248. Наркомании. Стадии и механизмы развития.

Понятие «наркотические средства» включает вещества, обладающие следующими характеристиками:

1. Данное химическое вещество или лекарственный препарат с медицинской точки зрения должны обладать способностью оказывать специфическое воздействие на центральную нервную систему (вызывающее эйфорию, стимулирующее, галлюциногенное и т. п.), которое способствует развитию комплекса: привыкание→пристрастие→психическая и физическая зависимость.

2. Применение этого вещества имеет (или потенциально может иметь) отрицательные социальные последствия.

3. Соответствующая государственная инстанция, обладающая необходимыми юридическими полномочиями, оценив негативные медицинские и социальные аспекты неконтролируемого применения этого вещества, может признать его наркотическим средством и внести в список веществ, запрещенных к не медицинскому употреблению.

В нормальном организме опиоидные нейропептиды выполняют чрезвычайно важную функцию - соблюдение баланса между «старт-зонами и стоп-зонами» головного мозга, между системами «наказания» (отрицательные эмоции) и «удовольствия» (положительные эмоции). Учитывая, что подавляющее большинство биологических процессов в организме подвержено хронобиологической регуляции, не удивительно, что каждый человек, даже без видимых и очевидных причин, испытывает периоды приподнятого или несколько угнетенного настроения. В первом случае -это может быть результатом повышенной продукции эндогенных опиоидов, во втором - следствием снижения интенсивности их синтеза или чрезмерной дезактивации. Конечно, эта схема несколько примитивна для объяснения сложных процессов, лежащих в основе психической деятельности человека, но отрицать участие опиоидов в формировании психофизиологических свойств личности было бы наивно. Однако важно учитывать следующее обстоятельство. Определенное число людей становятся наркоманами и алкоголиками именно потому, что в период длительной депрессии, вызванной и чисто внутренними (биологическими) и внешними (социальными) причинами, они попробовали купировать это состояние приемом дозы наркотика, алкоголя, психостимулятора или небрежно, без совета врача, воспользовались каким-либо психотропным медикаментозным средством антидепрессантного характера. В данном случае естественный относительный или абсолютный недостаток эндогенных опиоидов возмещается их экзогенным агонистом, и при этом в дозе, в сотни или тысячи раз превышающей объем естественной продукции этих нейропептидов. Мощное эйфоризируюшее действие наркотика резко сдвигает баланс эмоционального состояния в сторону позитивной эмоции. Человек хорошо запоминает свои ощущения, но изменение психофизиологического гомеостаза «запоминает» и система эмоциональных центров. Далее возможно замыкание цепи патогенетических механизмов наркомании.

В изложенном ранее материале достаточно подробно обсуждалась роль позитивно-эмоциональных механизмов, их положительно подкрепляющее воздействие в развитии реакции привыкания и пристрастия к наркотическим веществам. Несомненным является участие и опиатных систем мозга в регуляции определенных эмоциональных состояний как нормального организма, так и подвергнувшегося регулярному воздействию экзогенных опиатных агонистов. Однако далеко не все наркомании связаны с употреблением опиума и его производных (морфина, диацетилморфина, кодеина, дилаудида, тебаина и др.). Многие наркомании обусловлены развитием реакций привыкания и пристрастия и в дальнейшем - психической и физиологической зависимости к веществам, которые по своей химической природе не имеют ничего общего с опиатами. Таковыми, например, являются психомоторные стимуляторы (фенамин, фенатин, кокаин и его производные), депрессанты ЦНС, основное место среди которых занимает, конечно, этанол, а также барбитураты; некоторые медикаментозные средства антидепрессантного действия. У всех этих веществ, так разнящихся друг от друга по химическому составу, есть одно общее свойство: все они характеризуются возможностью влиять на эмоциональную сферу человека. Иначе говоря, все эти вещества обладают гедоническим эффектом воздействия на психику, т. е. способностью вызывать эйфорию, приятные ощущения.

