Вопрос 122

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — сравнительно редкое, но опасное для жизни расстройство, связанное с приёмом психотропных препаратов, преимущественно антипсихотиков (нейролептиков). Может встречаться также при назначении других дофаминугнетающих препаратов или при прерывании приёма агонистов дофамина.[1] Помимо нейролептиков, злокачественный нейролептический синдром может возникать вследствие приёма таких средств, как метоклопрамид, дезипрамин, дотиепин (англ.)русск., литий, фенелзин (англ.)русск., тетрабеназин, резерпин[2], амоксапин (англ.)русск., флуоксетин, кокаин, амфетамин[3].

Расстройство было впервые описано J. Delay и соавторами в 1960 году у пациентов, получавших галоперидол, хотя сходные наблюдения встречались и ранее — примерно с 1956 г., почти сразу после введения антипсихотиков в клиническую практику.

Патогенез не вполне ясен, однако рассматриваются главным образом две гипотезы: 1) нарушения обмена дофамина в ЦНС; 2) периферический эффект нейролептиков — воздействие их на скелетные мышцы.[1]

Согласно первой, наиболее распространённой гипотезе, блокада нейролептиками центральных дофаминергических рецепторов (главным образом D2-рецепторов) в стриатуме и гипоталамусе обусловливает мышечную ригидность, являющуюся основой повышения температуры и гиперметаболизма. Снижение дофамина также регулирует серотонинергические структуры в стриатуме и гипоталамусе, отвечающие за процессы терморегуляции.[1] Кроме того, предполагается, что нейролептики вызывают блокаду диэнцефальноспинальной системы и что это приводит к растормаживанию сегментарных нейронов симпатической нервной системы и развитию тахикардии, тахипноэ, артериальной гипертензии.[4]

Согласно другой гипотезе, причиной мышечной ригидности и последующего повышения температуры является периферическая дофаминовая блокада, вызывающая усиленное сокращение скелетных мышц вследствие генетической предрасположенности, обусловленное комплексом изменений, таких как усиление обмена кальция в мышечной ткани из-за повышенного его поступления через активированные кальциевые каналы и/или высвобождения из саркоплазматического ретикулума; расстройство митохондриальной оксидации; активация кальмодулина; сдвиги в обмене глюкозы и холестерина. Этот процесс также похож на патофизиологические механизмы развития злокачественной гипертермии и раскрывает генез рабдомиолиза при злокачественном нейролептическом синдроме. Установлено и прямое токсическое воздействие нейролептиков на ткань скелетной мускулатуры, вызывающее её ригидность.[1]

Помимо названных гипотез, ряд исследователей придаёт большое значение симпатоадреналовой гиперактивности и вегетативной дисфункции в патогенезе злокачественного нейролептического синдрома.[1]

Клиническая картина[править]

Характеризуется нарушениями со стороны неврологической, психической и соматической сферы. Основные клинические проявления ЗНС: мышечная ригидность, лихорадка (гипертермия), вегетативные сдвиги, психические нарушения.[1]

Обычно симптоматика злокачественного нейролептического синдрома продолжается в среднем до 7—14 дней, но может растягиваться и на период до 30 дней. При использовании препаратов-пролонгов продолжительность данного состояния увеличивается в два раза[3].

Мышечная ригидность и другие неврологические проявления[править]

Прогрессирующая мышечная ригидность — один из наиболее существенных признаков ЗНС. Она, а также другие экстрапирамидные нарушения наблюдаются при злокачественном нейролептическом синдроме у 97% больных. Это первый и ранний симптом заболевания, у большинства пациентов предшествующий повышению температуры, хотя иногда выраженность обоих симптомов нарастает одновременно.

Степень выраженности мышечной ригидности разная — от гипертонуса мышц до симптома «свинцовой трубы», когда наблюдается крайняя резистентность к пассивным движениям. Если злокачественный нейролептический синдром обусловлен применением атипичных нейролептиков, экстрапирамидная симптоматика, в том числе мышечная ригидность, выражена слабее, может отсутствовать в начале приступа или не развиваться вообще.

Кроме того, при ЗНС могут наблюдаться следующие экстрапирамидные расстройства: бради- и акинезия, симптом «зубчатого колеса», миоклонус, тремор, хорея, опистотонус, дизартрия, афония, дисфагия, акатизия, дистония (тризм, блефароспазм, окулогирный криз), эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, клонус стоп, нистагм и опсоклонус, дискоординация. Из-за шаркающей семенящей походки в некоторых случаях возникают трудности при ходьбе. Неврологические последствия иногда остаются на месяцы и годы после выздоровления от злокачественного нейролептического синдрома.

Прямым следствием мышечной ригидности является повышение температуры тела.[1]

Гипертермия[править]

Второй из основных признаков ЗНС, наблюдается у 95—98% пациентов (по другим данным – 34%).

Температура чаще всего фебрильная: 38,5—42°С. Описаны редкие случаи атипичного злокачественного нейролептического синдрома с незначительным подъёмом температуры или даже без него.[1]

Вегетативные сдвиги[править]

Соматические нарушения при злокачественном нейролептическом синдроме, обусловленные дисфункцией вегетативной нервной системы, многообразны: тахикардия и другие сердечные дизритмии, лабильность артериального давления, тахипноэ, бледность кожи, потливость, слюнотечение, недержание мочи. Наблюдаются симптомы обезвоживания: сухость слизистых оболочек, впалые глаза, пониженный тургор кожи, обложенный язык.[1]

Психические нарушения[править]

Одно из ранних и очень частых проявлений злокачественного нейролептического синдрома; возникают сразу вслед за развитием мышечной ригидности и/или повышением температуры и наблюдаются у 97% пациентов.

Психические сдвиги при ЗНС разнообразны: от тревоги, спутанности, возбуждения или делирия до онейроидного и аментивного помрачения сознания, тяжёлой кататонии, акинетического мутизма, ступора и комы. Часто наблюдаются колебания уровня нарушения сознания. Помрачение сознания с мутизмом, развивающееся при ЗНС, нередко напоминает летальную кататонию.

Сложность нередко представляет проведение дифференциального диагноза между психическими проявлениями основного заболевания, по поводу которого проводилась нейролептическая терапия, и нарушениями, обусловленными развитием ЗНС.[1]

Лабораторные данные[править]

Лабораторные данные имеют большое значение для правильной диагностики данного синдрома. У больных ЗНС отмечаются[1]:

лейкоцитоз в анализах крови у 98% пациентов[1] — общее количество лейкоцитов повышается до 15 000—30 000 со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево примерно в 40% случаев[3]

повышение в сыворотке крови уровня креатинфосфокиназы (КФК) у 98% пациентов (однако данное нарушение само по себе ещё не является абсолютным признаком заболевания: оно встречается у 70% лиц, принимавших антипсихотики, при наличии у них гипертермии вследствие инфекционных процессов, и у 30% больных лекарственной болезнью, не принимавших антипсихотики; может наблюдаться также при массивных внутримышечных инъекциях и длительной обездвиженности пациентов при их принудительной фиксации)

нарушения электролитного баланса: гипер- или гипонатриемия, снижение уровня калия, кальция, магния

метаболический ацидоз у 75% больных

часто — повышение уровня трансаминаз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы), лактатдегидрогеназы, альдолазы и молочной кислоты

азотемия, обусловленная рабдомиолизом, сопровождаемая миоглобинурией при отсутствии эритроцитов, за счет чего моча имеет тёмный цвет

в ряде исследований при ЗНС найдено снижение уровня сывороточного железа

иногда — признаки коагулопатии[1]