВК, идентифицированный в 1993г, независимо сразу в 2х лабораториях США, представляет собой медь-транспортирую- щую АТФазу P типа с 6-ю металл связывающими районами. Ген имеет 60% гомологию по нуклеотидному составу с ранее идентифицированным геном АТФ-азы (АТР7А), мутантном при болезни Менкеса (Bull et al., 1993; Petruchin et al., 1993; Tanzi et al., 1993). По аналогии с геном болезни Менкеса, также обусловленной нарушением транспорта меди, ген БВК назван АТР7В. Два пациента с ГЦД оказались гомозиготными по 7-нукле- отидной делеции в кодирующей области гена ATP7B , что доказывало его идентичность гену ГЦД (Petruchin et al, 1993). При генетическом исследовании ГЛД, отмечается дефект в локусе 13g14.3 тринадцатой хромосомы.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы клинически не отличаются от здоровых лиц. У фенотипически здоровых родителей, но имеющих рецессивный ген патологического признака, вероятность рождения больных детей составит 25 %, еще 25 % будут здоровы и фенотипически и генетически, а оставшаяся половина окажутся гетерозиготными носителями патологического признака, как и их родители. Вероятность заболевания мальчиков и девочек одинаковая.
В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений, при условии брака гетерозигот с гетерзиготами. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Вероятность рождения больных детей при этом возрастает до 50 %. Браки, когда оба родителя гомозиготны достаточно редки. Все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными.
В 1960 году аутосомно-рецессивный тип наследственности был подтвержден. В 1985 году было установлено, что дефектный ген находится в 13 хромосоме. В 1993 году дефектный ген, ответственный за возникновение болезни Вильсона, был идентифицирован. Ген ATP7B, иногда называемый WND, кодирует транспортирующую металл ATPase (аденозин-трифосфотазу) ATP7B - ATPase Вильсона, в котором имеется 6 медьсвязывающих ветвей (motifs). Аминовый кончик ATPase Вильсона, включая все блоки связывания меди, был выделен в 1997 году, при этом была полностью описана медьсвязывающая функция данного домена. ATPase Вильсона была описана путем гомологического моделирования в 2002 году. Так как дефектный ген у больных, страдающих болезнью Вильсона, был обнаружен более 12 лет назад, на сегодняшний день удалось за это время описать более 350 различных вариаций мутаций, приводящих к развитию ГЛД. Распространенность любой из них указывает на время появления: чем чаще встречается мутация, тем она древней (возникла на ранних этапах формирования человечества). Для русских наиболее характерна мутация, распространенная среди европейских народов. В некоторых этнических группах, наряду с широко известными, можно обнаружить “молодые” мутации, свойственные только им. Например, у представителей татарской национальности выявлена мутация, которая нигде больше не встречается. Молекулярно-генетический анализ позволил предположить ее тюркские корни.
Таким образом, частота возникновения болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. География болезни Вильсона охватывает весь мир. Частота этого заболевания составляет около 10 случаев на миллион. Особенно повышается частота заболевания в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Например, у жителей Сардинии и китайцев. Однако, болезнь Вильсона достаточно редко встречается у жителей Африки. Заболевают лица любой этнической и географической принадлежности. Гетерозиготное носительство дефектного гена достигает частоты 1к100.
В каждой клетке человека имеются 23 пары хромосом.
22 пары одинаковы у женщин и мужчин. 23-я пара у женщин содержит две одинаковые хромосомы (их называют Х-хромосомами), а у мужчин - две разные хромосомы (Х-хромосому и Y-хромосому). Эти хромосомы, по которым отличаются между собой мужчины и женщины, называются половыми. В половые клетки попадает только хромосома из каждой пары. Поэтому мужские половые клетки у человека несут в себе или Х-хромосому, или Y-хромосому. От того, с какой из этих клеток сольётся при оплодотворении женская половая клетка (всегда несущая Х-хромосому), будет зависеть пол зародыша. Женщина получает две Х-хромосомы: одну от отца и одну от матери. Мужчина получает одну Х-хромосому от матери и одну Y-хромосому от отца.
*Локус в биологии означает фиксированное положение (локализацию) на хромосоме, например положение гена. Вариант последовательности ДНК в данном локусе называется аллелью. Упорядоченный перечень локусов для какого-либо генома называется генетической картой. Генное картирование — это определение локусa для специфического биологического признака.