Для изучения и обоснования механизмов патогенеза наркоманий в принципе неважно, благодаря чему возникает гедонический эффект: за счет возбуждения центров положительных эмоций или временной дезактивации эмоционально отрицательных структур головного мозга. Поэтому мы проанализируем интимные процессы, лежащие в основе развития реакции привыкания и пристрастия к опиатам экзогенного происхождения, на примере их воздействия на «стоп-зоны» ЦНС.*****98

Для простоты объяснения условимся, что мы рассматриваем интегративную деятельность только одного нейрона, входящего в состав эмоционально-негативного центра. Каждый нейрон имеет огромное количество рецепторных образований, часть из которых является опиатными рецепторами. В норме некоторое количество опиатных рецепторов постоянно связано с эндогенными опиатами. Если учесть, что опиатный рецептор, как правило, входит в состав постсинаптической мембраны какого-либо синаптического образования и благодаря этому участвует в регуляции данной синаптической связи, можно понять, что таким образом он влияет на возможность нейрона получать информацию. Если большинство или значительная часть опиатных рецепторов связана эндогенными опиоидами (опиоидными нейропептидами), то может возникнуть ситуация, при которой деятельность нейрона изменяется и он, равно как и его соседи по конгломерации нейронов, становится неспособным выполнять свою основную функцию - генерировать возбуждение, которое в конечном итоге воспринимается организмом как отрицательная эмоция.

В балансе позитивных и отрицательных эмоциональных центров маятник эмоционального состояния смешается в сторону положительных эмоций, и организм испытывает чувство эйфории или других приятных ощущений. Однако в силу недостаточной продукции или усиленного разрушения эндогенных опиоидов соответствующими ферментными системами число «блокированных» опиатных рецепторов может резко уменьшиться. В результате возрастает возбуждение конгломерации нейронов, входящих в состав «стоп-зоны» головного мозга. Нарушается эмоциональный баланс, и отрицательные эмоции начинают превалировать. Возникновение в этот момент внешнего фактора, несущего негативную информацию для организма, может многократно усилить отрицательную эмоцию. У человека с сильным типом высшей нервной деятельности это состояние побудит стремление к борьбе, преодолению возникших трудностей. Слабый тип ВНД будет диктовать свои способы трансформации негативных эмоциональных состояний, в том числе и за счет потребления веществ, являющихся агонистами опиоидных нейропептидов. В силу их высокой концентрации во внутренней среде организма они чрезвычайно быстро блокируют опиатные рецепторы и возвращают человеку положительное эмоциональное состояние. Подобное качание «эмоционального маятника» не приводило бы к печальным последствиям, не вызывало бы психической и физической зависимосги от наркотика, если бы каждый нейрон, каждый эмоциональный центр не был саморегулирующейся системой, активно реагирующей на изменение гомеостаза.

В действительности каждое новое введение в организм экзогенных заменителей опиоидных нейропептидов приводит к тому, что нейрон (точнее, нейроны, их конгломерация), находясь под контролем экзогенных опиатов, начинает адаптироваться к их воздействию и стремиться возобновить свою нормальную функцию, но на новом уровне регуляции. Предположительно эта адаптация осуществляется за счет пролиферации, увеличения количества опиатных рецепторов.

И тогда вновь возникает ситуация, при которой значительная часть опиатных рецепторов остается свободной, не связанной как эндогенными, так и экзогенными опиатами. Следует добавить, что по закону обратной связи длительное присутствие в организме суррогатных заменителей эндогенных опиоидов отрицательно сказывается на их синтезе, а дезактивирующие ферментные системы, наоборот, - повышенно активируются. В результате возникают два новых патофизиологических процесса: усиление синдрома абстиненции и толерантность к наркотическому веществу. Наркоман должен увеличивать дозу наркотического вещества, а промежутки между его приемами сокращаются. Так медленно, а затем все быстрее закручивается спираль патологического процесса, пока, наконец, функциональные изменения в ЦНС не перейдут в органические. Таким путем формируется вначале психическая, а затем и физическая зависимость от наркотика.

Для полной ясности следует указать, что аналогичным образом развиваются процессы адаптации к наркотикам нейронов эмоционально-позитивных центров. Разница заключается только в том, что контакт опиоидных нейропептидов или экзогенных опиатов с опиатными рецепторами вызывает повышенную возбудимость нейронов и тем самым обеспечивает генерацию положительных эмоциональных состояний. Адаптация же конгломерации нейронов к экзогенным опиатам осуществляется за счет уменьшения числа опиатных рецепторов.

Выше указывалось на разнообразие видов наркоманий. Однако этапность патологических процессов, определяющая их формирование, имеет много общих черт. Каждая наркомания начинается со стимуляции позитивно-эмоциональных реакций, за счет чего вначале возникает привыкание и пристрастие. Следом идет психическая зависимость, сопровождаемая такими явлениями, как абстиненция и толерантность к наркотику. Завершают цикл патологических изменений в организме физическая зависимость от наркотика и органические изменения органов и тканей. Таким образом, несмотря на различие в химическом строении, все вещества, вызывающие формирование зависимости организма, должны иметь близкие точки приложения в соответствующих нейрональных системах регуляции функций.

Исследования подтверждают это предположение. Исполнительные системы, обеспечивающие формирование мотивации «получения награды», состоят из множества конгломераций нейронов, связанных между собой очень сложными нейрональными цепями. Тем не менее эксперименты, проведенные на животных с применением методики самостимуляции и самовведения различных веществ, вызывающих зависимость, показали, что ведущую роль в развитии этой патологии играют две медиаторно-трансмиттерных системы: опиатная и адренергическая. Чаще всего предупредить развитие реакции зависимости у экспериментальных животных можно двумя способами: введением антагонистов эндогенных и экзогенных опиоидов (налоксон, налтрексон) или препаратов, обладающих антиадренергическими свойствами (бутироксан, нирроксан, карбидин и т. п.). Знание этих обстоятельств позволяет разработать примерную схему воздействия различных веществ (обладающих способностью вызывать синдром зависимости) на нейрональные элементы, обеспечивающие функционирование системы «награды» (системы положительного подкрепления).*****99

Из анализа представленной схемы следует, что запуск нейрональной реакции положительного подкрепления может осуществляться несколькими путями. В первую очередь это воздействие опийных препаратов и их синтетических аналогов на опиатные рецепторы. К веществам этого ряда в полной мере можно отнести и некоторые продукты метаболизма этанола. Кроме того, этанол и другие психодепрессанты (например, этаминал натрия) обладают и своим, специфическим воздействием на мембраны нейронов, изменяя их ионную проводимость и в широких пределах варьируя возбудимость клетки. В свою очередь, психостимуляторы - кокаин, фенамин, фенатин и другие аналогичные по своему действию вещества влияют непосредственно на адренергические элементы нейрональных сетей, усиливая эффект катехоламинов. Точкой приложения электростимуляции (самостимуляции) в системе «награды» также являются адренергические элементы. Действие антидепрессантов и других подобных им психотропных веществ сосредоточено на нейрональных элементах центров отрицательных эмоций. Торможение этих центров сдвигает эмоциональное равновесие в сторону позитивных эмоций, т. е. опять же стимулирует систему положительного подкрепления и вызывает гедонический эффект.

Адаптация нейронов к длительному воздействию любого из перечисленных веществ переводит регуляцию их жизнедеятельности на новый, более высокий уровень. Механизмы этой адаптации могут быть различными, но в итоге человек, злоупотребляющий наркотиками или психотропными веществами, неизбежно приходит к постоянно усиливающемуся абстинентному синдрому, толерантности нервной системы к принимаемому веществу, физической зависимости от его приема. К этому можно добавить, что в результате длительного воздействия наркотиков, психостимуляторов и психотропных веществ на структуры ЦНС реорганизуется синаптоархитектоника нервных сетей, во многих отделах ЦНС на фоне повреждения и исчезновения синаптических образований организуются новые межнейрональные связи, не характерные для здорового, неповрежденного интоксикацией головного мозга. Возникновение новых синаптических образований, а следовательно, и создание новых нейрональных цепей и связей, извращение медиаторного механизма приводят к формированию патологических функциональных систем. Особое значение это явление имеет для структур ЦНС - высших вегетативных центров, регулирующих и координирующих деятельность внутренних органов и систем организма. Судя по всему, именно здесь лежат истоки множественных вегето-соматических изменений, характерных для клиники самых разнообразных наркоманий.