Диплоидные или полиплоидые клетки, которые несут одинаковые аллели на каком-либо локусе называются гомозиготными по этому локусу, а те, которые несут различные аллели — гетерозиготными.
Заболевание поражает около 25% братьев-сестер в каждой конкретной семье при клинически здоровых родителях (аутосомно-рецессивный тип наследования). Каждый из родителей является носителем одной копии патологического гена (их называют гетерозиготными носителями мутации). При таком типе наследования заболевают только те лица, которые унаследовали от родителей два патологических гена - от матери и от отца (такие лица называются гомозиготными носителями мутации).
При наличии в семье одного клинически больного родителя гомозиготного носителя гена АТР7В, все дети будут являться гетерозиготными носителями.
При наличии в семье двух клинически здоровых родителей гетерозиготных носителей гена АТР7В, вероятность рождения больного гомозиготного ребёнка составляет 25-50%.
При наличии в семье двух родителей один из которых гетерозиготный носитель гена АТР7В, а другой гомозиготный, вероятность рождения больного гомозиготного ребёнка составляет 75%.
К сожалению, до настоящего времени не установлен точный механизм и генетические причины данного заболевания. Пока не удалось установить четкой связи между нарушениями в гене человека и печеночным токсикозом, вызываемым медью, отлагающейся в тканях. Но известны Типичные молекулярно-генетические изменения при ГЛД.
Мутантный ген, ведущий к нарушению синтеза функции первичного белка: медной АТФ-азы Р типа, локализующейся на 13-ой хромосоме (13q14.3).
Мажорной мутацией, по данным НИИ неврологии РАМН, польских и сербских исследователей (славянская популяция) (60-70% исследованных больных) имеют мутацию в 14-ом экзоне – His1069Gln (замена гистидина на глутамин).
В различных странах выявлены мутации в 15-ом экзоне (Россия, 3%), 8-ом экзоне (Россия, 1%).
ДНК-диагностика в доклинической стадии наряду с низкой концентрацией церулоплазмина в сыворотке крови дает возможность точной диагностики ГЛД на ранних стадиях болезни.
ЦЕРУЛОПЛАЗМИН (Сеruloplasminum). В 1944 году церулоплазмин (ЦП) был впервые описан шведскими учеными Холмбергом и Лауреллом [Holmberg, 1944], и подробно охарактеризован спустя несколько лет. Тогда же он получил свое название, означающее “небесно-голубой белок плазмы” [Holmberg & Laurell, 1948; Holmberg & Laurell, 1951]. После того, как была подробно изучена способность ЦП окислять Fe2+ до Fe3+ и доказано физиологическое значение этой реакции [Osaki, 1966], белок получил также систематическое название согласно Международной Классификации Ферментов - “ферро-О2-оксидоредуктаза, КФ 1.16.3.1”. Часто используется более короткое название - ферроксидаза. Гликопротеид a-глобулиновой фракции , является белком плазмы крови, выполняющим в организме ряд важных биологических функций; повышает стабильность клеточных мембран, участвует в иммунологических реакциях, ионном обмене, оказывает антиоксидантное действие, тормозит перекисное окисление липидов, стимулирует гемопоэз (Процесс размножения, развития и созревания клеток крови путем последовательных дифференциаций(повторений) из исходной стволовой клетки) . Точная локализация этого протеина в гепатоците неизвестна, однако вероятнее всего он участвует в переносе меди из лизосом гепатоцитов в желчь. При редкой атипичной форме, предположительно Германского происхождения, у гетерозигот содержание церулоплазмина снижено, по крайней мере, в два раза. При двух других, типичных формах - славянской и ювенильной, содержание церулоплазмина у гетерозигот находится в пределах нормы. Славянский тип ГЦД характеризуется сравнительно поздним началом и преимущественно неврологической симптоматикой. Ювенильная форма чаще встречается в Западной Европе и ведущими в этиологии заболевания являются печеночные нарушения. Среди евреев-ашкенази встречается БВК с поздним началом и почти нормальным содержанием церулоплазмина в сыворотке крови больных.
До 4-6 лет в организме присутствует так называемый эмбриональный церулоплазмин поэтому постепенное накопление меди происходит после 4х летного возраста. Организм человека включает различные защитные механизмы направленные на то чтобы максимально компенсировать поражение. Этот фактор и различные вариации мутаций определяют время и форму манифестации заболевания.