Особое значение в формировании ряда патологических состояний, возникающих под влиянием наркотиков и психотропных веществ, имеет эндокринная система организма, изменяющая в этом случае свои нормальные функции. Клинические наблюдения и экспериментальная практика показывают, что даже относительно кратковременное потребление наркотиков (морфина, героина, метадона и некоторых других) вызывает значительное снижение половой функции. В крови экспериментальных животных уже при повторном введении опиатов наблюдается снижение концентрации тестостерона, лютеотропина. Данные экспериментов свидетельствуют о том, что точкой приложения опиатов в системе гипоталамус -гипофиз - половые железы являются биохимические системы, ответственные за синтез или высвобождение рилизинг-факторов, регулирующих деятельность половых желез, и действующие на гипоталамо-гипофизарном уровне. Наиболее сильное воздействие морфин и ему подобные вещества оказывают на половую сферу самцов экспериментальных животных. Так, значительное падение концентрации гормона лютеотропина в крови самцов крыс наступало при введении им морфина в ничтожной дозировке, даже не способной вызвать какой-либо заметный аналгезирующий эффект.

Под влиянием морфина и других опиатов происходит повышенное выделение соматотропина; по-видимому, это явление связано со стимулирующим воздействием опиатов на рилизинг-фактор соматотропина и с ингибицией ими соматостатина. Морфин и его производные способны вызывать антидиуретический эффект за счет значительного выброса в кровь вазопрессина. Судя по всему, в этом случае мы имеем дело с прямым воздействием опиатов на опиатные рецепторы супраоптического ядра гипоталамуса и нейросе-креторных клеток промежуточной доли гипофиза, так как в экспериментах на животных введение налоксона (антагониста эндо- и экзогенных опиатов) снимало антидиуретическое действие морфина, а введение этого опиата непосредственно в супраоптическое ядро гипоталамуса активно его стимулировало.

Отмечено влияние наркотиков опиатной природы и на синтез гипофизом тиротропина. Даже однократное введение опиатов приводило к значительному понижению концентрации в крови этого гормона. Как и в предыдущих случаях, этот эффект объясняется прямым воздействием опиатов на гипоталамическую область, так как билатеральное разрушение медиальных ядер гипоталамуса полностью устраняло данный феномен.

Завершить анализ влияния опиатов на гормональную функцию гипоталамо-гипофизарной системы можно сведениями о их воздействии на продукцию кортикотропина, концентрация которого в крови и непосредственно в гипофизе экспериментальных животных под их влиянием достоверно снижается.

Имеются данные о возможном воздействии опиатов на другие гормональные системы, например на инкреторную функцию поджелудочной железы, которая под влиянием наркотиков значительно снижает выделение инсулина.

В нормальном организме существуют множественные обратные связи, управляющие как гормонопродукцией, так и образованием эндогенных опиоидов в структурах головного мозга. Известно, что стрессовая ситуация приводит не только к выбросу в кровь антистрессорных гормонов, но и способствует синтезу эндорфинов и энкефалинов, участие которых в антиноцицептивных реакциях и адаптации организма к действию стрессорных факторов в настоящее время бесспорно установлено. С другой стороны, гормоны и эндогенные опиоиды как бы уравновешивают друг друга, так как повышение концентрации гормонов в крови (во всяком случае - «тропных» гормонов гипофиза) снижает продукцию опиоидов и, наоборот, - повышение синтеза опиоидов уменьшает образование гормонов. Однако в организме, находящемся в состоянии наркотической интоксикации, эти нормальные взаимоотношения резко нарушены. Постоянно поддерживаемая наркоманом высокая концентрация наркотика в крови извращает гормонопродукцию, а это, в свою очередь, весьма отрицательно сказывается на процессах метаболизма. К этому следует добавить и дисрегуляцию вегетативных функций за счет непосредственного действия наркотика на высшие управляющие центры вегетативной нервной системы. В результате в патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы, что в конечном итоге полностью разрушает организм и приводит его к гибели. Именно поэтому очень важно не допустить развития крайних степеней наркомании, вмешаться в ее развитие еще тогда, когда функциональные нарушения регуляции жизнедеятельности не перешли роковой грани, за которой патологические процессы приобретают необратимый характер.

248. Этиология и патогенез болезни Альцгеймера

нейродегенеративное заболевание, клинически проявляющееся прогрессирующим слабоумием. Впервые БА описал Алоис Альцгеймер, который в 1907 году представил описание 56–летней женщины с выраженными нарушениями памяти и впоследствии развившимися речевыми и зрительно–пространственными расстройствами. А. Альцгеймер описал также патоморфологические характеристики болезни. Название «болезнь Альцгеймера» было предложено Э. Креппелином в 1909 году.  Эпидемиологические исследования показывают, что БА является самой распространенной причиной деменции пожилого возраста. Число пациентов с БА, по данным эпидемиологических исследований, колеблется от 4% в возрасте от 75 лет и старше до 32% в возрасте свыше 90 лет [1]. В течение последних лет, кроме того, отмечается неуклонный рост пациентов с БА, что может быть результатом «постарения» населения планеты. Таким образом, БА является серьезной социальной и медицинской проблемой, и анализ факторов, приводящих к ее развитию, своевременное выявление клинических симптомов болезни и разработка лекарственных препаратов для лечения БА являются одной из наиболее серьезных медицинских задач. Цель настоящей статьи – освещение вопросов патогенеза,клиники и некоторых аспектов лечения данного заболевания.  Патогенез БА Исследования патогенеза и патоморфологии БА на сегодняшний момент с большой достоверностью свидетельствуют, что БА, скорее всего, гетерогенна в патогенетическом отношении [2,20]. Основная и наиболее широко обсуждаемая гипотеза базируется на интрацеребральном отложении амилоида. Интрацеребральное отложение патологического амилоидного белка, или бета–амилоид–протеина (АП) [27,28,46], помимо БА, возможно при синдроме Дауна, врожденных церебральных гематомах с амилоидозом типа Dutch и при нормальном старении [16]. АП является нерастворимым дериватом большого трансмембранного гликопротеина, или предшественника амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP) [27,52].  Можно отметить ряд предрасполагающих факторов, приводящих к переходу растворимого АРР в нерастворимый АП. Это, в частности, сдвиг рН межклеточной среды в кислую сторону, недостаточность процессов митохондриального окисления, повышение содержания свободных радикалов. M.D. Smyth и соавт. [44] предполагают, что при БА имеет место снижение активности лизосомальных гидролаз, что, в свою очередь, может быть причиной нарушенной резорбции АП; однако в литературе, посвященной патоморфологии БА, приводятся и противоположные результаты [40]. Фибриллярный амилоид откладывается в стенках церебральных сосудов и в паренхиме головного мозга в виде т.н. «сенильных бляшек». Отложение амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с сенильными бляшками. Одна из гипотез, объясняющих этот феномен – активация АП кальциевых нейрональных каналов, с возрастанием содержания внутриклеточного кальция и развитием свободнорадикального окисления нейрональных мембран [49]. A.J. Anderson и соавт. [5] предполагают, что нейрональная и ненейрональная гибель клеток при БА – результат экспрессии генов–индукторов апоптоза (c–jun) за счет воздействия АРР и АП, что вполне согласуется с активацией NMDA–рецепторов с последующим увеличенным входом Са2+ в клетку и развитием свободнорадикального окисления. Возможно также и прямое токсическое действие амилоида на глиальные структуры. А. McRae и соавт. [36] экспериментально было показано, что при БА макрофаги микроглии активируются в результате предположительно прямого токсического действия амилоида. Эти данные подтверждаются и другими исследователями [32]. Результатом активации микроглии может быть деструкция нейронов. R.B. Banati и соавт. [7] приводят результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БА de novo синтезировать АП, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса. Таким образом, одним из звеньев патогенеза БА может быть развитие иммунного ответа или иммунного воспаления. На продукцию и отложение АП могут, помимо перечисленных выше, оказывать влияние и ряд других факторов. Так, одна из составляющих патогенеза БА – образование патологических форм аполипопротеина Е. По данным ряда исследователей [30,50], вероятность заболевания БА в 18 раз возрастает у лиц, носящих гетеро– или гомозиготные формы аполипопротеина Е е4. Патологическая изоформа аполипопротеина Е е4 участвует в каскаде амилоидного белка, способствуя переходу растворимого предшественника в нерастворимый амилоидный белок. Помимо этого, АРОЕ, являющийся основным церебральным липопротеином и отвечающий за транспорт и выведение липопротеинов, в условиях изоформы e4 вызывает нарушение дендритной и синаптической регенерации, происходящей в норме, и таким образом, даже без участия в каскаде АП приводит к снижению механизмов нормальной регенерации и, соответственно, ускоряет дегенерацию [26]. В настоящее время наличие гомо– или гетерозиготного носительства аполипопротеина e4 считается основным фактором риска развития БА [15].  Важной для развития БА представляется гиперлипидемия. По данным проведенных исследований, гиперлипидемия и изменение липидного спектра, в свою очередь, приводящие к изменению стенок церебральных сосудов, способствуют дальнейшему накоплению АП и прогрессии БА [34].  Другим характерным морфологическим признаком БА являются внутриклеточные интранейрональные сплетения, представляющие собой измененные микротубулы цитоскелета. Основной состав нейрофибриллярных сплетений – гиперфосфорилированный тау–протеин (тау–П). Нейрофибриллярные сплетения не являются в строгом смысле морфологическим критерием БА; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях (фронто–темпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.) [25]. Большинство исследователей на настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость тау–П; скорее всего, нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга [38]. Активно обсуждаются генетические факторы БА. Доказано, что БА является полигенным заболеванием. Так, повышенное образование предшественника амилоидного белка связано с мутацией генов пресенилин 1, пресенилин 2 и мутацией гена, кодирующей предшественник амилоидного белка [22,29]. На сегодняшний день описано более 150 различных мутаций этих генов, связанных с семейными случаями БА. Повышенное отложение АП, помимо этого, связывается с мутацией генов протеолитических ферментов, в норме разрушающих АП [42,45,51]. Интересна роль эстрогенов в развитии БА. Учитывая тот факт, что БА развивается преимущественно у женщин пожилого возраста, предполагается, что эстрогены оказывают протективную роль и предотвращают развитие данного заболевания. Экспериментально показано, что снижение уровня эстрогенов приводит к повышенному накоплению церебрального АП [53].  Патоморфология  и клинические проявления БА Основу патоморфологической картины БА составляют церебральный амилоидоз интра– и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, гибель нейронов, морфологически определяемая как апоптоз [2,47], и реактивный астроглиоз. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в медиобазальных отделах лобных долей (энторинальная кора), осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга [13]. В дальнейшем типичные морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии, помимо описанных выше изменений, является также снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокапма [8]. Такое распространение патологического процесса, по мнению ряда авторов [9], может быть объяснено высокими энергетическими процессами в этих областях головного мозга, что в условиях митохондриальной дисфункции и нейрональной энергетической недостаточности приводит к наиболее ранней гибели нейронов именно этих отделов головного мозга. Возможно, некоторую роль играет сама холинергическая медиация. M.A. Moran и соавт. [37], опираясь на экспериментальные данные, свидетельствуют, что ацетилтрансфераза и ацетилхолинестераза способны к аккумуляции с АП и тау–П, и, в свою очередь, могут способствовать их агрегации. Таким образом, наиболее раннее отложение АП возможно в областях с повышенной холинергической медиацией. Морфологические изменения, локализующиеся в энторинальной коре, гиппокампе и медиальных отделах височных долей, соответствуют начальным клиническим проявлениям БА (чаще всего легким мнестическим нарушениям) [41]. Наиболее типичным является повышенная забывчивость на текущие события. На начальных стадиях заболевания этот признак может выступать как моносимптом. Следует отметить, что легкие нарушения памяти, однако достоверно более выраженные, чем таковые у сходных по возрасту здоровых людей, развиваются у пациентов с БА еще до развития стадии деменции, в среднем за 6–7 лет [43], на этой «доклинической» стадии уже отмечаются типичные морфологические изменения. Таким образом, БА дебютирует задолго до того момента, когда врачи устанавливают этот диагноз. Попытки выделить доклинические симптомы БА показали, что наряду с повышенной забывчивостью симптомами–сигналами являются прогрессирующее снижение способности к обобщению, пониманию и усвоению прочитанного материала, зрительно–пространственные нарушения, дефицит внимания и нарушение исполнительных функций.  Частым ранним симптомом БА являются эмоционально–аффективные расстройства [24], что создает некоторые трудности для постановки правильного диагноза. Так, депрессия клинически проявляется нарушениями памяти, снижением внимания и нейродинамическими расстройствами. Таким образом, трудно определить, являются ли когнитивные нарушения у пациента с депрессией проявлением депрессии или депрессия является следствием осознания наличия когнитивных расстройств. В развитии БА и наличии депрессии есть дополнительная взаимосвязь, поскольку длительное лечение антидепрессантами является фактором риска развития БА. При сочетании когнитивных и эмоционально–эффективных нарушений в пожилом возрасте в алгоритм диагностического поиска всегда следует включать возможность, что данные нарушения могут быть начальной стадией БА.  На развернутых стадиях БА в результате холинергической денервации нейрональная гибель и реактивный астроглиоз захватывают ассоциативные зоны височно–теменных и лобных отделов головного мозга. Клинически это проявляется прогрессирующей деменцией. Нарушения памяти значительны, носят первичный характер, то есть их выраженность не зависит от способа предъявления информации или внешней стимуляции. Типично нарушение как долговременной, так и кратковременной памяти. Страдают все виды долговременной памяти: эпизодическая, семантическая и непроизвольная. Память на отдаленные события длительное время остается относительно сохранной. К мнестическим нарушениям присоединяются речевые расстройства, обычно по типу амнестической или/и сенсорной афазии, апракто–агностические нарушения в виде пространственной и соматотопической апраксии и агнозии. По мере прогрессирования заболевания и вовлечения в нейродегенеративный процесс передних отделов головного мозга нарастают симптомы дезориентации, затрудняется самообслуживание, снижается критика к своему состоянию. На этой стадии возможно присоединение тазовых нарушений. На развернутых стадиях выраженность депрессивных нарушений постепенно уменьшается и они могут пропасть вовсе. Типичным является присоединение повышенной раздражительности, агрессивности, бредовых идей [31], что, по данным ряда авторов, является следствием сочетания распространенного нейродегенеративного процесса и дисциркуляторных расстройств [19].  Собственно неврологическая симптоматика при БА отсутствует или выражена минимально. Может отмечаться оживление рефлексов орального автоматизма, легкое повышение мышечного тонуса по пластическому типу; на поздних стадиях болезни могут развиться миоклонические судороги. Отсутствие выраженной очаговой неврологической симптоматики при БА объясняется тем, что первичные моторные и сенсорные зоны коры головного мозга страдают при этом заболевании в наименьшей степени и в последнюю очередь. Таким образом, как морфологические, так и клинические проявления БА убедительно свидетельствуют, что данное заболевание развивается противоположно процессу миелинизации структур головного мозга в онтогенезе.  Помимо классического патоморфологического варианта БА, можно обозначить и несколько иных морфологических типов этого заболевания. Так, описан «лимбический тип» БА, при котором патологические изменения локализуются только в структурах гиппокампового круга и смежных отделов височных долей головного мозга. В этом случае локализация патоморфологических изменений сходна с таковыми при нормальном старении, но качество и выраженность их гораздо значительней. Описаны варианты с диффузным распространением характерных патологических изменений в коре полушарий головного мозга, с выраженным глиозом подкорковых структур, с преобладанием сенильных бляшек без выраженной церебральной атрофии и т.д. [20]. На настоящий момент нет окончательной ясности, в какой мере количество и плотность сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений может коррелировать с характерными для БА нейрональной дегенерацией и астроглиозом. Так, по некоторым данным, до 30% случаев БА характеризуются только церебральным амилоидозом в отсутствие нейрофибриллярных сплетений [20]. Отдельные авторы склонны относить эти случаи не к БА, а сенильной деменции с диффузными тельцами Леви [35]. В других случаях деменции альцгеймеровского типа, напротив, отсутствует церебральный амилоидоз, но широко распространены нейрофибриллярные сплетения. Есть сведения, что данный вариант БА развивается преимущественно у носителей гена аполипопротеина Е е2 [20]. В любом случае, морфологическим признаком, наиболее надежно коррелирующим с клиническими проявлениями БА, скорее всего, является церебральная атрофия, а не количество и плотность амилоидных отложений.